临床血脂学与动脉粥样硬化.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,临 床 血 脂 学,与动脉粥样硬化,基 础 篇,【,血脂组成成分,】,血脂,中性脂肪,类脂,甘油,三酯,胆固醇,磷脂、糖脂、固醇、类固醇,参与能量代谢,参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸,【,脂蛋白,】,由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质,不能直接在血液中被转运,同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂,(,如磷脂,),一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。,【,脂蛋白,】,【,脂蛋白和载脂蛋白,】,脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成,绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白,(Apo),现已发现有,20,余种载脂蛋白。,载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中,有几种酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋白脂酶,(LPL),和甘油三酯脂酶,(HTGL),。,【,载脂蛋白,】,【,载脂蛋白,】,【,载脂蛋白,】,脂蛋白,分子大小,(nm),化学组成,(%),FC,PL,Apo,TG,CE,CM,80-500,2,5,2,88,3,VLDL,30-80,7,18,9,54,12,IDL,25-30,9,19,17,22,33,LDL,20-25,9,22,22,6,41,Lp(a),26,9,18,34,3,36,HDL,2,10,6,28,44,4,18,HDL,3,8,3,25,55,3,14,【,脂蛋白的组成,】,0.95,1.006,1.02,1.10,1.15,1.20,20,40,60,80,500,直径,(nm),5,10,VLDL,HDL2,乳糜,微粒,LDL,HDL3,CM,IDL,Lp(a),CM,残粒,密度,(g/ml),【,脂蛋白的大小,】,Doi H et al.,Circulation,2000;102:670-676;Colome C et al.,Atherosclerosis,2000;149:295-302;Cockerill GW et al.,Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995;15:1987-1994.,HDL,LDL,CM,VLDL,IDL,30 nm,2022,nm,Potentially proinflammatory,915 nm,Potentially anti-inflammatory,【,脂蛋白的大小,】,TG,CE,FC,Apo,9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,【,富含,TG,的脂蛋白,】,CM,VLDL,PL,LDL,HDL,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,【,富含胆固醇的脂蛋白,】,TG,CE,FC,Apo,PL,Murphy HC et al.,Biochemistry,2000;39:9763-970.,ApoB,【LDL,的结构,】,单层,PL,和,FC,亲水性外壳,TG,和,CE,疏水性内核,Rye KA et al.,Atherosclerosis,1999;145:227-238.,ApoA-II,ApoA-I,【HDL,的结构,】,单层,PL,和,FC,亲水性外壳,TG,和,CE,疏水性内核,Rye KA et al.,Atherosclerosis,1999;145:227-238.,组成分类,A-I HDL,A-I/A-II HDL,A-II HDL,形状分类,饼形,球形,大小分类,HDL,2b,HDL,2a,HDL,3a,HDL,3b,HDL,3c,【HDL,的亚分类,】,【,脂蛋白,】,【,脂蛋白,】,【,脂肪的贮存、动员和运输,】,食物脂肪,消化,吸收,CM,LP,FFA,LP,氧化利用,GLU,动员,贮存,脂 肪,外周组织,CH,3,-(CH,2,),7,-CH=CH-(CH,2,),7,-C,-O-CH,CH,2,-O-,C-(CH,2,),14,-CH,3,O,CH,2,-O-,C-(CH,2,),16,-CH,3,O,O,glycerol,fatty acid(3),fatty acid(1),fatty acid(2),【TG,的分子结构,】,+3H,2,O,R1COOH+R2COOHR3COOH,LPL,甘油三酯,LPL,FFA,甘油二酯,LPL,甘油单酯,LPL,甘油,FFA,FFA,【TG,的分解,】,【,脂肪酸的氧化,】,脂肪酸的活化,脂肪酸的转运,-,脂肪酸氧化,【,脂肪酸的活化,】,R-C-OH +,CoA-SH,O,COSCoA,合成酶,ATP,AMP+PPi,R-C-,SCoA,O,脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与,CoA,酯化成脂酰,CoA,的过程。