格列卫说明书.doc

　　通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊
　　商品名称：格列卫(Glivec)
　【成分】
　　本品活性成分为甲磺酸伊马替尼。
　　化学名称：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐
　　分子式：C29H31N7O.CH4SO3
　　分子量：589.7
　　【性状】
　　本品为胶囊，内容物为白色至类白色粉末。
　　【适应症】
　　用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。
　　用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。

使用方法用量
　　开始剂量：一开始治疗就应由对慢性髓性白血病或GIST有治疗经验的医师进行。
　　本品应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。一般成人每日一次。小朋友和青少年每日一次或分两次服用（上午和晚上）。
　　不能吞咽胶囊的病人（小朋友），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。提议怀孕期和哺乳期妇女在打开胶囊时，防止药物与皮肤或眼睛接触，或者吸入（见孕妇和哺乳期妇女），接触打开的胶囊后应立即洗手。
　　——CML病人的治疗剂量
　　成人
　　对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。
　　只要有效，就应持续服用。
　　假如血象许可，没有严重药物不良反应，在下列状况下剂量可考虑从400毫克／日增长到600毫克／日，或从600毫克／日增长到800毫克／日（400毫克，口服，分2次服用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，已获得的血液学反应重新消失。
　　3岁以上小朋友及青少年
　　到目前为止，小朋友患者的用药经验有限。根据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260mg/m2(最大剂量：400mg)、加速期和急变期340mg/m2(最大剂量：600mg)，制定小朋友患者的每日推荐剂量，计算所得剂量一般应靠近或在100mg左右， 12岁如下小朋友的剂量一般应尽量靠近或在50mg左右。尚无3岁如下小朋友治疗的经验。
　　——GIST病人的治疗剂量
　　对不能切除和/或转移的恶性GIST患者, 本品的推荐剂量为400毫克/日。
　　在治疗后未能获得满意的反应，假如没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克／日增长到600毫克／日。 治疗时间：
　　对于GIST病人，本品应持续治疗，除非病情进展。
　　下列状况中必须调整剂量：
　　假如接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重水潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。
　　严重肝脏毒副作用时剂量的调整：
　　如胆红素升高﹥正常范围上限3倍或转氨酶升高＞正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼，直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍如下。
　　后来甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应当从400毫克减少到300毫克，或从600毫克减少到400毫克；小朋友和青少年从260mg/m2减少到200 mg/m2或从340 mg/m2减少到260 mg/m2。
　　中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整：
　　加速期或急变期（起始剂量600毫克／日或小朋友和青少年340mg／m2／日）：假如出现严重中性粒细胞和血小板减少（中性粒细胞＜0.5×109／L和／或血小板＜10×109／L），应确定与否血细胞减少症与白血病有关（抽取骨髓或活检），假如血细胞减少症是由白血病引起的，提议剂量减少到400毫克／日或小朋友和青少年260mg／m2／日。假如血细胞持续减少2周，则深入减少剂量到300毫克／日或小朋友和青少年200mg／m2／日，如血细胞持续减少4周，应停药，直到中性粒细胞≥1.0×109／L和血小板≥20×109／L。再用时剂量为300毫克／日或小朋友和青少年200mg／m2／日。
　　CML慢性期及GIST患者（起始剂量400毫克／日或小朋友和青少年260mg／m2／日）：当中性粒细胞＜1.0×109／L和／或血小板＜50×109／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L时应当恢复用药，治疗可恢复为剂量400毫克/日或小朋友和青少年260mg／m2／日，假如再次出现危急数值，治疗中断后的重新治疗剂量减至300mg／日或小朋友和青少年200mg／m2／日。
