资源描述
<p>一、受体药理学
受体的主要功能作用：
1. 受体的生理功能：受体是维持细胞乃至机体生理功能的主要物质。基本功能——就是和配体分子呈特异性结合，并将信号转变成细胞的反应，即信号转导
2. 受体在发病过程中的作用：某些细胞的黏附素受体是病原体细菌毒素感染细胞的分子基础。因此，阻断这些受体是预防感染制备疫苗的主要方法之一。
3. 受体在疾病治疗过程中的作用：受体是药物尤其是特异性强的药物的重要靶点
一，神经递质受体和配体结合的特点：
神经递质受体和配体结合的特性如下：
1．饱和性 也称有限结合力。受体和配体结合时当配体达到某一浓度以后，结合量不会再增加而达到平衡，即表现出配体结合量的可饱和性。
2．专一性 配体和受体的结合有高度专一性，每种配体都有各自相应的特异受体，只有具备这种特异受体的细胞才能充当该配体的靶细胞，这也是配体只能作用于一定的器官组织，呈现一定生物学效应的物质基础。
3．高亲合力 做为配体的神经递质，和神经递质受体的结合具有高度亲和力，这和一般的配体非特性结合有显著的区别。
4．可逆性 一般而言，神经递质受体和配体的结合，绝大多数是通过氢键、离子键和范德华力等非共价键结合的，因此受体和配体的结合是可逆的；当生物效应发生以后，配体即和受体解离，受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。
简述受体和G蛋白相互作用的经典模式
受体和G蛋白相互作用的经典模式
a. 在未激活时，G蛋白以三聚体的形态存在，其中α亚基和GDP有高亲和力地结合在一起，并和七次跨膜的受体胞浆侧肽段结合。
b. 当G蛋白偶连受体和配体结合时，受体的构象发生变化，促使G蛋白的α亚基和静止态的GDP解离，形成了短暂的G蛋白α亚基“空载状态”。
c. 因细胞内GTP的浓度高于GDP，Gα即和GTP结合，并被GTP激活；GαGTP便和Gβ、Gγ分开并和受体脱离。活化的Gα-GTP以及释放的Gβ、Gγ能独自或协同作用于效应器或下游的信号蛋白导致一系列生物效应。
d.生物效应发生后，某些活化的蛋白可以激活Gα亚基内存在的GTP酶，将GTP水解成GDP。Gα-GDP和Gβγ重新聚合为三聚体的非活化形式，而完成了一个信号转导循环
配体和受体结合的化学力：共价键（不可逆）、离子键、氢键、范德华力、疏水作用
受体储备和备用受体：在某些组织，当高效能激动剂仅占领其少部分受体时既能产生大量效应，这种组织称为备用受体或储备受体
二、炎症介质和抗炎药物
炎症介质概念：炎症的发生发展过程，需要白细胞在损伤部位募集，涉及细胞自身的变化及细胞之间的相互作用，是一种逐渐扩大的级联反应，要有一些不同的化学物质的介导，称为炎症介质。
炎症介质的分类
1. 生物胺：包括组织胺、5-羟色胺等；
2. 激肽：包括缓激肽等；
3. 蛋白酶：包括炎症蛋白酶等；
4. 补体系统；包括一系列协助进行抗原抗体免疫反应的血清蛋白；
5. 类脂质介质：包括前列腺素、白三烯、血小板活化因子等；
6. 细胞因子：白细胞介素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子等。
7. 趋化因子：包括一系列不同结构的化学吸引肽。
几种炎症介质的生物学功能
一、前列腺素(prostaglandin, PG)
1.炎症期内源性PG合成增加： 实验表明，在未发生炎症的组织内，PG的含量一般是很低的。而急性炎症一旦发生， PG的含量迅速增加。除此以外，在炎症反应的整个过程中，产生的PG的类型也会随时间有明显的变化
2.外源性PG引起炎症变化：提示PG在炎症过程中涉及血管扩张。研究还证明PG协同其它介质如组胺和缓激肽引起血管通透性的增加和水肿。外源性PG能够诱导痛觉过敏反应或增加对触觉的敏感性。
3.PG在调节免疫和过敏中的作用TP和IP受体被发现分别在未成熟和成熟的胸腺细胞中高度表达。另外TXA2显示在体外诱导未成熟胸腺细胞的凋亡，提示TXA2和TP系统可能具有抗原依赖的免疫调节作用。PGE类显示诱导胸腺细胞的凋亡和抑制某些T细胞的功能如IL-2的生成
二.白三烯（leukotriene, LT
1．炎症部位的LT：LT和炎症密切相关首先表现于在各种炎症部位有大量的LT存在
2．LT和炎症有关的作用
（1）.对微血管的作用：LT对微血管的作用主要表现在血管的舒缩和血浆外渗方面
2）.对细胞的作用：LT对细胞的作用主要表现在对细胞的趋化作用和分泌功能方面
趋化作用： LTB4能促进动物和人的中性、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞亚型的运动