,R-C-SCoA,O,H-SCoA,肉碱,R-C-,肉碱,O,R-C-SCoA,O,H-SCoA,肉碱,R-C-,肉碱,O,线粒体内膜,细胞质,线粒体基质,【,脂肪酸的转运,】,CH,3,-N,+,-CH,2,-CH-CH,2,-COO,-,OH,CH,3,CH,3,肉碱脂酰转移酶,I,肉碱脂酰转移酶,II,肉碱载体蛋白,肉碱分子结构,【-,脂肪酸氧化,】,FAD,FAD+H,2,H,2,O,CoASH,NAD,+,NAD,+,+H,+,重复循环,-,脂肪酸螺旋,肝细胞,线粒体,【,脂肪酸的氧化,】,【,脂肪酸的合成,】,乙酰,CoA,的来源和转运,乙酰,CoA,的羧化,脂肪酸链的合成,【,乙酰,CoA,的来源和转运,】,脂肪酸,b,-,氧化,来源,丙酮酸氧化脱羧,氨基酸氧化,代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成发生在线粒体外，因此产生的乙酰,CoA,必须转移到线粒体外。,乙酰,CoA,不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过“柠檬酸穿梭”的方式才能从线粒体到达细胞质。,【,乙酰,CoA,的来源和转运,】,【,乙酰,CoA,的柠檬酸穿梭,】,柠檬酸,苹果酸,草酰乙酸,丙酮酸,乙酰,CoA,CoA,ATP,ADP+Pi,NAD,+,NADH+H,+,柠檬酸,苹果酸,草酰乙酸,丙酮酸,CoA,乙酰,CoA,ATP,ADP+Pi,NAD,+,NADH+H,+,CO,2,CO,2,ADP+Pi,ATP,线粒体内膜,细胞质,线粒体基质,【,乙酰,CoA,的羧化,】,CH,3,-C-SCoA +HCO,3,-,+H,+,ATP,ADP+Pi,O,HOOC-CH,2,-C-SCoA,O,乙酰,CoA,羧化酶,乙酰,CoA,丙酰,CoA,在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳单位的直接提供者并不是乙酰,CoA,，而是乙酰,CoA,的羧化产物,丙二酸单酰,CoA,。,脂肪酸合酶系统（,FAS,）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白：,乙酰,CoA-ACP,转移酶,丙二酸单酰,CoA-ACP,转移酶,b,-,酮脂酰,-ACP,合酶,b,-,酮脂酰,-ACP,还原酶,b,-,羟脂酰,-ACP,脱水酶,烯脂酰,-ACP,还原酶,脂酰基载体蛋白（,ACP,）,中央巯基：,ACP,巯基,外围巯基：,b,-,酮脂酰,-,ACP,合酶巯基,【,脂肪酸合酶系统,】,中央巯基,外围巯基,ACP,【ACP,的分子结构,】,多肽链,Ser,侧链,磷酸,泛 酸,巯基乙胺,4-,磷酸泛酰巯基乙胺,ACP,ACP,辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。,【ACP,的功能,】,【,脂肪酸链的合成,】,ACP,乙酰,CoA,乙酰基,HSCoA,丙酰,CoA,丙酰基,乙酰基,乙酰基,乙酰基,b,-,酮脂酰基,CO,2,NADPH,NADP,+,b,-,羟脂酰基,H,2,O,反式,-,D,2,-,烯脂酰基,NADPH,NADP,+,脂酰基,脂酰,CoA,FFA,HSCoA,HSCoA,HSCoA,中央巯基,外围巯基,乙酰,CoA-ACP,转移酶,丙酰,CoA-ACP,转移酶,b,-,酮脂酰,-ACP,合酶,b,-,酮脂酰,-ACP,还原酶,b,-,羟脂酰,-ACP,脱水酶,烯脂酰,-ACP,还原酶,【,脂肪酸链的合成,】,乙酰,CoA,乙酰,CoA,乙酰,CoA,丙酰,CoA,C,2,C,2,C,2,C,2,C,2,C,2,C,2,CO,2,CO,2,C,2,C,4,C,6,C,8,C,10,C,12,C,14,C,16,【,脂肪酸的合成,】,细胞质,【,胆固醇的合成,】,乙酰,CoA,乙酰乙酰,CoA,HMG-CoA,MVA,甲羟戊酸,5-,焦硫酸,异戊烯焦硫酸,法呢焦硫酸,鲨烯,羊毛醇固醇,HMG-CoA,还原酶,【,脂蛋白代谢,】,LP,代谢,外源性代谢,内源性代谢,饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成,CM,及其代谢过程,由肝脏合成,VLDL,后者转变为,IDL,和,LDL,LDL,被肝脏或其它器官代谢的过程,HDL,的代谢,胆固醇逆转运,（,RCT,）,【,脂蛋白外源性代谢,】,CM,残粒在肝脏的分解,1,STEP,2,STEP,3,STEP,CM,在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成,CM,在血液中的转运,【CM,代谢,】,TG,CE,TG,FC,PL,FFA,ApoE-R,肠壁细胞,FC,HDL,CM,CM,残粒,LPL,激活,FFA,【VLDL,、,IDL,、,LDL,代谢,】,CM,残粒,GLU,脂肪动员肝脏合成,CM,残粒,LDL,转运肝脏合成,CE,TG,B,100,C,B,100,C,TG,CE,C,CE,E,E,LPL,CETP,FFA,激活,CE,TG,B,100,E,VLDL-R,脂肪组织与肌肉,B-RE-R,组装,CE,TG,B,100,E,A,D,HDL,VLDL,IDL,LDL,SR-A,FFA,LPL,肝外细胞,LDL-R,LDL-R,【,胆固醇的逆向转运,(RCT)】,胆固醇自肝外细胞,（,SMC,、,M,）,的移出,HDL,运载的胆固醇的酯化和,CE,的转运,胆固醇在肝脏的代谢,FC,FC,oxysterols,LXR/RXR,ABCA1,PPARs,A-I,【FC,从巨噬细胞中的流出,】,n-HDL,Fibrates,TZDs,New agents,Cell,Membrane,Liver,Peripheral,tissues,VLDL,IDL,LDL,LDL,receptor,LCAT,CETP,FC,CE,CE,TG,TG,CE,HDL,HDL,Free