脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势ppt课件.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,多美素的药代学研究及临床应用,目录,多美素结构及其药代动力学研究,多美素对比传统阿霉素的临床优势,多美素与竞品的差异化优势,多美素在临床中的主要争议与探讨,目录,多美素结构及其药代动力学研究,多美素对比传统阿霉素的临床优势,多美素与竞品的差异化优势,多美素在临床中的争议与探讨,优秀的药物输送系统（,DDS,）,脂质体,脂质体具有类似生物膜的结构,主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性,脂质体直径分布,0.02510um,磷脂,磷脂双分子层,脂质体,粒径,90 nm,多柔比星,聚乙二醇（,PEG,）,磷脂双分子层,阻止血浆蛋白调理素接近脂质体,逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获,聚乙二醇化脂质体阿霉素结构,聚乙二醇化修饰的意义,Allen TM.Liposomes:opportunities in drug delivery.,Drugs,.1997;54(suppl 4):8-14,Gabizon A.Liposomal anthracyclines.,Hematol Oncol Clin North Am,.1994,8:431-450,Martin FJ.Pegylated liposomal doxorubicin:scientific rationale and preclinical pharmacology.,Oncology,.1997;11(suppl 11):11-20,Amantea MA,Forrest A,Northfelt DW.et al.Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegylated-liposomal doxorubicin in patients with AIDs-related Kaposis sarcoma.,Clin Pharmacol Ther,.1997;61:301-311,普通,脂质体,多柔比星,聚乙二醇化脂质体（多美素）,结构特点,常规脂质体,平均,粒径,180nm,聚乙二醇表面修饰的脂质体,平均,粒径,100,nm,药代特点,被网状内皮系统摄取,血浆半衰期,短,在血液循环中稳定性差,不具有肿瘤组织靶向性,不被网状内皮系统摄取,血浆半衰期长：,55,小时,在血液循环中稳定性高，将近,98%,以脂质体包裹形式存在,具有,肿瘤组织,靶向性,聚乙二醇化脂质体体内循环途径,脂质体阿霉素在,血浆中以脂质体形式存在，,24h,后出现曲线分离,EPR,效应,：增强的滞留和储纳效应,多美素,能向肿瘤组织靶向性富集,正常血管内皮,肿瘤组织血管内皮,Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000),正常血管内皮细胞间隙只有,2-8 nm,肿瘤新生血管内皮筛孔,400-500 nm,多美素,不容易进入心脏组织！,静脉注射,90,min,后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。,Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000),注射后,90 min,未注射,PLD,刚注射,PLD,脂质体阿霉素,能向肿瘤组织靶向性富集,组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少,脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集,Hashizume et al,Am J Path 156,1363(2000),脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同,临床研究,*,Gabizon et al.Cancer Res.1994:987-92.,脂质体阿霉素,vs.,多,柔比星,;N=7,单次注射,50mg/m,2,长循环，第一,相的半衰期为,1-3,小时，第二相的半衰期为,30-90,小时。,较小的分布容积和较大,的,AUC,，,50,mg/m,2,后的曲线下面积大约是同剂量游离药的,300,倍。,肿瘤靶向性,：,33%,的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集,在,人,Kaposis,肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的,5.2,11.4,倍。