分泌功能： LTB4可诱导人和兔的多形核粒细胞发生脱颗粒。类似的实验也表明，在细胞松弛素存在下，LTB4能刺激人和动物白细胞分泌溶酶体酶。LTB4可刺激人多形核白细胞超氧阴离子的产生。 LTC4可诱导豚鼠腹腔巨噬细胞释放超氧阴离子和过氧化氢。LTC4和LTD4可刺激巨噬细胞和内皮细胞分泌前列腺素类物质
3．LT和哮喘有关的作用：
（1）.对气道平滑肌的作用：肽LTs是目前发现的最强的支气管收缩剂
（2）.对气道分泌的作用：肽LTs也是强效的粘液高分泌的诱导剂
三.血小板活化因子（platelet activating-factor, PAF）
1.炎症部位的PAF： 很多实验证明PAF在炎症部位的含量明显升高
2 .PAF和炎症有关的作用：
（1）.对微血管的作用：
PAF可明显增加血管通透性，其强度为组胺的103~104倍；
（2）.对细胞的作用：
趋化作用： PAF对中性和嗜酸性粒细胞有明显的趋化作用。给兔静注PAF可由于细胞聚集引起血小板和中性粒细胞减少症。
分泌功能： PAF可引起中性粒细胞脱颗粒、释放溶酶体酶，产生超氧阴离子。
粘附作用： PAF可引起中性粒细胞和血管内皮细胞的粘附。
3.PAF和哮喘有关的作用：
（1）.对气道平滑肌的作用：均能诱导支气管收缩。
（2）.对气道分泌的作用：给豚鼠静注PAF，可导致支气管粘液分泌增加。
四、细胞因子（cytokine）
IL-1的生物学作用：
1.包括刺激B细胞的增殖和分化，促进抗体产生；
2.促进T细胞增殖，增加IL-2、IFN-g和IL-2R表达；
3.刺激各种免疫细胞和炎症细胞，尤其是中性粒细胞，释放炎症介质；
4.引起单核细胞、内皮细胞合成IL-8；
5.诱导内皮细胞表达粘附分子；
6.对中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞有趋化作用；
7.大量分泌并进入血流可引起发热。
2.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）
TNF的生物学作用包括：
1.介导白细胞粘附于血管内皮细胞，首先是中性粒细胞，随后是单核细胞和淋巴细胞；
2.激活炎性白细胞杀死微生物；
3.刺激单核细胞和其它细胞产生细胞因子，包括IL-1、IL-6、IL-8等；
4.刺激T细胞和B细胞产生抗体；
5.诱导血管内皮细胞和成纤维细胞合成集落刺激因子（CSF）；
6.杀死或抑制某些肿瘤细胞；
7.大量进入血流可引起发热
第三部分 抗炎药物
一、糖皮质激素
用于治疗慢性炎症疾病如哮喘；
代谢作用，包括增加血糖水平，刺激肝内的糖原异生，以及氨基酸和脂肪酸的动员；
内源性免疫抑制剂。
二、环氧酶（COX）抑制剂
影响PGs生成和作用的药物（阿司匹林，吲哚美辛，布洛芬），阻断PGHS合成PG，用于止痛和抗炎治疗
COX-2选择性抑制剂
发挥抗炎和止痛作用而不引起胃黏膜损伤及血小板功能障碍。（罗非西布）
三、脂氧酶（LO）抑制剂和CysLT1拮抗剂
哮喘治疗中补充糖皮质激素抗炎作用。
四、PAF受体拮抗剂
PAF受体拮抗剂对哮喘、关节炎、急性胰腺炎等很多免疫性炎症疾病具有抑制和治疗作用。（银杏内酯B）
五、细胞因子生成抑制剂和受体拮抗剂
替尼达普可抑制单核/巨噬细胞分泌IL-1，IL-6，TNF-a。
六、细胞粘附抑制剂
1. 粘附分子的抗体。
2. 糖类拮抗剂：选择素的配体是糖类，可寻找有关糖分子作为拮抗剂。
3. 肽拮抗剂：寻找和粘附分子有关肽段作为拮抗剂。
4. 反义寡核苷酸：选择性抑制粘附分子的表达。
七、转录核因子（NFkB）抑制剂
1. 非甾体抗炎药
2. 糖皮质激素
3. 抗氧化剂：活性氧类 （ROS）可能通过活化NFκB上调前炎症基因表达。
4. 蛋白酶体抑制剂：活化NFκB的一个关键步骤是依赖蛋白酶体的IκBα的降解。
5. 反义寡聚脱氧核苷酸：应用反义技术抑制NFκB蛋白表达
6. 寡聚脱氧核苷酸作为一个治疗的诱物：已知的“转录因子诱物”寡聚脱氧核苷酸结合到转录因子，预先阻断启动因子的激活。
7. 天然化合物：传统制剂中的活性化合物，如绿茶多酚，芪三酚，姜黄素和辣椒辣素
透过细胞的肽：阻断IKK复合物的安装
三、药物代谢酶的调控和生物学效应
一、细胞色素P450的组成、特性和功能
组成:CYP450，细胞色素b5，NADPH-细胞色素，P450还原酶，细胞色素b5还原酶和磷脂。 CYP450蛋白是低物和分子氧结合的部位，决定低物和产物的特异性。 细胞色素b5、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5还原酶主要参和CYP450催化反应过程中的电子传递，磷脂的作用是加速电子传递，提高CYP450的氧化作用。