cholesterol(FC),Triglycerides,Cholesterol esters,CETP,Cholesteryl ester transfer protein,LCAT,Lecithin cholesterol,acyltransferase,SR-BI,【,胆固醇的逆向转运,(RCT)】,A-I,Liver,CE,CE,FC,LCAT,FC,Bile,SR-BI,ABCA1,Macrophage,Mature HDL,Nascent HDL,A-I,FC,CE,FC,【,胆固醇的逆向转运,(RCT)】,【HDL,的亚型和,RCT】,大小分类,HDL,2b,HDL,2a,HDL,3a,HDL,3b,HDL,3c,【,胆固醇的逆向转运,(RCT)】,CE,FC,积累,ACAT,CEH,Foam Cell,SMC M,FC,CE,LCAT,激活,AI,C,E,D,CE,AI,C,E,D,CE,CE,CE,CETP,SR-A,氧化修饰,E,C,C,B,CE,E,B,CE,E,B,CE,FC,ACAT,CEH,LDL-R,肾上腺皮质性腺,CE,FC,ACAT,HDL-R,BA,胆汁,食物,E,E-R,CM,残粒,LDL,IDL,VLDL,HDL,nHDL,卵磷脂,溶血性卵磷脂,LDL-R,ABC1,AI,【,脂蛋白代谢,】,小肠,CM,B-48,AI,VLDL,B-100,C-II,C-I,E,IDL,B-100,E,LDL,B-100,HDL,2,AI,AII,HDL,3,AI,AII,nHDL,AI,AII E,CM,残粒,B-48,E,LPL,合成,C-IIE,E-R,合 成,TG,HDL,C-IIE,TG,水解,TG,水解,LPL,VLDL-R,TG,水解,LPLHTGL,B-R,E-R,SR-A,LDL-R,激活,CE,CE,FC,CE,FC,合,成,LCAT,LCAT,13,12,14,脂肪组织与肌肉,肝外细胞,11,CE,HDL-R,【,脂蛋白代谢,】,食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以,TG,为主。,TG,经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成,TG,(,外源性,TG,),，同时还有,Ch,、,PL,、,ApoA,、,B48,与之结合形成,CM,，进入淋巴管由胸导管再送到血液,(,图中,),。流入血液中的,CM,，从,HDL,接受,ApoC,、,E,及,CE,(,图中,),，各脏器毛细血管内皮细胞表面的,LPL,被,ApoC,活化水解,CM,(,图中,),，使之转变成仅有,ApoB48,和,ApoE,为主的,CM,残粒，被肝细胞的,ApoB,、,E,受体识别并摄取入肝细胞,(,图中,),。,CM,在血液中半寿期为,5-15,分钟，空腹时，血中一般无,CM,存在。,【,脂蛋白代谢,】,体内肝将糖及游离脂肪酸合成,TG(,内源性,TG),，再与,Ch,、,ApoB100,、,ApoC,及,ApoE,等结合形成,VLDL,释放入血中,(,图中,),，血中,VLDL,再接受,HDL,上转移的,ApoC,、,E,、,CE(,图中,),又在各组织毛细血管壁的,LPL,作用下，使其核心的,TG,不断水解,(,图中,),，而后转变成,LDL,或者,VLDL,残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中,VLDL,很不均一，大颗粒的含,TG,高者可迅速清除，仅,10%,左右转变成,LDL,；小颗粒含,TG,少的,VLDL,清除较慢，,40%,转变成,VLDL,残粒。经肝细胞的,LDL,受体摄取,(,图中,),，一部分又经,LPL,和,HL,作用水解,TG,成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成,ApoB100,为主的,LDL,。,LDL,一部分经肝及肝外,LDL,受体识别摄取入肝内,(,图中,),；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体识别入肝外组织细胞,(,图中,),。,【,脂蛋白代谢,】,HDL,是肝,(,图中,),和小肠,(,图中,),合成的一种脂蛋白，有从末梢组织运送,Ch,到肝内处理的生理功能。,LCAT,使卵磷脂的,FFA,转移到,Ch,上催化进行胆固醇酯化反应，,HDL,是其最适底物。刚合成分泌的,HDL,为新生,HDL,，呈圆状，含,ApoE,多，经,LCAT,作用转变成球状,HDL3,。图中,再转变成,HDL2,(,图中,),。粘膜细胞也可合成一部分新生,HDL,(,图中,),，,HDL,还可将,ApoC,、,ApoE,、,CE,转运给,CM,(,图中,),及,VLDL(,图中,),。,【,脂蛋白的生理功能,】,LDL,转运胆固醇到肝外组织细胞,HDL,将胆固醇从周围组织转运到肝脏,CM,将食物中的,TG,从小肠,转运,到肝脏,VLDL,转运内源性,TG,到脂肪及肌肉组织,【,脂蛋白的临床意义,】,CM,可能与,AS,有关。,VLDL,水平升高是,CHD,的危险因子。,IDL,一直被认为具有致,AS,作用。,LDL,是首要的致,AS,因子。经过氧化或其他化学修饰后的,LDL,具有更强的致,AS,作用。,HDL,被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。