,脂质体阿霉素,在,人体内的药,-,时曲线,*,多美素,药,代,动力学特点,长循环,靶向,长循环，,T,1/2,为,70,小时,多美素,平均粒径,90 nm,，,EPR,效应,93%,98%,的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在,目录,多美素结构及其药代动力学研究,多美素对比传统阿霉素的临床优势,多美素与竞品的差异化优势,多美素在临床中的争议与探讨,传统阿霉素影响临床使用的因素,心脏毒性,终身累计剂量、不可逆的、致死性的,骨髓抑制,影响化疗剂量、,FN,脱发,女性患者的化疗意愿,恶心呕吐,影响依从性,蒽环类药物,的终身累计剂量,蒽,环类药物,最大累积剂量,阿霉素（,ADM,）,450 mg/m,2,（放射或合并用药，,350-400 mg/m,2,）,表阿霉素（,EPI,）,900mg/m,2,（用过,ADM,，,500 mg/m,2,）,柔红霉素（,DNR,）,600 mg/m,2,去甲氧柔红霉素（,IDA,）,93 mg/m,2,阿克拉霉素（,ACM,）,2000mg,（用过,ADM 800mg,）,米托蒽醌（,MIT,）,160 mg/m,2,（用过,ADM,等药物，,120 mg/m,2,）,Expert Opin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.,多美素不受终身累计剂量限制,脂质体阿霉素的累积剂量超过,2000mg/m,2,Median cumulative doxorubicin dose was more than 2,220 mg/m,2,for MC versus 480 mg/m,2,for AC(P,.0001,HR,5.04).,Seven patients continue to receive PLD after a median of 1680 mg/m,2,(11802460 mg/m,2,),1.Gerald Batist et al,。,Journal of Clinical Oncology,Vol 19,No 5(March 1),2001:pp 1444-1454,2.Annals of Oncology,，,Feb 13,，,2007,总体心脏毒性发生率为,Am J Cardiol 2013;112:1980,-,1984,；,脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（,2016,）,2013,年的一篇,meta,分析：,1979-2011,年的,18,项研究,49017,例癌症报告中,22815,例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的,中位时间为,9,年,对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性,新型,蒽环类,药物,聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为,一种更好的,选择,关注传统,蒽环类药物,的远期心脏毒性,累积剂量,接受过放射治疗,年轻或老年患者,糖尿病患者,高血压患者,非常瘦或非常胖的患者,合并症,蒽环心脏,毒性高危风险因素,five to six fold,increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.,Am J Car diol 2013;112:1980 1984,脂质体阿霉素的心脏毒性,脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组（,HR=3.16,，,P450mg/m2,时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加,1.2016,欧洲心脏毒性防治指南,2.OBrien,et al.Ann Oncol.2004;15:440-449.,多美素降低其他不良反应,Annals of Oncology 15:440449,2004,目录,多美素结构及其药代动力学研究,多美素对比传统阿霉素的临床优势,多美素与竞品的差异化优势,多美素在临床中的争议与探讨,多美素,研发历程,2004,建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究,2005,进行中试生产,2006,建立符合,GMP,标准的生产车间,2007,临床注册,2008,取得临床批件,2010,完成临床研究,2010,向,SFDA,提交注册申请,2011,取得生产批件,(2011.9),多美素,做好药 