特性：（1）光谱特性：还原状态下可和CO 结合，在波长450nm出现吸收峰，用于含量测定（2）膜结合特性：在生物体内以可溶性和膜结合两种形态存在其中可溶性CYP450便于分离纯化。膜结合CYP 450分为微粒体型和线粒体型两种。微粒体型具有广泛的低物结合特异性（药物、致癌物、激素、脂肪酸）；线粒体型具有明显的低物特异性，可代谢内源性甾醇，参和类固醇激素的合成，较少参和外源物的代谢。(3) 可诱导性：一些化合物包括药物、化学毒物等既是P450的底物又是诱导剂，可以通过不同的诱导机制提高体内P450的水平 (4)多样性和底物特异性：来源于不同种属、不同组织CYP450的分子量、氨基酸顺序、分布特点、光谱特性、免疫学特性、低物特性和调控机制均有不同程度的差异。目前在哺乳动物已发现至少有16个CYP450家族和26个亚族。CYP450对某些低物具有高度的选择性，同时也具有交叉的低物特异性。
功能：1内源物代谢 类固醇类、激素和生理活性物质（前列腺素、白三烯等）的生物合成，维生素（A,D）和脂肪酸的羟基化、内源性生物碱（可待因、吗啡）的合成和转化2外源物代谢 各种药物、化学毒物、致癌物等在体内的生物转化 解毒（失活）：活性减弱或丧失。增毒（活化） 代谢活化或活性中间体产生毒性
二、CYP450和新药研究
四、生殖激素类药物研究进展
甾体激素的作用机制
甾体激素通过和其特异性的细胞内受体结合调节细胞内基因的表达而影响细胞的功能，其作用相对较慢而持久。甾体激素是具有脂溶性的小分子物质，可透过细胞膜而进入细胞。在细胞内和其特异的受体结合，形成激素-受体复合物，经过变构使无活性的受体变为有活性的受体。有活性的激素受体复合物能和靶基因上的特异DNA激素反应片段(Hormone Response Element，HRE)相结合，在其它转录因子的协同作用下．启动或增加靶基因的转录过程，促进靶基因mRNA的形成并导致新蛋白质的合成而影响细胞的功能
二、米非司酮RU486的分子作用机理、抗早孕作用机理及应用。
RU486口服后吸收迅速，血药峰值有明显个体差异，和血浆粘蛋白结合后在体内重新分布或释放出游离的RU486。
分子作用机制：
孕酮受体上存在着DNA结合区(DBD)和孕酮结合区(HBD)，当无孕酮存在时，孕酮受体上HBD和热休克蛋白90结合，后者又和细胞核p59蛋白结合。当孕酮和孕酮受体的HBD结合时，受体构型发生变化，HSP和孕酮受体HBD解离，孕酮受体活化。该活化受体的DBD和DNA的激素反应片段（HRE）结合，在核转录因子存在下，启动基因的转录。RU486能竞争和孕酮受体的HBD结合，结合后产生两种效应：即孕酮受体和热休克蛋白90(HSP)作用加强，导致孕酮受体和DNA不起作用，另外，引起HSP和受体解离，但孕酮受体构型的变化阻碍转录因子的功能，使DNA的转录受阻。
抗早孕机理：
RU486终止早期妊娠的作用决定于其抗孕激素的性能,在蜕膜组织,子宫肌以及子宫颈,由于和孕酮受体结合而对抗孕酮的作用,引起一系列功能和形态学变化. RU486在受体水平有抗孕酮的作用,于是蜕膜细胞变性坏死,核分裂减少,线粒体空泡化,次级溶酶体增多,糖原减少,ACP升高而碱性磷酸酶降低,绒毛受损,hCG下降，继发黄体功能减退，卵巢激素逐渐下降。还能竞争孕酮受体使蜕膜组织中前列腺脱氢酶活性下降，使前列腺素不易被分解为无活性的代谢产物而致内源性PG水平升高，使之对蜕膜产生影响而导致出血和剥脱。RU486兴奋子宫肌，并增高对PG的敏感性，使子宫肌出现阵缩，使子宫颈软化扩张。
RU486有许多应用领域，对其研究还在不断深入中
a：用于中期妊娠引产 b：用于晚期妊娠引产 c：作为紧急避孕药 d：抑制排卵e：另外，RU486还可用于促宫颈成熟。同时在妇科上还可用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、乳腺癌、绒毛膜癌，同时在脑膜瘤和结肠癌中也有应用前景。抗孕酮对蜕膜的支持作用
抗孕酮对子宫肌的抑制作用
抗孕酮对宫颈胶原分解的抑制作用的抑制作用
蜕膜组织损伤
子宫肌兴奋
子宫肌胶原分解张力下降
绒毛组织损伤
PGs升高
HCG浓度下降
黄体萎缩
P和E2浓度下降
蜕膜胎物剥落
子宫肌阵缩
子宫颈扩张
出血血
胶原合成减弱
胶原分解加强
流产
RU486
西地那非和其他PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍研究进展