　　肝功能衰竭患者的剂量：
　　肝功能损害者甲磺酸伊马替尼的血浆浓度也许升高。由于目前尚无肝功能损害患者使用甲磺酸伊马替尼的临床资料，故无法提出剂量调整的提议。肝功能受损患者应慎用本品，严重肝功能衰竭患者应在认真权衡危险-效益比后，再使用本品。
　　肾功能衰竭和老年患者的剂量：
　　已知肌酐清除率可随年龄老化而减少，而年龄对本品的药代动力学无明显影响，由于尚未在肾功能损害患者中进行过临床试验，故无法提出剂量调整的提议。

服用注意事项
　　【不良反应】
　　多数患者在服用本品期间会出现某些不良反应，但绝大多数属轻到中度。考虑到疾病自身也会产生症状，常难以明确它们的因果关系。
　　在CML的临床试验过程中，因药物有关的不良反应而停药者，在α-干扰素治疗失败的慢性期患者中仅占1％，加速期中约占2％，急变期占5％。
　　在GIST临床试验中，因药物有关的不良事件而停药者占3.4%。
　　CML和GIST病人发生的不良反应相似，只有两种例外：GIST病人发生骨髓克制较少，肿瘤内出血仅在GIST病人中观测到（见
　　【注意事项】）。
　　在CML和GIST病人中，最常见汇报的与药物治疗有关的不良事件有轻度恶心（50~60％），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均轻易处理。
　　所有研究中均汇报有浮肿和水潴留，发生率分别为47~59％和7~13％,其中严重者分别为1~3％和1~2％。大多数患者的浮肿体现为眶周和下肢浮肿。曾有青光眼的个别汇报，与水潴留有关。也有胸水、腹水、肺水肿和体重迅速增长的汇报。这些事件一般可采用暂停使用本品、使用利尿剂或予以其他支持治疗而得以缓和。不过个别患者状况严重，甚至威胁生命。有1例急变期患者因并发胸水、充血性心力衰竭和肾功能衰竭的复杂临床状况而死亡。这些不良事件的发生率与剂量有一定关系，多见于剂量>600mg/天时。
　　当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症。
　　按系统器官分类及发生的频度，将不只是发生于个别患者的不良反应在下面列出。
　　发生率的定义（CIOMS分类法）为：很常见：＞10％；常见：＞1％≤10％；不常见：＞0.1％≤1％；罕见：＞0.01％≤0.1%；非常罕见≤0.01％。
　　全身性异常
　　很常见：周围浮肿（56％）、疲劳（15%）。
　　常　见：水潴留、发热、疲劳、畏寒
　　不常见：不适、出血
　　罕　见：全身水肿
　　传染病/感染
　　不常见：败血症、肺炎、单纯疱疹、带状疱疹和上呼吸道感染和胃肠炎
　　血液与淋巴系统异常
　　很常见：中性粒细胞减少（14％）、血小板减少（14％）和贫血（11％）
　　常　见：发热性中性粒细胞减少
　　不常见：全血细胞减少、骨髓克制
　　代谢和营养失衡
　　常　见：食欲不振、体重增长、淋巴细胞减少、NK细胞减少
　　不常见：脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增长、食欲减少、痛风、低磷酸盐血症、体重减轻
　　罕　见：高钾血症，低钠血症
　　精神异常
　　不常见：抑郁、焦急、性欲减少
　　罕　见：意识模糊
　　神经系统异常
　　很常见：头痛（11％）
　　常　见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠
　　不常见：脑溢血、晕厥、周围神经病变、感觉减退、嗜唾、偏头痛、
　　记忆损害
　　罕　见：脑水肿、颅内压增高、惊厥
　　眼部异常
　　常　见：结膜炎、流泪增多、视力模糊
　　不常见：眼刺激症状、结膜下出血、眼干、眶周浮肿
　　罕　见：黄斑水肿、视神经乳头水肿、视网膜出血、玻璃体出血、青光眼
　　耳和迷路异常
　　不常见：头晕、耳鸣
　　心脏异常
　　不常见：心力衰竭、肺水肿、心动过速。
　　罕　见：心包积液、心包炎、心包填塞
　　血管异常
　　不常见：血肿、高血压、低血压、潮红、四肢发冷
　　罕　见：血栓/栓塞
　　非常罕见：过敏性休克
　　呼吸道、胸和纵隔异常
　　常　见：鼻衄、呼吸困难
　　不常见：胸腔积液、咳嗽、咽喉痛、急性呼吸衰竭
　　罕　见：肺纤维变性、间质性肺炎
　　消化系统异常
　　很常见：恶心（51％）、呕吐（25％）、腹泻（25％）、消化不良（13％）、
　　腹痛（14%）
　　常　见：腹胀、胀气、便秘、胃食道反流、口腔溃疡
　　不常见：胃肠道出血、黑便、腹水、胃溃疡、胃炎、嗝逆、口干
　　罕　见：结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血/肿瘤坏死、胃肠穿孔、胰腺炎
　　肝胆系统异常
　　常　见：肝酶升高
　　不常见：黄疸、肝炎、高胆红素血症
　　罕　见：肝衰竭
　　非常罕见：肝坏死
　　皮肤和皮下组织异常
　　很常见：周身浮肿（32％）、皮炎/湿疹/皮疹（26％）