为中国,8,年研发历程,聚乙二醇,-,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺,(PEG-DSPE),氢化磷脂（,HSPC,）,胆固醇（,CH,）,做好药 为中国,多美素,处方组成,多美素,处方组成,做好药 为中国,多美素,楷莱,Items,Lot#1,Lot#2,Lot#3,Lot#A,Lot#B,Lot#C,mPEG-DSPE,3.01,3.01,3.00,3.17,3.39,2.55,HSPC,9.50,9.38,9.51,9.99,9.65,8.63,Cholesterol,2.97,3.16,3.16,3.10,3.21,3.15,Encapsulation Efficiency(%),99.45,98.34,98.34,98.83,98.75,98.73,Total Ammonium Sulfate(mmol/L),5.48,4.82,4.99,4.92,4.81,5.36,Ammonium Sulfate in Aqueous Core(mmol/L),5.23,4.48,4.79,4.71,4.56,5.33,处方组成：多美素,VS.,楷莱,产品,多,美素,楷莱,里葆多,立幸,热原,影响,临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大，说明其热原越低，安全性越好,按,家兔体重每,1,千克注射,2.8ml,按,家兔体重每,1,千克注射,1.1ml,按,家兔体重每,1,千克注射,0.85ml,按,家兔体重每,1,千克注射,1.1ml,粒径,影响,着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙,2nm-6nm,，肿瘤区域毛细血管,内皮细胞,间隙,400-500nm,。脂质体的粒径要求小于,200nm,，才能有效向肿瘤区富集。,平均粒径,为,90nm,，,最大,粒径不会,超,190nm,平均粒径,为,90nm,，最大粒径不会超过,190nm,平均粒径,为,300nm,，最大粒径不会超过,500nm,90,%,粒径不得大于,500nm,残留,溶剂,残留溶剂,的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少,乙醇,乙醇,、异丙醇,乙醇,、叔丁醇,乙醇,保质期,36,个月,18,个月,24,个月,24,个月,顶尖工艺,-,多美素,具有更高的质控标准,1.,杨莉斌，沈静，胡荣,.,抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响,.,华西药学杂志；,2007,22,（,4,）,2.,脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识,粒径,200nm,粒径,200nm,多美素,最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为,90nm,，最大粒径不大于,190nm,差异化优势一：先进工艺确保最佳粒径，实现靶向缓释,粒径过大：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除,粒径过小：达不到靶向富集，降低毒副反应的目的,多美素,最先进的滤膜挤出制备技术,传统制备工艺,纳米微滤膜,氮气加压,平均粒,90nm,，最大不超过,190nm,的脂质体,90%,粒径不大于,300nm,，最大不超,500nm,的脂质体,薄膜摇振法,超声波震荡法,反相蒸发法,有机溶剂注射法,清洁剂透析法,国内其他品牌采用的制备方法,多美素,采用的方法,滤膜挤出制备工艺,多美素平均粒径,90 nm,，最大粒径不超过,190 nm,，分布均一,热原,热原反应,冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状，高热时体温可达,40,，严重者甚至可,休克,。,尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反应,差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引起的不良反应,多美素的热原控制标准为,2.8ml/kg,，楷莱为,1.1ml/kg,，而其他国产品牌只有,0.85ml/kg,，,多美素临床应用更安全,输液反应,2326,例原因分析 曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院,多美素与同类竞品的优势分析,效期与质量,多美素效期最长，为,36,个月，其他同类产品只有,24,个月,单一残留溶剂,差异化优势三：,差异化优势四：,进口原材料,磷脂与,PEG,由德国进口,差异化优势五：,生物等效与临床等效,1.,多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致，其他同类产品未验证,2.,经临床研究验证，不良反应可耐受，疗效可实现临床满意,多美素,生物等效试验,研究设计,采用随机、双盲、交叉对照研究设计,试验药物,受试药（,A),：多美素；参比药（,B),：楷莱,研究目的,1,）,药动学参数对比,2,）,临床用药安全性及初步疗效评价,受试患者,26,例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者,剂量,50 mg/m,2,给药方式,用,250ml 5%,葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注,1,小时以上,洗脱期,28,天,临床试验,有效性,对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著，给药,2,次后，疾病控制率为,91%,药代,DOX-Lip,、,DOX-Free,、,DOX-OL,两种产品具有相同的药代动力学行为,安全性,在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反应，安全性良好，肿瘤受试者可耐受,多美素,临床试验,多美素,vs.,楷莱,多美素,临床药代对比,盐酸多柔比星总量在血中的药,-,时曲线,游离盐酸多柔比星在血中的药,-,时曲线,多美素,vs.,楷莱,多柔比星醇在血中的药,-,时曲线,多美素,vs.,楷莱,不良反应发生率,骨髓抑制,多美素,临床安全性评价,多美素（,A,）,vs.,楷莱（,B),级别,I,II,III,IV,Total(%),白细胞,A,5(21.7),8(34.7),1(4.35),1(4.35),65.22,B,9(34.6),6(23.1),3(11.5),0,69.23,中性粒细胞,A,4(17.4),7(30.4),1(4.35),1(4.35),56.52,B,7(26.9),3(11.5),2(7.69),2(7.69),53.85,血小板,A,0,1(4.5),0,0,4.35,B,3(11.5),1(3.85),1(3.85),0,19.23,血红蛋白,A,4(17.4),5(21.7),1(4.35),0,43.48,B,10(38.5),5(19.2),1(3.85),0,61.54,非血液不良反应发生率,多美素（,A,）,vs.,楷莱（,B),(1):,轻度,;(2):,中度,;(3):,重度,A,B,Severity,M,(1),M,(2),S,(3),Total,%,M,(1),M,(2),S,(3),Total,%,呼吸道感染,0,1,0,1,4.3,1,2,0,3,11.5,尿道感染,1,0,0,1,4.3,0,1,0,1,3.85,发烧,0,0,0,0,0,0,1,0,1,3.85,口腔疱疹,0,0,0,0,0,1,0,0,1,3.85,皮疹,0,3,0,3,13.0,0,0,1,1,3.85,皮肤色素,1,1,0,2,8.7,3,0,0,3,11.5,滴注反应,1,0,0,1,4.35,1,1,0,2,7.69,多美素,、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松,利妥昔单抗治疗弥漫大,B,细胞淋巴瘤,临床研究,高玉环,1,朱军,2,宋玉琴,2,薛宏伟,3,金洁,4,侯明,5,邵宗鸿,6,1,河北医科大学第四医院血液内科,2,北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科,3,青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科,4,浙江大学医学院附属第一医院血液科,5,山东大学齐鲁医院血液科,6,天津医科大学总医院血液肿瘤科,编号,参研中心,研究者,入组病例,结束治疗病例,1,北京大学肿瘤医院,朱军,30,26,2,青岛大学医学院附属医院,薛宏伟,14,14,3,山东大学齐鲁医院,侯明,8,8,4,河北医科大学第四医院,高玉环,63,46,5,浙江省中医院,周郁鸿,1,1,6,浙江大学医学院附属第一医院,金洁,14,14,7,大连医科大学附属一院,1,1,8,大连医科大学附属二院,4,4,9,天津医科大学总医院,邵宗鸿,4,3,总计,140,117,本次统计四个中心，,94,例病例的研究数据,朱军临床研究结果,85,例有疗效评估记录患者的,ORR,达,85.9%,按患者化疗方案分层分析,方案,CR/CRu,PR,PD,n,%,n,%,n,%,CDOP,（,N=25,）,14,56.0%,4,16.0%,7,28.0%,RCDOP,（,N=60,）,45,75.0%,10,16.7%,5,8.3%,R,CDOP,（,N=85,）,59,69.4%,14,16.5%,12,14.1%,不良反应,例数（,94,例）,n,%,中性粒细胞计数降低,70,74.5%,FN,7,7.4%,滴注反应,4,4.3%,黏膜炎,3,3.2%,骨髓抑制：,41,例（,43.6%,）出现了,3/4,级中性粒细胞计数降低，,2,例患者退出研究,不良反应,不良反应,例次（,490,个周期）,1,级,2,级,3,级,4,级,中性粒细胞计数降低,36,7.3%,71,14.5%,50,10.2%,19,3.9%,FN,8,1.6%,滴注反应,4,0.8%,黏膜炎,3,0.6%,1,0.2%,骨髓抑制：,490,个化疗周期中仅有,20,个化疗周期治疗延迟,不良反应,总 