,LDL,CM,VLDL,HDL,【,脂蛋白的临床意义,】,【,载脂蛋白,】,LP,Apo,AI,AII,AIV,B,100,B,48,CII,CIII,E,CETP,(a),CM,VLDL,IDL,LDL,HDL,LP(a),【,载脂蛋白的生理功能,】,Apo,分类,生 理 功 能,AI,激活,LCAT,使,FC,酯化,;,参与,RCT,AII,抑制,LCAT,活性,;,激活,HTGL(?),AIV,激活,LCAT;,参与,RCT;,介导,HDL,与肝细胞结合,(?);,辅助,CII,激活,LPL;,调节食欲,B,100,介导,LDL,与,LDL-R,结合的配体,B,48,为,CM,合成和分泌所必需,参与外源性脂代谢,CII,激活,LPL;,激活,LCAT;,抑制,HTGL,活性,(?),CIII,抑制,LPL,活性,;,竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏对,HDL,的摄取,E,作为配体与,LDL,受体和,Apo E,受体结合,CETP,参与,RCT,介导,HDL,中的,CE,与,VLDL,中的,TG,等交换，亦促进,HDL,中的胆固醇净转运,临 床 篇,【,高脂血症的定义,】,高脂血症是指血浆中胆固醇或,/,和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。,近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白,-,胆固醇,(HDL-C),降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议采用脂质异常血症,并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。,【,高脂血症的诊断标准,】,水平,血浆,TC,水平,血浆,TG,水平,mmol/L,mg/d,mmol/L,mg/d,合适水平,5.2,200,1.7,6.2,240,2.3,200,低,HDL-C,血症,1.0,40,NCEP ATP III(2001),USA,Cleeman J I.JAMA,2001;285:2486-2497,【,高脂血症的诊断标准,】,水平,血浆,TC,水平,血浆,TG,水平,mmol/L,mg/d,mmol/L,mg/d,合适范围,5.20,200,1.70,5.72,220,1.70,150,低,HDL-C,血症,0.91,35,高脂血症诊断标准,(1997),中国,高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：,1997,【,高脂蛋白血症分型,】,表型,血浆,4,过夜外观,TC,TG,CM,VLDL,LDL,备注,I,奶油上层下层清,易发胰腺炎,IIa,透明,易发冠心病,IIb,透明,易发冠心病,III,奶油上层下层混浊,易发冠心病,IV,混浊,易发冠心病,V,奶油上层下层混浊,易发胰腺炎,高脂蛋白血症分型,(1970),WHO,【,高脂血症临床表现,】,脂质在真皮内沉积所引起的,黄色瘤,脂质在血管内皮沉积所引起的,AS,产生,CHD,和,周围血管病,等,家族性高胆固醇血症所引起的,角膜弓,TG,的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起,脂血症眼底改变,纯合子家族性高胆固醇血症所引起,游走性多发性关节炎,高甘油三酯血症所引起,急性胰腺炎,【,原发性高脂血症,】,在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病,是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。,引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括,:LDL,受体突变,Apo B100,缺陷,Apo E,突变,LPL,和,Apo CII,异常等。,【,继发性高脂血症,】,继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。,可引起血脂升高的常见疾病有,甲状腺功能减退症,、,糖尿病,、,肾病综合征,、,肾功能衰竭,、,肝脏疾病,、,系统性红斑狼疮,、,糖原累积症,、,骨髓瘤,、,脂肪萎缩症,、,急性卟啉病,等。此外,某些药物如利尿剂、,受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。,【,家族性高脂血症,】,常用名,基因缺陷,临床特征,表型分类,家族性高胆固醇血症,LDL-R,缺陷,以,TC,升高为主,伴轻度,TG,升高,LDL-C,明显增高,可有肌腱黄色瘤,多有,CHD,和高脂血症家族史,IIIIb,家族性,ApoB100,缺陷症,ApoB,100,缺陷,同上,IIIIb,家族性混合型高脂血症,不清楚,TC,和,TG,均升高,VLDL,和,LDL,都增加,无黄色瘤,家族成员中有不同型高脂蛋白血症,有冠心病家族史,IIb,家族性异常,-,脂蛋白血症,ApoE,异常,TC,和,TG,均升高,CM,和,VLDL,残粒以及,IDL,明显增加,有掌皱黄色瘤,多为,ApoE2,表型,III,家族性高,TG,血症,LPL,异常,以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升高,VLDL,明显增加,IV,【,影响脂蛋白代谢的因素,】,基因,饮食,肥胖,运动,激素,年龄,【,饮食对血脂的影响,】,饮食,成分,食量,TC,饱和,FA,影响,TG,水平,胆固醇摄入量从每日,200mg/d,增加为,400mg/d,可升高血胆固醇,5mg/dL,饱和,FA,摄入量占总热量的从,7%,增加为,14%,TC,增高大约,20mg/dL,其中多数为,LDL-C,机制可能与肝脏胆固醇含量增加,LDL,受体合成减少有关,抑制,CE,在肝内合成,;,促进无活性的非酯化,TC,转入活性池,;,促进调节性氧化类固醇形成,;,降低细胞表面,LDL,受体活性,;,降低,LDL,与,LDL,受体的亲和性。