西地那非的作用机理
(一) 一氧化氮-cGMP(NO-cGMP)通路 。
2、一氧化氮／环鸟苷酸途径 NO激活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase，sGC)，升高细胞内环鸟苷酸(cGMP)水平，是NO多种生物效应如松弛血管平滑肌、抑制血小板聚集和参和神经传递的主要信号转导机制。
3、NO-cGMP通路和阴茎勃起 性刺激作用下，阴茎神经末梢和血管内皮细胞中的NOS 催化底物左旋精氨酸合成NO. NO激活鸟苷酸环化酶，后者使三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷(cGMP)，从而激活环磷酸鸟苷依赖性蛋白激酶，导致平滑肌细胞内钙离子浓度下降，使阴茎海绵体平滑肌松弛而发生勃起。
(三) PDE5的结构及西地那非作用机制
PDE5是由两个相同的含875个氨基酸亚基组成的二聚体，相对分子质量约为20kD。PDE5主要存在于阴茎海绵体、平滑肌及血小板等中，能特异性地和cGMP结合，是阴茎中cGMP代谢失活主要同工酶，1998年Pfizer(辉瑞)公司在全球首次成功上市的治疗勃起功能障碍口服药物西地那非(万艾可，Viagra)，使得人们开始关注这类新型药物。
PDE5降解cGMP成为无生理活性GMP，使阴茎转入疲软状态。PDE5可在多种组织内表达。PDE5A基因编码3个亚型，PDE5Al和PDE5A2几乎表达于所有组织，PDE5A3仅限于平滑肌中, PDE5抑制剂通过抑制PDE5降解，导致cGMP积聚，使阴茎海绵体平滑肌松弛，导致阴茎勃起(图1)。
图1 西地那非作用机制
五、抗病毒药物研究进展
一、病毒复制周期
病毒吸附、病毒穿入、脱壳、病毒成分合成、组装、释放
二、临床抗病毒药物的分子作用靶位（举例成功的药物）
病毒进入细胞：受体
• 病毒酶：病毒DNA多聚酶和病毒的逆转录酶 、蛋白酶等 。
• 病毒早期复制：流感病毒离子通道M2蛋白抑制剂 。
• 病毒基因复制：病毒基因复制过程中的关键酶、反义核酸、小分子干扰siRNAs) 。
• 病毒的晚期复制：流感病毒神经氨酸酶（NA）的抑制剂 。
临床抗病毒药物的分子作用靶点
1. 作用于病毒吸附及穿入2. 作用于病毒酶3. 作用于病毒离子通道 4.作用于病毒基因转录 5.作用于病毒的释放 6.作用于细胞蛋白
一、抗流感病毒药物
金刚烷胺和金刚乙胺作用机制
• 流感病毒在内体内的脱衣步骤依赖酸性pH，病毒膜蛋白M2 4聚体形成的管道允许H+离子由内体流入毒粒内部，破坏蛋白-蛋白相互作用，使RNPs和M1分离，并使HA2结构发生改变，暴露融合肽，激活融合过程，使病毒的双层脂膜和细胞膜融合，将RNP释放到胞浆。
• 作用于病毒四聚体穿膜蛋白M2离子通道，阻碍H+离子由酸化的内体通过M2离子通道进入毒粒内部，不能降低毒粒内部pH,从而不能诱导酸依赖的HA构型改变，阻碍病毒外膜和内体膜（浆膜）融合，使病毒基因组复合体不能进入胞浆
NA蛋白可水解细胞膜上各种多糖受体末端的N-乙酰神经氨酸，其在病毒复制周期的最后阶段发挥重要作用，可清除病毒颗粒表面及感染细胞表面糖蛋白末端的唾液酸，防止子代病毒自我凝集，促使病毒释放，此外，NA蛋白亦可帮助病毒穿过呼吸道黏液，吸附于易感细胞。
NA抑制剂
• 扎那米韦是利用计算机辅助设计而开发的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。它是慢结合酶底物竞争性抑制剂，对甲、乙型流感病毒均有效。
• 奥塞米韦磷酸盐也是流感病毒神经氨酸酶抑制剂，对甲、乙型流感病毒均有效
二、抗疱疹病毒药物
阿昔洛韦（Acyclovir，ACV）是第1个疱疹病毒选择性抑制剂，也是第1个开环核苷类的药物，为第二代抗疱疹病毒药物。
更昔洛韦（Ganciclovir, GCV) 单纯疱疹1，2型病毒，水痘带状疱疹和阿昔洛韦相似外，对巨细胞病毒有显著的抑制作用，活性优于阿昔洛韦10倍以上，也可抑制乙型肝炎病毒DNA。 GCV作用机制：由病毒编码的TK酶磷酸化更昔洛韦为单磷酸，再由细胞激酶磷酸化为2磷酸和活性3磷酸，抑制病毒DNA聚合酶，DNA合成和DNA链延伸。
福米韦生(Fomivirsen)
三、抗肝炎药物
1、抗HBV药物：
• 干扰素(IFN)：诱导抗病毒蛋白（AVP）产生，可降解病毒mRNA,阻断病毒蛋白的合成、翻译和装配，抑制病毒的复制和繁殖。诱导前NK细胞迅速传化为成熟的NK细胞.增强肝细胞膜上I类MHC的表达.