　　常　见：颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、毛发稀少、盗汗
　　不常见：瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、光过敏反应、紫癜、脱发、唇炎、皮肤色素从容过多、皮肤色素从容过少、牛皮癣、剥脱性皮炎和大疱疹
　　罕　见：血管神经性水肿、小疱疹、Stevens-Johnson综合征、急性发热性中性粒细胞皮病（Sweet 综合征）
　　骨骼肌、结缔组织和骨异常
　　很常见：肌痉挛、疼痛性肌痉挛（36％）、骨骼肌肉痛（14％）。
　　常　见：关节肿胀
　　不常见：坐骨神经痛、关节肌肉僵硬
　　罕　见：无血管性坏死/髋关节坏死
　　肾和泌尿系统异常
　　不常见：肾衰、肾区痛、尿频、血尿
　　生殖系统和乳房异常
　　不常见：男性乳房女性化、乳房增大、阴囊水肿、月通过多、乳头疼痛、性功能障碍
　　已经发既有晚期病人、严重感染、严重白细胞减少症和患有其他严重疾病患者死亡的病例。
　　已经有由胃肠道穿孔而引起死亡的报道。
　　已经有由肝坏死引起死亡的报道。
　　不良反应的其他状况
　　有些患者眼睛会稍有一点水肿,有一段时间胃口不太好,大便次数增多,这些都是正常反应不必紧张。
　　有的慢粒患者服用格列卫后应为食欲增长而体重增长，这不需要紧张，只要确定不是体液潴留即可放心。体液潴留尤其轻易发生在老年病人或者有心脏基础病变的人身上。
　　对肝肾也许会产生损伤，应当定期做肝功能肾功能检查，也可以服用某些护肝药（如肝泰乐）。吃药的同步在吃保肝的药,肝胆方面的医生说一般肝功能正常就别吃太多的药,防止性的保肝可以吃适量的糖加上多种维生素例如善存片,施尔康就可以了。(摄入多种维生素对身体有很大益处)。

试验室检查
　　所有研究均汇报有血细胞减少，尤其是中性粒细胞和血小板减少，以>750毫克/日的大剂量时发生率为高（I期研究），然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期，3或4度的中性粒细胞减少（ANC＜1.0×109／L）和血小板减少（血小板计数＜50×109／L），在急变期和加速期发生率较CML慢性期（14%中性粒细胞减少和7%血小板减少）高4和6倍（中性粒细胞减少和血小板减少分别为58~62％和42~58％）。相比之下在慢性期分别只有14％和7％，前者为后者的2~3倍。CML慢性期病人中4度中性粒细胞减少（ANC＜0.5×109／L）和血小板减少（血小板计数＜10×109／L）的发生率分别只有2％和1％。中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2~3周和3~4周。对于此类事件，一般状况下可通过减少剂量或暂停用药而缓和，仅个别病例需为此而长期停药。在儿科CML患儿中，多数毒性反应为3级和4级，包括有中性粒细胞减少症，血小板减少症和贫血。这些症状一般发生在初次治疗的前几种月内。
　　在GIST病人，出现3级和4级贫血的发生率分别为3.4%和0.7%，这些病人中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为4.1%和3.4%，而3级血小板减少的发生率为0.7%，没有病人发生4级血小板减少。全血细胞和中性粒细胞计数减少重要发生在治疗的最初6周，后来细胞计数保持相对稳定。
　　明显的转氨酶或胆红素升高不常见（＜4％病例），其可以通过减量或停药（中位数持续时间约为一周）来缓和，只有不到0.5％患者因肝功能试验室检查异常而长期停药。有1例加速期CML患者死于急性肝功能衰竭，但不能排除大剂量对乙酰氨基酚与甲磺酸伊马替尼的药物互相作用的成果（见【药物互相作用】和【注意事项】）。
　　偶见血碱性磷酸酶、肌酐磷酸激酶、肌酐和乳酸脱氢酶升高。
　　【禁忌】
　　对本品活性物质或任何赋形剂成分过敏者禁用。
　　【注意事项】
　　甲磺酸伊马替尼治疗第一种月宜每周查一次全血象，第二个月每两周查一次，后来则视需要而定（如每2－3个月查一次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应调整剂量（见【使用方法用量】）。
　　开始治疗前应检查肝功能（转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶），随即每月查一次或根据临床状况决定，必要时应调整剂量。肝功能衰竭患者甲磺酸伊马替尼的暴露量也许会增长，肝功损害者慎用本品。严重肝功能衰竭者在认真进行危险-效益比评估后，才能使用甲磺酸伊马替尼（见【使用方法用量】）。应谨记GIST患者也许有肝转移，从而增长肝功能的损害。曾有一位常规服用对乙酰氨基酚治疗发热的患者死于急性肝衰竭。尽管精确的死因目前尚不知，同步服用甲磺酸伊马替尼和对乙酰氨基酚时需谨慎（见【药物互相作用】）。
　　同步服用甲磺酸伊马替尼和CYP3A4诱导剂（见【药物互相作用】）可明显减少伊马替尼的总暴露量，因此增长潜在治疗失败的危险。因此应防止甲磺酸伊马替尼与CYP3A4诱导剂合用。