,【,年龄、性别对血脂的影响,】,人在出生时脐带血中总胆固醇、,LDL-C,、,HDL-C,和甘油三酯均较低。,6,个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到,5055,岁。随着年龄的增加,体重也会增加。但是,依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的,LDL,受体活性减退,LDL,分解代谢率降低,也是年龄效应的原因。老年人,LDL,受体活性减退的机制尚不清楚,可能是由于随着年龄的增加,胆汁酸合成减少,使肝内胆固醇含量增加,进一步抑制,LDL,受体的活性。现有资料表明,除体重因素外,年龄本身可使血浆胆固醇增加,0.78mmol/L(30mg/dL),左右。,在,45,50,岁前,女性的血胆固醇低于男性,随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物,雌激素能增加,LDL,受体的活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约,0.52mmol/L(20mg/dL),。,【,胆固醇是,CHD,发病的最重要危险因素,】,对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。,LDL,受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。,重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化,反复发生心肌梗死。,大量的临床流行病学资料都一致证明,人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明显正相关。,积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。,临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。,【,胆固醇与,CHD,关系的重要流行病学研究,】,七国研究,(Seven Countries Study),这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究的先河，该项研究于,1958,年起由美国明尼苏达大学的,Aucel Keys,教授为首主持，对美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国,16,个队列的,12763,名,40,59,岁的男性进行长达,10,年的调查,结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。,Verschuren W M M,et al.JAMA,1995,274:131,【,胆固醇与,CHD,关系的重要流行病学研究,】,美国弗莱明汉心脏研究（,Framingham Heart Study,FHS,）,FHS,对弗莱明汉全镇,28000,居民中的,30,60,岁的,5209,名男女对象，每年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过,30,年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于,7.8mmol/L(300mg/dL),者中，,90,的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达,6.3mmol/L(244mg/dL),，绝大多数患者血浆总胆固醇为,5.2,7.0mmol/L(200,270mg/dL),。,Kannel W B,et al.Ann Intern Med,1979,90:85,【,胆固醇与,CHD,关系的重要流行病学研究,】,多危险因素干预试验,(MRFIT),(MRFIT),对,356222,名男性进行为期,6,年的研究,结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于,5.2mmol/L(200mg/dL),者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过,5.2mmol/L(200mg/dL),以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。,Stamler J D,et al.JAMA,1986,256:2823,【,高脂血症的国际流行病学研究,】,安息日信徒研究,Seventh Day Adventist Study,国际动脉粥样硬化研究方案,International Atherosclerosis Project,IAP,斯德歌尔摩研究与巴黎前瞻性研究,Stockholm Study and the ParisProspective Study,美国全国性协作研究,The US National Cooperative Pooling Project,英国白厅研究,Whitehall Study,英国地区性心脏研究,British Regional Heart Study,BRHS,多危险因素干预试验,Multiple Risk Factory Intervention