• 拉米夫定(3TC)：作为底物竞争性抑制剂，抑制病毒逆转录酶，而抑制病毒DNA合成。
• 利巴韦林在细胞内被腺苷激酶磷酸化成利巴韦林单磷酸，可干扰肌苷单磷酸脱氢酶活性，为其竞争性强抑制剂，使肌苷单磷酸不能转化成次黄嘌呤单磷酸，影响鸟苷酸合成，降低细胞内核苷酸库GTP水平，从而阻断DNA和RNA病毒复制。利巴韦林三磷酸可抑制病毒RNA聚合酶活性，影响病毒RNA合成。 利巴韦林还可抑制病毒mRNA 5'端依赖GTP加帽过程，影响mRNA的正常翻译。 间接作用是通过免疫调节诱导I型细胞因子（IFN-γ、TNF-α及IL-2）表达，抑制II型细胞因子（IL-4及IL-10）表达，激活T细胞介导的免疫反应，抑制病毒复制
2 抗HIV 药物
（1）入胞抑制剂
融合抑制剂：Enfuvirtide 恩夫韦地 T-20：T-20模拟病毒 gp41 多肽, 和gp41 C末端α螺旋竞争结合gp41 N末端卷曲螺旋,阻断病毒和细胞的膜融合
CCR5 拮抗剂，阻断病毒和辅助受体的结合
（2）HIV-1逆转录酶抑制剂
作用机制：
1）HIV RT底物竞争性抑制剂：AZT，d4T为dTTP竞争性抑制剂; ddI, Tenofovir 为 dATP竞争性抑制剂; ddC, 3TC, FTC为dCTP竞争性抑制剂; ABC为dGTP竞争性抑制剂
2）核苷酸链终止剂
3）对HIV RT的亲和力远大于对细胞聚合酶的亲和力
（3）HIV整合酶抑制剂
Raltegravir 作用在链转移反应
（4）HIV蛋白酶抑制剂
2. 抗AIDS药物机制，选择性的产生,写出2－3个药物名称：
①NRTI如齐多夫定、拉米夫定
作用机制：a. 为HIV RT（逆转录酶）底物竞争性抑制剂
AZT，d4T为dTTP竞争性抑制剂
ddI, Tenofovir 为 dATP竞争性抑制剂
ddC, 3TC, FTC为dCTP竞争性抑制剂
ABC为dGTP竞争性抑制剂
b. 核苷酸链终止剂
选择性：对HIV RT的亲和力远大于对细胞聚合酶的亲和力
②NNRTI如奈韦拉平、沙奎那韦
作用机制:直接和RT的p66疏水区结合，使酶蛋白构象改变，抑制酶活性。
③PI
作用机制：抑制HIV pol基因5’端编码的含99氨基酸酶蛋白。不能形成成熟的子粒病毒。
④T20
作用机制：T-20和gp41 C末端α螺旋竞争结合gp41 N末端卷曲螺旋
3. 治疗HBV、HCV药物
①IFN干扰素：诱导抗病毒蛋白（AVP）产生
可降解病毒mRNA,阻断病毒蛋白的合成
②利巴韦林：利巴韦林三磷酸抑制RNAP
掺入病毒核酸链
引起病毒变异
抑制mRNA加帽
③拉米夫定 3TC：拉米夫定三磷酸，作为底物竞争性抑制剂，抑制病毒逆转录酶，而抑制病毒DNA合成。
④阿德福韦：阿德福韦二磷酸，为HBV 逆转录酶底物dATP竞争性抑制剂及DNA链终止剂
其中3TC也可用于HIV治疗，为NRTI类药.