结,顶尖工艺,多美素,先进的滤膜挤出制备工艺，粒径更均一,全球最高的热原控制标准，是原研药品热原控制标准的,2.54,倍,，是国内同类产品的,3.3,倍,生物等效,国内第一家与原研产品进行生物等效性试验的多柔比星脂质体,多美素,与原研药品临床疗效相当，安全性良好,质量最高,最长保质期,36,个月,进口原材料,单一残留,目录,多美素结构及其药代动力学研究,多美素对比传统阿霉素的临床优势,多美素与竞品的差异化优势,多美素在临床中的争议与探讨,争 议,心脏毒性等不良反应：,脂质体阿霉素,普通阿霉素,！,客观疗效,脂质体阿霉素,普通阿霉素,？,脂质体阿霉素与普通阿霉素换算,？,脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异,肿瘤组织,肝脏,血浆,皮肤,鼠人瘤模型,脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的,14,倍（,11 vs 0.8 mg/kg,）,肝脏、皮肤脂质体存在蓄积,试验概况,目标患者：,95,例，初治晚期或转移性软组织肉瘤患者,化疗方案：,PLD,：,50mg/m,2,4,周重复一次，共,6,周期；,多柔比星：,75mg/m,2,3,周重复一次，共,6,周期。,Eur J Cancer,2001,37(7):870-7,临床缓解率相当,Eur J Cancer,2001,37(7):,870,临床疗效相似,中位,TTP,PLD,组：,65,天,多柔比星组：,82,天,中位,OS,PLD,组：,320,天,多柔比星组：,246,天,Eur J Cancer,2001,37(7):870-7,多美素,、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松,利妥昔单抗治疗弥漫大,B,细胞淋巴瘤,临床研究,高玉环,1,朱军,2,宋玉琴,2,薛宏伟,3,金洁,4,侯明,5,邵宗鸿,6,1,河北医科大学第四医院血液内科,2,北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科,3,青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科,4,浙江大学医学院附属第一医院血液科,5,山东大学齐鲁医院血液科,6,天津医科大学总医院血液肿瘤科,总体设计,无平行对照、开放、上市后临床研究,多中心，计划入组,300,例,方案：,多美素：,25mg/m,2,，,IV d1,；（传统阿霉素剂量为,50,mg/m,2,）,环磷酰胺：,750mg/m,2,，,IV d1,；,长春新碱：,1.4mg/m,2,（最大,2mg,），,IV d1,；,泼尼松：,100mg/d,，,PO d1-d5,；,利妥昔单抗：,375mg/m,2,，,IV d0,；,主要研究终点：总有效率（,ORR,）、无进展生存期（,PFS,）,次要研究终点：评估,CDOP,R,方案的治疗,毒性,结 果,85,例有疗效评估记录患者的,ORR,达,85.9%,按患者化疗方案分层分析,方案,CR/CRu,PR,PD,n,%,n,%,n,%,CDOP,（,N=25,）,14,56.0%,4,16.0%,7,28.0%,RCDOP,（,N=60,）,45,75.0%,10,16.7%,5,8.3%,R,CDOP,（,N=85,）,59,69.4%,14,16.5%,12,14.1%,发表年份,2002,2006,2015,2002,作者,Martino R,等,Zaja F,等,Oki Y,等,Coiffier B,等,高玉环、朱军等,病例数,33,例,30,例,80,例,202,例（,202 VS.197,）,85,例,年龄,中位,69,（,60-75,）,60-80,岁,中位,62.5,（,18-80,）,方案（,PLD,剂量）,CCOP,（,30mg/m,2,）,R-CCOP,（,30mg/m,2,）,R-CCOP,（,40mg/m,2,）,R-CHOP VS.CHOP,（,ADM 