　　大概有1~2％服用本品的患者发生严重水潴留（胸水、浮肿、肺水肿和腹水）,因此提议定期监测体重, 应仔细评价体重的增长，必要时采用合适的支持治疗。尤其是小朋友患者，水潴留也许不出现可以识别的水肿。
　　水潴留可以加重或导致心衰，目前尚无严重心衰病人（按纽约心脏学会分类法的Ⅲ～Ⅳ级）临床应用本品的经验。对这些患者用本品要谨慎，青光眼的患者也应慎用（见【不良反应】）。
　　在嗜酸细胞增多症（HES）及患有心脏病患者中，有个例报道发生心源性休克/左心室功能异常与伊马替尼的初始治疗有关。据报道，通过予以类固醇全身给药治疗，循环支持及暂停伊马替尼，该症状是可逆的。骨髓增生异常/骨髓增生疾病也许与高的嗜酸细胞水平有关。对患有HES/CEL以及伴有高嗜酸细胞水平的，需进行超声心动检测及监测血浆肌钙蛋白，假如任一指标是异常的，在初期使用伊马替尼治疗时应考虑使用类固醇全身给药（1-2mg/kg）进行防止治疗，持续使用1-2周。
　　在GIST临床试验中，汇报有8例病人（5.4%）出现胃肠道出血和4例病人（2.7%）出现肿瘤内出血。根据肿瘤的部位不一样，肿瘤内出血也许发生在腹腔内，也也许发生在肝内。此类病人的肿瘤内出血也有也许体现为胃肠道出血，因此，在治疗开始阶段应监测病人的胃肠道症状。
　　当伊马替尼与高剂量的化疗药联合使用时，可发生一过性的肝毒性，如转氨酶升高及高胆红素血症，因此在伊马替尼与化疗药联合使用时，应检测肝功能并理解有关的与肝功能有关的不良反应（见【不良反应】）。
　　在格列卫ò治疗期间，对甲状腺切除患者用左甲状腺素治疗时，有甲状腺功能减退的报道，在此类患者中应监测其TSH水平。
　　有关本药安全性和有效性的长期临床资料尚有限。
　　临床前研究表明，甲磺酸伊马替尼不易通过血脑屏障。尚未在人体进行过研究。
　　对驾驶员和机器操纵者能力的影响
　　尚无有关对驾驶员或机器操纵者能力也许发生影响的信息和资料。该品不良反应提醒患者在治疗期间也许有头晕或视力模糊的症状，因此，当患者开车或操纵机器时应注意。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　妊娠：动物研究表明本品存在生殖毒性（见临床前资料的生殖毒性部分）。
　　目前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿也许的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期间不适宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告诉其对胎儿也许的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应提议其同步进行有效的避孕。
　　哺乳：在动物试验中，甲磺酸伊马替尼及其代谢产物大量从乳汁中排出，但未进行过人体研究，服用甲磺酸伊马替尼的妇女不应哺乳。
　　【小朋友用药】
　　3岁以上小朋友使用本品参见【使用方法用量】。
　　【老年用药】
　　已知肌酐清除率可随年龄老化而减少，而年龄对本品的药代动力学无明显影响。
药物互相作用
　　可变化甲磺酸伊马替尼血浆浓度的药物
　　CYP3A4克制剂：健康受试者同步服用单剂酮康唑（CYP3A4克制剂）后，甲磺酸伊马替尼的药物暴露量明显增长（平均最高血浆浓度（Cmax）和伊马替尼曲线下面积（AUC）可分别增长26％和40％，尚无与其他CYP3A4克制剂（如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素）同步服用的经验。
　　CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增长3.8倍（90%可信区间=3.5-4.3倍），但Cmax，AUC（0-24）和AUC（0-8）分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同步予以苯妥英药物后，甲磺酸伊马替尼的血浆浓度减少，从而导致疗效减低。其他诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥和具有St John麦汁浸膏制剂等，也许有类似问题，因此应防止伊马替尼与CYP3A4诱导剂同步服用。
　　甲磺酸伊马替尼可使下列药物变化血浆浓度
　　甲磺酸伊马替尼使辛伐他丁（CYP3A4底物）的平均Cmax和AUC分别增长2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增长经CYP3A4代谢的其他药物（如苯二氮类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其他HMG－CoA还原酶克制剂等）的血浆浓度。因此当同步服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物（如环孢素、匹莫齐特）时应谨慎。