临床抗病毒药物的分子作用靶点
1. 作用于病毒吸附及穿入
T20，36残基多肽。T-20和gp41 C末端α螺旋竞争结合gp41 N末端卷曲螺旋。
2. 作用于病毒酶
作用于病毒复制酶：NRTI作用机制；NNRTI作用机制。
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）的作用机制
NRTI是临床应用种类最多的一类药物，是核酸类似物，竞争性结合病毒的逆转录酶，降低病毒DNA复制进程；NRTI是核苷酸链终止剂，缺乏必要的化学结构而不能连接后面的核酸，通过模拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制。
非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）的作用机制
和核苷类似物不同，直接和逆转录酶p66疏水区结合，使酶蛋白构象改变，抑制酶活性；
NNRTI不需磷酸化，在静止，活化或不同细胞系内均有活性；
不直接掺入DNA链；
易产生耐药及交叉耐药，和NRTI有协同作用。
流感病毒神经氨酸酶的作用：扎那米韦。
3. 作用于病毒离子通道
金刚烷胺对流感病毒M2蛋白离子通道的作用和其抗病毒作用有关。
4. 作用于病毒基因
Tat基因编码的TAT蛋白是HIV基因组转录的反式激活蛋白，和HIV TAR结合。TAR RNA含有一个六核苷酸的环状区及三核苷酸的嘧碇骨架区，高度保守。TAT识别TAR RNA三核苷酸突起。转录后水平的基因沉默- RNAi。
5. 作用于细胞蛋白
细胞周期素依赖激酶(cdks)，热休克蛋白(Hsps)，细胞转录因子，细胞受体和病毒复制过程相关
六、抗肿瘤药物研究进展方向
重点：抗癌药物发展趋势和方向中具体讲的几种，放化疗保护剂和后面的New Targets and Discovery 了解即可。
目前抗癌药物研究进展
发展战略: 可预防的肿瘤(如肺癌、结直肠癌、肝癌和胃癌)：避免和减少接触危险因素(如烟草使用、不健康饮食、酒精消费、缺乏活动的生活方式和感染)，从而降低癌症发生。可及早发现和治疗的癌症(如口腔癌、宫颈癌和乳腺癌)：减少延误就诊，以便增加存活、较少死亡和提高生活质量。有可能治愈或显著延长患者生命的播散性癌症(如儿童急性白血病)：提供适宜的照顾以增加存活、减少死亡和提高生活质量。 晚期癌症：加强缓解疼痛和其它症状并提高患者及其家庭的生活质量。 杀伤型细胞毒药物的发展策略已转向针对新靶点,提高选择性,针对实体瘤,克服肿瘤耐药性,寻找新型的化学结构和新的作用机制的药物研究,寻找新抗肿瘤药的观念更新,技术及方法也在总结经验的基础上不断改进,新一代的针对特定肿瘤,特定靶点的高度自动化的高通量筛选方法正在建立并不断完善.
抗癌药物的发展趋势和方向:
1,信号传导阻滞剂 如格列卫(Gleevec),主要治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤,靶点为Bcr-Abl受体；艾瑞萨(Iressa)，对非小细胞肺癌有较好疗效，小分子EGFR-TK 抑制剂，抑制Her-2 neu过表达；Avastin(Bevacizumab)，主要用于以5-FU为基础的化疗方案,一线治疗转移性结直肠癌，第一个VEGF单克隆抗体，对VEGF165特异，主要针对VEGF-R2受体，而不影响VEGF-B,C,D的作用；拉帕替尼 Lapatinib，治疗HER2过度表达的乳腺癌，可逆性酪氨酸激酶抑制剂。有效抑制EGFR和HER2酪氨酸激酶活性,阻止其磷酸化而抑制信号传导通路；多吉美(索拉非尼）Sorafenib，近十多年来唯一被FDA批准的治疗晚期肾癌的一线药物，具有双重抗肿瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信号传导直接抑制肿瘤生长，另一方面抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b和c-kit，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞生长；苏尼替尼 Sutent，对Gleevec耐药的胃肠道间质瘤患者的存活率提高一倍以上。用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤，新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂。对多种受体的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，PDGFR-b 、VEGFR-1、2、3和c-kit和Flt3；MK-0457 (VX-680)，用于耐药的CML和进展期肺癌、结直肠癌及乳腺癌的治疗，Aurora激酶抑制剂，对野生型Abl激酶和T315I多药耐药突变的Abl激酶均有效