50mg/m,2,）,RCDOP,（,25mg/m,2,),疗效,ORR,64%,76%,86%,82%VS.69%,85.9%,CR,49%,59%,78%,76%VS.63%,69.4%,EFS,1,年,45%,2,年,65.5%,5,年,52%,2,年,57%VS.38%,OS,1,年,55%,2,年,68.5%,5,年,70%,2,年,70%VS.57%,安全性,中性粒细胞计数降低,79%,3/4,级为,64%,89%,3/4,级为,86%,3/4,级为,39%,74.5%,3/4,级为,43.6%,FN,6%,-,13%,7.4%,黏膜炎,3%,3%,-,3.2%,手足综合症,0,0,13%,0,心脏毒性,0,3%,3-5,级,17%,47%,未出现,与,国外,报道疗效对比,小结,多美素具有被动靶向性，延长半衰期,多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不受剂量限制,多美素提高患者依从性,多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于,1/2-2/3,之间,还需更多研究予以验证,目录,多美素结构及其药代动力学研究,多美素对比传统阿霉素的临床优势,多美素在临床中的争议与探讨,多美素在妇瘤及乳腺癌的推广,2009,年马斯平销售年会,乳腺癌,基于客情的销售模式,乳腺癌,治疗现状,乳腺癌化疗,新辅助化疗,辅助化疗,复发化疗或挽救化疗,1.,降低临床分期,2.,提高保乳率,3.,选择敏感化疗方案,4.pCR,提高远期生存,消灭微小残留，降低复发风险，提高远期生存,平衡疗效与毒性，提高,生活,质量,制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素,新辅助范畴：,全国范围开展新辅助的比例低，患者,少,医生对脂质体阿霉素在新辅助的应用不了解,辅助,治疗：,缺少必要的循证证据,专家认为表柔比星或吡柔比星足以应对临床对心脏安全的需要,价格是表柔或吡柔的,N,倍,复发治疗：,蒽环累积剂量接近最大剂量,联合用药为主，,PLD,指南推荐单,药,患者质量不高，影响疗效,4.PLD,在乳腺癌的学术声音小，大专家产品代言人缺失，,PLD,与阿霉素换算关系不明确,抢占新辅助患者：,高,pCP,给患者带来远期获益,借助刘运江教授临床结果，宣传多美素在新辅助的应用,2,.,切入辅助治疗：,继续宣传传统阿霉素的远期心脏毒性以及表柔与多柔心脏毒性相似,提供台湾关于,PLD,在乳腺癌辅助治疗的研究,3.,复发治疗：,提供,PLD,累积剂量的研究,解读,PLD,在之前使用阿霉素的患者中应用的研究,提供联合用药的研究,选择初次复发的患者,4.,提供,PLD,在,Her2,乳腺癌及三阴性乳腺癌的治疗研究,5.,专家圈构建：,以医学项目撬动大专家的合作，借助项目启动会造势，辅以病例讨论会和科室会解决实际用药问题,借助省级专家宣传,PLD,在乳腺癌领域的应用,借助宋振川剂量爬坡试验解决换算问题,如何解决制约乳腺上量的关键,PLD,联合,CPM,序贯紫杉醇：,pCR,率有显著意义,Breast Cancer Res Treat:2015,乳腺 pCR,n,(%),95%CI,乳腺和腋窝 pCR,n(%),95%CI,达到,PCR,16（32,%,）,19.546.7%,12(24,%,),12.135.8%,未达到,PCR,34,（,68,%,）,38,（,76,%,）,备择假设（,HA,）认为若本实验研究,pCR18%,，化疗方案将有显著意义,临床试验：,PCR,结果汇总,方案,疗效,参考文献,PLD+,紫杉醇,3周方案,PLD:35mg/m2,PTX:175mg/m2,ORR 71%,pCR 8%,H.Gogas et al.Annals of Oncology 13:17371742,2002,PLD:15 mg/m2,2 w *4,PTX:80 mg/m2,1 w*8,ORR:74%,pCR：18%,Anti-Cancer Drugs 2008,19:733737,PLD+,吉西他滨,+,多西他赛,ORR 74%,pCR 16%,Artioli Grazia et al.ANTICANCER RESEARCH 30:3817-3822(2010),PLD+,顺铂,+,氟尿嘧啶,ORR 75.5%,pCR 7%,炎性乳癌,pCR,33%,Rosalba Torrisi et al.The Breast 20(2011):34-38,PLD 35mg/m2,CTX 600 mg/m2 3,*,4,序贯,DOC 100mg/m2 3*4,pCR19%,三阴性,pCR43%,HER-2,阳性,pCR30%,Acta Oncol.,2014 Oct;53(10):1440-5,PLD 35 mg/m2,CTX 600 mg/m2 4w,*,4,序贯,PTX 80 mg/m2 12w,乳腺,pCR32%,乳腺腋窝,pCR24%,保乳手术率,26%-,58.7%,BreastCancerRes