　　在与克制CYP3A4活性相似的浓度下，甲磺酸伊马替尼还可在体外克制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同步服用时，有也许增长系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，提议慎用。
　　甲磺酸伊马替尼在体外还可克制CYD2C9和CYD2C19的活性，同步服用华法令后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同步在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。
　　应警告病人防止使用品有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药。
　　【药物过量】
　　体征和症状
　　剂量超过800毫克/日的经验有限，也无剂量过量的病例汇报。若发生过量，应亲密观测病人，并予以合适的支持治疗。

临床试验
　　慢性髓性白血病临床研究
　　对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α-干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的II期临床研究。
　　在一项大规模、开放、对照的III期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对小朋友和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38%-40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。
　　新诊断的慢性期：一项在之前6个月内初次诊断为CML的1106名患者入组的III期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克/天和α-干扰素（INF）5百万IU/m2/天+阿糖胞苷（Ara-C）20毫克/m2/天（10天/月）的疗效。80%的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗，在试验的最初6个月，50%服用甲磺酸伊马替尼的病人和75%服用IFN-Ara-C的病人也同步继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。
　　在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN-Ara-C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4%和54.6%，重要细胞遗传学反应为82.6%和20.3%，完全细胞遗传学反应为67.8%和7.4%。
　　采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量, 甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于 IFN-Ara-C 组,　生活质量数据表明,　接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人可以保持心情快乐。
　　a-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克，每日一次）60％的患者获得了重要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓和，93％获得了完全血液学反应。
　　加速期：（235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次；158例接受600毫克，每日一次）。成果70％患者获得确切的血液学反应，28％患者获得完全血液学反应，25％患者获得重要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18%获得完全细胞遗传学缓和。以血液学缓和为重要终点的分析，发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的至疾病出现进展时间明显不一样。
　　急变期（髓性原始细胞危象）：（260例，95例[37％]在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例[63％]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克, 每日一次）。以不一样的完全血液学反应作为重要疗效进行记录，31％的患者获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36%，通过治疗的患者为22％），15％患者观测到重要细胞遗传学反应。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。