2，高选择性细胞毒类药物 喜树碱类衍生物，紫杉醇衍生物和海洋动植物提取的化合物，Rubitecan，一种口服拓扑异构酶I抑制剂，用于胰腺癌的治疗；卡培他滨(Capecitabine)，选择性肿瘤细胞内活化的氟嘧啶氨甲酸酯，经三酶活化：肝脏中羧基酯酶、胞苷脱氨酶和肿瘤组织的胸苷磷酸化酶（TP)转化为5-FU，用于紫杉醇和蒽环类抗生素治疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗；结肠癌和晚期胃癌的治疗；
3，实体肿瘤的分化诱导剂 RXR激动剂，PPARg激动剂和DNA甲基转移酶抑制剂，LGD1069是由Ligand公司开发的一个RXR选择性激动剂，对实体肿瘤具有较强抑制作用，用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗；
4，放化疗保护剂，P53基因抑制剂；
5，生物还原剂，生物还原剂在细胞乏氧条件下，能通过生物还原反应生成具有相当细胞毒作用的还原产物，和化疗或放疗方案合用具有相加和协同作用，属化疗、放疗增敏剂。
6 细胞凋亡诱导剂，Bcl-2抑制剂和TRAIL诱导剂；
抗肿瘤药物研究策略（1）针对机制的抗肿瘤药物寻找：癌基因及抑癌基因；生长因子及其受体；蛋白激酶及信号转导通路；Ras及法尼基蛋白转移酶；端粒及端粒酶；DNA拓扑异构酶和微管蛋白；分化 使肿瘤细胞变成正常细胞；转移 肿瘤要进行转移，首先要分泌蛋白水解酶，降解基质。抑制蛋白水解酶，可以抑制肿瘤的转移；血管形成 肿瘤细胞释放血管生成因子，诱导生成血管，提供营养，以使肿瘤细胞生长；细胞程序性死亡 （2）抗癌药物筛选的特点及趋势：高选择性的细胞毒性药物； 癌化学预防药； 实体肿瘤的分化诱导剂；细胞凋亡诱导剂；信号传导阻滞剂；放化疗保护剂。（3）抗癌药物研究新靶点：法尼基蛋白转移酶(FTase)及其抑制剂(FTI) ；Ras 癌基因生成Ras蛋白，Ras蛋白是由188-189个氨基酸组成的GTP结合蛋白，最初在胞质中合成，Ras蛋白前体，经过一系列翻译和修饰过程，最终定位在细胞膜内表面的一侧。这一系列反应中的第一步也是必需的一步，是通过法尼基蛋白转移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX结构中的半胱氨酸的残基上加上一个类异戊二烯基——法尼基基团。异戊二烯基和羧基化赋予了Ras蛋白疏水特性，有得于Ras蛋白和膜结合。法尼基蛋白转移酶抑制剂(FTI)，抑制该步反应。FTI的用途：作为放射增敏剂，作为血管生成抑制剂，和其他抗癌药物有协同作用
生长因子受体
表皮生长因子受体家族：EGFR、HER2、HER3、HER4等，高表达常见于上皮细胞肿瘤；
胰岛素受体家族：胰岛素受体、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、胰岛素相关受体(IRR), 血液细胞肿瘤中此类受体高表达；
血小板衍生的生长因子受体家族：PDGFRa、PDGFRb、克隆刺激因子(CSF-1R)、c-Kit等，脑肿瘤、血液细胞肿瘤中高表达；
成纤维细胞生长因子受体家族：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用；
血管内皮细胞生长因子受体：VEGFR，血管生成的重要的正性调控因子。
COX-II是花生四烯酸中存在的药物，抑制COX-II的生成，可以使Bcl-2/Akt的生成减少，从而使细胞凋亡增加。98年，nature发表文章，服用阿斯匹林能使结肠癌的发病率明显下降。
PPAR γ
PPAR，过氧化物增殖体激活受体。PPAR γ是PPAR 三种亚型中研究最为广泛的核受体之一，激活PPAR γ具有调节细胞增殖和细胞分化以及细胞凋亡的作用，为此，启发人们采用PPAR γ激动剂用于肿瘤的治疗。
PPARγ和肿瘤的关系
和结肠癌的关系 PPARγ在正常结肠细胞、高分化及低分化肠癌细胞中均高表达； 在人自发性结肠癌中PPARγ突变； 体外： PPARγ选择性配体可抑制人结肠癌细胞的增殖、诱导其分化； 体内： 裸鼠模型中曲格列酮可使肿瘤体积缩小50％
和脂肪瘤的关系：体外：促使脂肪瘤细胞分化，使细胞停滞在G1期；Ⅱ期临床：匹格列酮使进展期脂肪瘤患者的脂肪细胞发生终末分化，肿瘤细胞中大量脂质堆积，Ki-67显著降低。
和乳腺癌的关系： 体外：抑制乳腺癌细胞的生长、细胞形态和基因表达呈现分化状态； 体内：裸鼠模型：抑制MCF-7的生长；使 MDA-MB- 231发生不可逆的凋亡；NMU诱导大鼠乳腺癌模型：GW7845可明显缩小肿瘤体积、降低肿瘤发生率、减少平均荷瘤数。PPARγ抗肿瘤作用机制：降低凋亡抑制因子NF-κB的活性；减少凋亡抑制基因的c-myc的表达；调控和细胞迁移有关的因子的表达：E-粘连蛋白、 桥粒芯糖蛋白、p27、β-连环蛋白；调节促血管生长因子VEGF的表达。