Treat.2015 Jun;151(3):597-606,老年、易发心脏毒性的高危乳腺癌,证据支撑：新辅助治疗 高,pCR,方案设计,n=180,期浸润性乳腺癌,年龄,28,76,岁,入组时间,2002-2008,年，随访到,2015,年,PLD 25-35mg/m,2,环磷酰胺,600mg/m,2,5-FLU 600mg/m,2,(n=112),PLD 25-35mg/m,2,环磷酰胺,600mg/m,2,(n=57),PLD 25-35mg/m,2,(n=8),主要研究终点：,DFS,in vivo 30:159-164(2016),证据支撑：辅助治疗,远期疗效与传统蒽环相当,in vivo 30:159-164(2016),试验结果：不良反应,最常见的不良反应为骨髓抑制，但,3/4,度发生率仅为,7.2%,手足,综合症常见，,发生率为,27.8%,，,但,3,度,仅为,1.7%,没有观察到心脏毒性,in vivo 30:159-164(2016),方案,疗效,参考文献,老年乳腺癌,PLD：30mg/m2,环磷酰胺：500mg/m2,3w*6,消化道反应发生率低，脱发发生率低；,一般毒性集中在,1,级、,2,级，无,4,级不良反应事件；,治疗,6,个周期后,LVEF,值与基线值无显著差异。,Critical Reviews in Oncology/Hematology 67(2008)133138,HER-2,阳性,PLD 35 mg/m2+C600mg/m2 q21d,曲妥珠单抗,2 mg/kg 12w,心脏毒性,18.6%4.2%,第,8,周期,LVEF,下降,(5.6%versus 2.1%;P=0.0014).,Ann Oncol.2012 Jul;23(7):1780-8.doi:10.1093/annonc/mdr519,三阴性乳腺癌,评估,PEG,基础方案及,NON-PEG,基础方案比较,RFS(HR=0.86,95%CI=0.43-1.73,p=0.678),OS(HR=0.86,95%CI=0.41-1.79,p=0.692),低,G3-4,粒细胞降低,(25%vs.41.6%,;p=0.054),高手足综合症,(16.3%vs.4.4%,;p=0.010).,Anticancer Res.2014 Dec;34(12):7319-26,证据支撑：,PLD,在乳腺癌辅助治疗中的研究,参数,CHOP,CEOP,P,值,人数,(,完成,4,疗程,),180,168,-,联合利妥昔单抗比例,(%),72.6,70.0,0.68,亚急性心脏毒性,(%),16.7,15.6,0.77,3/4,级粒细胞下降,(%),81.5,74.4,0.11,发热性粒缺,(%),27.4,17.2,0.023,3/4,级血小板下降,0,1.1,0.17,减量比例,(%),26.2,23.3,0.54,总体缓解率,(%),95.8,96.1,0.89,完全缓解率,(%),68.5,70.0,0.69,Xue K,et al.,ASH 2013;abstr 372,多柔比星与表柔比星在心脏毒性发生率上无统计学差异,多美素推广关键信,息,多美素,是替换传统蒽环类药物的安心之,选,乳腺癌新辅助,/,辅助治疗领域,1.,新辅助,应用,多美素替换传统蒽环，可以提高,pCR,和,ORR,，提高保乳手术率，给患者带来远期获益,脱发发生率低、远期心脏毒性低、耐受性好,2.,辅助治疗,联合曲妥珠单抗，心脏安全性佳,多美素取代传统蒽环联合治疗，远期疗效,5,年,DFS,为,76.3%,，,10,年可达,72.6%,，无远期心脏毒性，使患者远期获益,多美素推广关键信,息,3.,复发转移性乳腺癌一线首选,应用,多美素单药或者多美素联合方案,，对于,紫杉,/,蒽环辅助化疗失败,的患者：,多美素突破累积剂量限制，既往使用过蒽环类药物依旧能够应用，不增加心脏毒性,多美素血液学毒性、脱发、恶心呕吐，提高患者生活质量,卵巢癌,基于学术的销售模式,药物,细胞毒药物治疗,内分泌治疗,靶向药物治疗,放疗,首选方案,联合方案（如果铂类敏感）,卡铂,/,多西他赛,卡铂,/,吉西他滨,卡铂,/,吉西他滨,/,贝伐珠单抗,(2B,类,),卡铂,/,多柔比星脂质体（,1,类）,卡铂,/,白蛋白,结合型,紫杉醇,（患者已被证实紫杉类过敏）,卡铂,/,紫杉醇（,1,类）,卡铂,/,紫杉醇周疗,顺铂,/,吉西他滨,贝伐珠单抗,奥拉帕尼,帕唑帕尼,（铂耐药型）,单药方案（如果铂类敏感）,卡铂,顺铂,非铂类单药（如果铂类耐药）,多西他赛,依托泊苷，口服,吉西他滨,多柔比星脂质体,多柔比星脂质体,/,贝伐珠单抗,紫杉醇每周方案帕唑帕尼,紫杉醇每周方案,/,贝伐珠单抗,托泊替康,托泊替康,/,贝伐珠单抗,其他,可能有效的方案,单药方案：,六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇（纳米紫杉醇）、培美曲塞、长春瑞滨,芳香化酶抑制剂、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬,帕唑帕尼、瑞卡帕布（铂敏感型）,姑息性局部放疗,NCCN,卵巢上皮癌化疗原则,（,2017.V1,）,（,2017.V1）NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌,病 