TrialMRFIT,脂质研究临床,Lipid Research Clinics,LRC,美国健康与营养调查研究,The National Health and NutritionExamination Surveys,NHANES,加拿大魁比克心血管病前瞻性研究,Prospective result from theQuebec Cardiovascular Study,十七国人均,TC,水平与死亡率的比较研究,高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂与冠心病发病率的关系,thePROCAM Experience,【,高脂血症的国内流行病学研究,】,北京和广州工农人群营养因素与血脂水平关系的研究,北京不同年龄组人群的血脂与脂蛋白水平的调查分析,高血压患者的血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平的研究,高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究,北京市首都钢铁公司男工冠心病危险因素前瞻性研究,长沙市中老年人的血脂水平的调查分析,新疆维、哈、汉三民族血脂含量及有关影响因素的研究,关于人群血清胆固醇水平与膳食营养因素的研究,血清脂蛋白,(a),的调查分析,国人载脂蛋白及其基因型的测定,【,降低胆固醇减少,CHD,发病率和死亡率的循证医学研究,】,北欧辛伐他汀生存研究,(4S),冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括,4444,例年龄为,3570,岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀,(20mg/d),治疗组或安慰剂组,平均随访,5.4,年（存活者,4.96.3,年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、,LDL-C,与甘油三酯分别平均下降,25,、,35,与,10,，,HDL-C,上升,8,。同时,辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低,30%,冠心病死亡的危险性降低,42%,。,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet,1994,344:1383,【,降低胆固醇减少,CHD,发病率和死亡率的循证医学研究,】,西苏格兰冠心病预防研究,(WOSCOPS),该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法,对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀,40mg,，每晚,1,次。平均随访,4.9,年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降,20,，,LDL-C,降低,26,HDL-C,增加,5%,甘油三酯降低,12%,。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低,31,，其中明确的冠心病死亡降低,28,，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了,22,。,Shepherd J,et al.N Engl J Med,1995,333:1301,【,降低胆固醇减少,CHD,发病率和死亡率的循证医学研究,】,胆固醇和冠心病复发事件试验,(CARE),该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为,4159,例,(,男性,3583,例,女性,576,例,),冠心病患者,(,原有心肌梗死史,),平均年龄,599,岁,总胆固醇,6.2mmol/L(240mg/dL),且,LDL-C,为,3.04.5mmol/L(115170mg/dL),采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为,5,年,(,中位数,4.62,年,),。结果显示普伐他汀治疗组,LDL-C,水平较对照组降低,28%,总胆固醇降低,20%,而,HDL-C,则升高,5%,甘油三酯降低,14%;,治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低,24%,脑血管意外事件减少,31%,而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。,Sacks F M,et al.N Engl J Med,1996,335:1001,【,降低胆固醇减少,CHD,发病率和死亡率的循证医学研究,】,普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预,(LIPID),评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为,9014,例,(,男性,7458,例,女性,1556,例,),冠心病患者,(,原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史,),年龄,3175,岁,总胆固醇,4.0,7.0mmol/L(155271mg/dL),甘油三酯,5.0mmol/L(445mg/dL),。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组,(4512,例,),给予普伐他汀,40mg/,天,随访时间中位值为,6.1,年。