PPARγ和联合用药：和COX-2抑制剂（抑制COX-2表达、减少PGs的生物合成； NSAIDS可作为PPARγ配体发挥作用；PPARγ激动剂可抑制COX-2的表达和ATRA；体外：不可逆性生长抑制，促其凋亡；体内：诱导肿瘤永久性凋亡及瘤体纤维化、无毒副作用PPARγ激动剂临床试验：曲格列酮已进行II期临床用于乳腺癌和前列腺癌的治疗；Lilly研制的LY293111，一种LTB4受体拮抗剂、5-脂氧酶抑制剂和PPARg激动剂，临床前研究对非小细胞肺癌和胰腺癌有较强的抑制作用，已完成I期临床试验。
七、学习记忆和分子药理学
重点：概念 学习、记忆、认知功能（掌握）重点讲课内容 学习记忆的生理生化机制——神经可塑性是认知障碍的基础，三种学习记忆途径（通路，如cAMP-PKA-CREB etc.）。
学习记忆的一般概念，学习的类型
学习:新行为（经验）的获得和发展.分为: 1．惯性（habituation）2．联合学习（associative learning）（1）经典性条件反射（classical conditioning）（2）操作性条件反射（operant conditioning）（3）碰试或尝试错误（trial & error）3．潜伏学习（latent learning）4．顿悟学习（insight learning）（1）期待（expectency）（2）完性知觉（Gestalt perception）（3）学习系列（learning sets）5．语言学习或第二信号系统的学习6．模仿（imitation）7．玩耍（play）8．铭记（imprinting）
记忆: 记忆是指习得的行为的保持和再现，记忆的过程可分为识记或获得（registration或acquisition）、贮存和巩固（store和consolidation）以及再现或再认（retrieval或recognition）三个阶段.根据记忆的内容，可分为形象记忆（表象记忆）和运动记忆（动作记忆）。根据记忆中信息贮存持续时间的长短，又可分为感觉记忆、短时记忆（又叫第一级记忆）和长时记忆（又分第二级记忆和第三级记忆）等类。
学习、记忆的神经生理生化机制:
神经元机制1神经元反复冲动形成回路：神经回路学说认为，学习过程是有许多神经元群参加的，神经元往往是以一定时空模式相互联结起来以形成回路。在中枢神经系统特别是大脑皮层中存在大量闭合回路，它是实现学习记忆的最简单的神经回路。当这种回路中有神经冲动反复运行时，便向四周传递兴奋信息，从而形成反响回路. 该回路的形成，对学习记忆起着决定性作用。反响回路的活动可因无关信息的干扰，新信号的出现或其它原因终止回路的活动，故其持续时间是有限的。但如果反复运行的神经冲动，带来了有关突触的结构改变，这时不稳定的记忆痕迹便巩固成为结构痕迹。激活相应的突触即可再现记忆的内容。2.突触变化：在学习过程中，突触的效能发生了变化，或说产生了突触传递的易化作用，突触的效能和结构的改变引起突触传递功能的改善。
生化机制,学习记忆的生化学说主要用来解释长记忆的形成。该学说认为，通过学习而获得的经验和行为，是由神经元内部的RNA分子的结构承担贮存任务，也即通过细胞核特殊RNA结构变化的密码使新的经验长久保存下来
神经递质、激素和肽类物质的作用 胆碱能系统和记忆过程密切相关，胆碱能突触（主要是M型）可能是记忆贮存的内存系统之一。儿茶酚胺类系统（主要是α-肾上腺能激活系统和多巴胺能神经激活系统）可能不包含记忆的径路，但具有外在调节作用，这类作用很可能和动机、情绪和觉醒有关。相反，5-HT和GABA可能阻抑学习和记忆。已知可影响学习、记忆的神经肽包括：血管加压素，催产素，ACTH，MSH，赖氨酸垂体激素，促甲状腺激素释放激素，促黄体素释放激素和脑啡肽类等。
脑内五类信使：
第一信使:即作用于细胞表面受体的细胞外信使,包括神经递质、神经调质或作用于细胞表面受体的激素,也包括神经冲动
第二信使: 第二信使可分为二类：第一类包括cAMP，cGMP，DAG（diacylglycerol）,IP3(inositol triphosphate)和AA（arachidonic acid）等。它们和第一信使的联系是：第一信使激动一种受体，受体通过G-蛋白刺激第二信使。G-蛋白（Gs，Gi，Go，Gi,o，Gq）由α，β，r-亚单位的不同组合构成一个复杂的大家族。激活Gs亚族能增加腺苷环化酶（AC）活性，抑制钠通道，开放钙能道；Gi亚族被激活则有相反的作用，并能激活cGMP磷酸酯酶；Go蛋白激活后，关闭钙通道；Gi,o蛋白能抑制腺苷环化酶和兴奋β亚型PLC；Gq蛋白激活后能增加PLC活性，导致IP3和DAG的增加。DAG能激活蛋白激酶C（PKC）和增加cGMP和NO。AA能调节谷氨酸盐、甘氨酸、r-氨基丁酸（GABA）和多巴胺的神经运载体功能。第二类的第二信使是Ca2+，它的来源除通过受体耦联的钙通道增加钙离子外，也可通过NMDA受体激活而增加钙内流。已如上述，神经冲动引起的膜去极化，可打开电压依赖性钙通道使钙流入细胞内。NMDA受体的另一功能是通过Ca2+/CaM激活NOS从而产生第二信使NO。
第三信使:第三信使一般都是转录因子。由各种第二信使激活的蛋白激酶，使转录因子磷酸化
第四信使:</p>
展开阅读全文
浙ICP备2021020529号-1 | 浙B2-20240490 