　　小朋友和青少年：CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名小朋友患者入组一项剂量逐渐增大的I期试验, 其中28%的CML患者年龄在2-12岁, 50%在12-18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克/m2/天 (n=6)、340毫克/m2/天 (n=11)、440毫克/m2/天 (n=8) 和570毫克/m2/天 (n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人 (54%)获得完全细胞遗传学反应,　4人(31%)获得部分细胞遗传学反应, 其相称于85%的重要细胞遗传学反应率。另有8名患儿(3名CML,　4名急性白血病)进行另一项I期试验, 3人接受的剂量为173-200毫克/m2/天,4人接受的剂量约为260毫克/m2/天, 1人接受360毫克/m2/天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比, 总共39名小朋友中没有尤其的安全性问题。
　　胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究
　　对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参与的II期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400 毫克或600 毫克治疗，每日一次，平均治疗6-12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18-83岁范围内，病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和/或为转移性。
　　400 毫克组的缓和率为37%，600 毫克组为43.2%，没有完全缓和病例。
　　截止到平均随访7个月（7天-13个月）时，所有缓和的病人未出现病情进展。

药理毒理
　　作用机制/药效学特性
　　伊马替尼在体内外均可在细胞水平上克制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性克制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。
　　此外，伊马替尼还可克制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而克制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
　　胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞体现活性kit突变，体外试验显示伊马替尼克制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。
　　临床前和临床资料提醒，某些病人也许通过不一样的机制产生耐药性。
　　临床前安全性数据
　　在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增长, 并且猴子体内一般被克制的疟疾感染病情加重。
　　致突变性
　　在一项体外细菌(Ames test) 试验、 一项体外哺乳动物细胞分析(小鼠淋巴瘤试验)和一项体内大鼠微核算验中, 伊马替尼均没有显示任何基因毒特性。在一项体外哺乳细胞基因碎片（clastogenicity）分析中 (中国地鼠卵巢细胞染色体畸变)，现代谢激活时，发现伊马替尼有阳性的基因毒作用。出目前成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames试验显示致突变性，其中一种中间产物在小鼠淋巴瘤试验中也呈阳性。
　　生殖毒性
　　一项生殖力试验中， 持续70天予以雄性大鼠60mg/kg(约相称于最大临床剂量800mg/天)，睾丸和副睾的重量减轻， 同步精子的活动度减少。狗口服剂量>30mg/kg时，也观测到其精子的产生有轻度到中度减少。 在一项雌性大鼠的生殖力研究中, 交配和孕鼠的数量没有变化， 不过在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时, 植入后胎儿的死亡明显增长, 同步活胎数减少.　
　　在一项大鼠围产期的发育研究中，口服予以45mg/kg/天, 死胎的数量和出生后第0天到第4天之间死亡的数量增长。F1代仔鼠予以同样的剂量, 从出生到终点解剖, 平均体重减少。F1代的生殖力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸取的数量增长， 同步可以生育的胎儿的数量减少。母代动物予以45mg/kg/天, F1代予以15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4), 是没有毒性作用的剂量水平。