结果表明普伐他汀治疗组,LDL-C,水平较对照组降低,25%,总胆固醇降低,18%,而,HDL-C,则升高,5%,甘油三酯降低,11%,。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低,24%(P5.72,220,3.64,140,6.24,240,4.16,160,5.72,220,3.64,5.20,200,3.12,120,5.72,220,3.64,140,5.20,200,3.12,4.68,180,2.60,100,5.20,200,3.12,120,4.68,180,2.60,100,中国药物降脂治疗的血脂标准,【CHD,患者降脂治疗目标,】,欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议,下列情况将,TC,降至,5mmol/L(LDL-C3.0mmol/L),1.,已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者,;,2.,冠心病高危者，,10,年内患冠心病的危险性,20,;,3.II,型糖尿病患者。,国际工作组,欧洲动脉粥样硬化学会指南,1998,【,理想降脂药物的选择标准,】,降脂效果尤其降胆固醇效果确切,;,应用常规剂量在,4,6,周内能使,TC,降低,20%(LDL-C,降低,25%),以上,并具有降低,TG,和升高,HDL-C,的作用,;,病人耐受性好,不良反应少见,不产生严重的毒、副作用,;,已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率,;,具有良好的成本效益比。,产 品 篇,【,降脂抗动脉粥样硬化药物的分类,】,胆酸螯合剂类,(,树脂类,),烟酸及其衍生物类,苯氧芳酸类,(,贝特类,),HMG-CoA,还原酶抑制剂,(,他汀类,),脂质抗氧化剂,(,普罗布考,),多烯脂肪酸类,(,鱼油类,),天然药物类,【,树脂类,】,药 物 名,别名,常 规 剂 量,考来烯胺,(Cholestyramine),消胆胺,4-5g,次，,1-6,次,d,，总量每日不超过,24g,。服药时可从小剂量开始，,l-3,个月内达最大耐受量。,考来替泊,(Cholestipol),降胆宁,10-20g,次，,1-2,次,d,地维烯胺,(Divistyramine),612g,d,代 表 药 物,【,树脂类,】,降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。,阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成,LDL,受体，使肝细胞膜,LDL,受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的,LDL,结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中,LDL,减少；,LDL,重量的,45,左右是胆固醇，从而血清,LDL-C,及,TC,水平降低。,从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。,【,树脂类,】,CE,BA,CM,BA,树脂类,CMR,CE,LDL,+,排泄,LDL-R,+,CE,CE,E-R,【,树脂类,】,【,治疗目标,】LDL-C,HDL-C,TG(?),【,适应症,】FH(,家族性高胆固醇血症,),，,FCH(,家族性混合性高脂血症,),【,副反应,】,便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。,【,药物相互作用,】,减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。,【,联合用药,】,丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类,【,临床研究,】LRC-CPPT;NHLBI Type II;CLAS;FATS;STARS,【,烟酸类,】,代 表 药 物,药 物 名,别名,常 规 剂 量,烟酸,(Niacin),l-2g,次，,3,次,d,。为减少服药反应，开始服药的,37,日内，可服,0.1-0.5g,次，,4,次,d,，以后酌情渐增至,1-2g,次，,3,次,d,。,阿西莫司,(Acipimox),氧甲吡嗪乐脂平,0.25g,次，,3,次,d,烟酸肌醇酯,(lnositolHexanicotinate),0.2g0.6g,次，,3,次,d,【,烟酸类,】,降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中,VLDL,合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。,抑制脂肪组织中以,cAMP,介导激活的激素敏感酶,HTGL,的活性,因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢,造成血浆中游离脂肪酸浓度下降,肝脏合成,VLDL,减少。,烟酸在,CoA,的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸,从而竞争性阻碍肝细胞利用,CoA,合成胆固醇。,促进,LPL,的活性,加速脂蛋白中甘油三酯的水解,因而其降,TG,的作用明显强于其降胆固醇的作用。,可能抑制肝脏对,HDL,的,Apo-AI,的降解，但不抑制对,CE,的摄取，从而在一定程度上升高,