例,1,：,患者治疗经过总览,外院初次手术,2003,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,多西他赛,+,伯尔定,二次减瘤术,脂质体紫杉醇,+,铂尔定,肝转移灶切除,伊立替康,+,奈达铂,吉西他滨,+,洛铂,泰素,+,洛铂,脂质体阿霉素,+,洛铂,靶向治疗为中心的综合性治疗方案,第二次复发,第一次复发,第三次复发,未控,稳定,有效,2011,年,11,月,28,日,CA125,再次升高，阴道残端肿块大小无明显变化。,改用,TP,（泰素,+,洛铂）化疗,6,疗程（,2011,年,12,月至,2012,年,7,月），化疗过程中,CA125,升高，但阴道残端肿块无明显变化。,绿色框为,治疗窗口,2012,年,8,月,-2013,年,5,月改行,AP,方案（脂质体阿霉素,+,洛铂）化疗,5,疗程，期间重度骨髓抑制，化疗间期较长,。,绿色框为,治疗窗口,病 例,2,：,2015-8-6,卵巢高级别浆液癌,IIIc,期 手术,2015-9-1 CA125 2369U/ml TP,2015-9-26 CA125 1923U/ml TP,2015-10-26 CA125 1618U/ml TP,2015-11-25 CA125 2106U/ml PLD 60mg,2015-12-28 CA125 2310U/ml,换药,病 例,3,：,2015-2-10,(,衡水哈励逊医院,),卵巢浆液性乳头状囊腺癌,IIIC,期,手术,+TP,化疗,6,程，末次,化疗时间,2015-6-22,2015-9,CA-125,：,9.6U/ml,3,个月复查,2015-12,CA-125,：,31.7,U/ml,定期复查,2016-1-20,CA-125,：,142.1,U/ml,超声：盆腔,6.4,4.1cm,混合性包块。,腹部,CT,：肝多发低密度,灶,TP,2016-2-15,CA-125,：,95.86,U/ml,超声,：残端上方可见,4.1,2.4cm,囊性包,块,TP,2016-3-13,CA-125,:49.32,U/ml,超声：残,端,2.5cm,1.6cm,低回声包,块,TP,2016-4-9,CA-125,：,44.59,U/ml,TP,2016-5-5,CA-125:34.48,U/ml,TP,2016-5-28,CA-125,：,33.01,U/ml,TP,2016-7-3,CA-125,：,78.39U/ml,妇检：,阴道残端,上方,3cm,肿物,，固定,腹腔动脉,、双,髂内动脉灌注化疗栓塞术，术,后,给予,PLD+,注射用奥沙利伯,2016-8-2,CA-125,：,146U/ml,PLD 80mg,2016-9-1,PET/CT,：盆腹腔内可见转移病灶。,家属准备,手术,2016-9-5,CA-125:,106,U/ml,继续,PLD 80mg,。,思 考：,1,、脂质体阿霉素应用最佳时机,2,、到底如何评判脂质体阿霉素的疗效,CD:n=467 CP:n=509,基于,CALYPSO,期试验的亚组分析,J Clin Oncol 28:3323-3329,基于,CALYPSO,期试验的亚组分析,按照无治疗间隔,TFI,进行分层：,TFI,6,个月（总患者）,6,个月,TFI,12,个月,12,个月,TFI,24,个月,TFI,24,个月,药物,总有效率（,CR+PR,）,%,口服依托泊苷,27%,脂质体阿霉素,26%,多西他赛,22%,培美曲塞,21%,紫杉醇周疗,21%,托泊替康,20%,长春瑞滨,20%,吉西他滨,19%,复发铂耐药卵巢癌常用药物有效性,2017,年卵巢癌,NCCN,指南,n=153,铂类原发耐药,或,12,个月内复发性卵巢癌患者,n=76,PLD：,40mg/,m,2,，,d1,1h,输注,/4,周方案,n=77,GEM：,1000mg/,m,2,，,d1,8,15,，,30min,输注,/4,周方案,PLD,组,GEM,组,两组在病人分布和入组时疾病状态上能较好匹配，两组无显著性差异,实验设计,：,脂质体阿霉素,vs,吉西他滨,目的：比较,PLD,与吉西他滨治疗的有效性、耐受性,Ferrandina G,，,J Clin Oncol 2008;26:890-896,PLD,VS,GEM,：疗效,Ferrandina G,，,J Clin Oncol 2008;26:890-896,PLD,较,GEM,显著延长患者生存期,TTP:p=0