　　在器官形成期予以大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用, 该剂量约相称于临床最大剂量800mg/天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑彭出, 以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观测到上述作用。
　　致癌性
　　尚未进行致癌研究。

药代动力学
　　本品药代动力学是单剂量口服及达稳态后评价的，剂量范围在25~1000毫克。
　　本品剂量在25~1000毫克范围内，其平均曲线下面积（AUC）的增长与剂量间存在比例性关系。反复给药的药物累积量稳态时在1.5~2.5倍。成人人群药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可略而不计。
　　吸取
　　胶囊剂的平均绝对生物运用度为98％，口服一次本品后血浆AUC的变异系数波动在40~60％之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸取率减少甚微（Cmax减少11％，tmax延后），AUC略减少（7.4%）。
　　分布
　　约95％与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有很少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容量为4.9 l /公斤体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布状况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。
　　代谢
　　人体内重要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16％。甲磺酸伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的克制剂，因此，可影响同步予以药物的代谢（见【药物互相作用】）。
　　消除
　　甲磺酸伊马替尼的清除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81％，其中从大便中排泄68％，尿中排泄13％。约25％为原药（尿中5％，大便中20％），其他为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。
　　特殊病人群的药代动力学
　　予以同样的剂量(400毫克/天),GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。 根据初步的GIST病人的人群药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化(白蛋白、WBC和胆红素)在记录学上有明显性影响。 低白蛋白水平减少清除(CL/f)，正如较高的WBC水平。不过这些影响并局限性以断定剂量需要调整。
　　小朋友用药
　　小朋友和青少年260毫克/m2和340毫克/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相称于成人的400毫克和600毫克。以340毫克/m2/天的剂量经每日一次反复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的药物蓄积。
　　肝肾功能衰竭
　　对肝、肾功能衰竭病人未进行过临床研究，这些患者应用甲磺酸伊马替尼时要谨慎。已知甲磺酸伊马替尼的排泄很少经肾脏，估计肾功能衰竭患者服用不会出现问题。
　　【贮藏】
　　30℃如下保留
　　【包装】
　　铝塑包装，每盒120粒
　　【有效期】
　　24个月。
　　生产企业：印度NATCO

第一部分
一、很常见的副作用
A  水潴留（10%）和周身浮肿（两者共51%）。
1、浮肿。苡米30克煮粥代早餐，生姜片10克煎水代茶饮。多吃橙、香蕉，清谈饮食，减少盐的摄入量。
B  中性粒细胞减少（14%）、血小板减少（14%）和贫血（11%）。
1、中性粒细胞轻度减少。（低于正常值但高于1。5*10E9）
　口服益元口服液，玉屏饮（重要成分黄芪30克，白术15克，防风10克）或黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水代茶饮。（此项针仅对cml患者，其中玉屏饮对表虚自汗，防止感冒效果亦佳）
2、血小板轻度减少。（低于正常值但高于50*10E9）
 　减少运动，防止碰撞，防止出血，不吃煎炸食物。用黄芪30克，枸杞子30克，吉林生晒人参5克，煎水烊化阿胶10克，代茶饮。或单用花生衣汤。
3、贫血。可以吃某些猪肝、鹅血、红豆、花生等辅助。
C  很常见：头痛（11%）。
D  常见：恶心（56%）、呕吐（33%）、腹泻（24%）、消化不良（12%）。
1、胃肠道反应。临证时，嘱患者鼻嗅鲜柠檬或鲜荠橙，以芳香化浊，并及时口服四君子合剂20毫升，藿香正气丸6克。饮食宜清淡，嘱其用苡米30克，山药30克，粳米50克，煮粥服用。
2、中午正餐时服用，并饮一大杯水，服药后两小时内不适宜入睡。这样胃肠道的影响要小某些。实在恶心就在医院用格拉斯琼，可以缓和恶心状况。
3、拉肚子是比较常见的副作用，一天三次以内的话可以不采用措施；眼圈浮肿是比较正常的副作用，不用采用治疗措施。假如脸部及身体浮肿，但不严重，用薏米煮粥喝比较有效，喝薏米粥也有防止作用。假如浮肿比较严重，需要使用某些利尿素（详细使用何种药可问医生）。
4、吃G假如胃不舒适的话，轻的可以含服某些九制陈皮，重的可用香砂养胃丸，也有提议用可乐送药。
E   很常见：周身浮肿（30%）、皮炎 湿疹 皮疹（共25%）。
1、局部痒发热可以试着用品有冰片一类的止痒擦剂
2、皮炎，可以同步使用外用药和扑尔敏+葡萄糖酸锌片+维生素C，假如口服效果不明显，可以静脉滴注，要看状况而定，医院检查后再定。
二、常见的副作用,(且症状较轻，无需尤其处理)
A   常见：双腿骨剧痛，服止痛药止痛
B   常见：疲劳、乏力、畏寒和体重增长。
C   常见 ：轻微鼻衄。
D   常见 ：食欲不振。
E   常见：头晕、味觉障碍、感觉异常、失眠。
F   常见 ：结膜炎、流泪增多。
G   常见：腹痛、腹胀、胀气、便秘、口干。
H   常见：脸肿、眶周肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发。
三、其他状况：
  有些患者眼睛会稍有一点水肿,有一段时间胃口不太好,大便次数增多,这些都是正常反应不必紧张。
  有的慢粒患者服用格列卫后应为食欲增长而体重增长，这不需要紧张，只要确定不是体液潴留即可放心。体液潴留尤其轻易发生在老年病人或者有心脏基础病变的人身上。 
  对肝肾也许会产生损伤，应当定期做肝功能肾功能检查，也可以服用某些护肝药（如肝泰乐）。吃药的同步在吃保肝的药,肝胆方面的医生说一般肝功能正常就别吃太多的药,防止性的保肝可以吃适量的糖加上多种维生素例如善存片,施尔康就可以了。(摄入多种维生素对身体有很大益处)。
四、甲磺酸伊马替尼的治疗：
 甲磺酸伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象，第2个月每2周查1次，后来则视需要而定（如每2－3个月查1次）。若发生严重中性粒细胞或血小板减少，应酌情处理。
 开始治疗前应检查肝功能（包括转氨酶、胆红质和碱性磷酸酶），随即每月查1次或根据临床状况决定。

第二部分
血细胞减少（骨髓克制）
    有病友提出服用格列卫后白细胞很低，尤其是中性粒细胞低，出现这种状况是由于服用格列卫，旧的病态的血细胞平衡被打破，新的平衡尚未建立的缘故，假如中粒细胞降的太低，轻易导致感染，这时可考虑使用G-CSF刺激因子，协助建立起新的平衡。假如是血小板减少，可以输注血小板或注射TPO刺激因子（代价太高），血小板很低时要注意防止出血。
    一般来说，白细胞、血小板的减少是一过性的，伴随新的血细胞平衡的建立可好转，初用格列卫的朋友不必紧张，这也是格列卫起效的标志。 可使用某些具有升高白细胞作用的中药，如鸡血藤，阿胶、当归等等，假如血小板减少，可以喝点花生大枣汤，花生衣对于升高血小板是很有作用的。这一点我是有切身体会的。
    假如多次出现严重的血细胞减少的话（中粒细胞低于1。0*10E9，血小板低于20*10E9），减量服用甚至停用都是必要的。
    腹泻
    腹泻是比较常见的副作用，一天一到两次是不需要尤其处理的，假如次数过多，可服用藿香正气水，如症状尤其严重，可以用复方苯乙派定治疗。此外，乌梅具有比很好的止泻效果，且物美价廉，无毒副作用，值得推广！
  肌肉痉挛 
    常见的肌肉痉挛常发生在手、足、小腿、大腿部位，是一种类似强直性收缩的感觉，合适补充钙、镁离子对于缓和症状有一定协助。

    恶心，呕吐
    服用格列卫最常见的不良反应是恶心，它与药物的局部刺激有关，空腹时更易发生，，格列卫与食物共同服用可防止恶心的发生，因此提议在正餐时服用格列卫，并饮一大杯水，同步服药两小时之后再入睡。假如恶心、呕吐的状况持续发生，应用某些止吐药物，例如胃复安可以减轻不良反应。我用药时也常常胃难受，轻的时候用九制陈皮含服，重的时候就用点香砂养胃丸，效果都还挺好的。
                                       第三部分
皮疹
格列卫的使用也许会导致多种皮疹类型，较大的丘疹最为常见，多出目前前臂以及躯干部位，偶尔出目前脸部。大多数皮疹都是比较轻微的，应用抗组胺药物，或者局部类固醇即可控制。假如皮疹比较严重，则需要使用小剂量口服类固醇药物。个别患者也许会出现剥脱等严重状况，此时需要及时停用格列卫，并开始使用类固醇药物。根据详细的临床体现，当丘疹已被控制，可以考虑恢复格列卫的使用，并逐渐增长剂量。这期间，可以常规使用强的松1mg/kg以缓和症状，几周后逐渐减量至20mg。格列卫恢复时的起始剂量可以从100 mg/日开始，后来每周逐渐增长100 mg，同步减少类固醇药物的用量。
观测研究表明，使用格列卫的患者，由于嗜碱性粒细胞的增多（不小于30%