达雷妥尤单抗治疗难治性有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病的疗效和安全性.pdf

论著肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第5期2023年10 月401达雷妥尤单抗治疗难治性有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病的疗效和安全性任贵生郭锦洲陈文萃赵亮徐维玮张洋洋黄湘华摘要目的：观察达雷妥尤单抗治疗复发难治性有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病（MCRS）的疗效和安全性。方法：收集2 0 2 1年9 月至2 0 2 3年1月在国家肾脏疾病临床医学研究中心接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MGRS患者的临床资料，分析其血液学缓解、肾脏缓解情况和不良反应。结果：共纳入5例复发难治性MGRS患者，年龄为51（50,57）岁，病程58(2 3,59）月。轻链沉积病（LCDD)2例，伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID)2例,单克隆免疫球蛋白相关的C3肾小球病1例。在接受达雷妥尤单抗治疗后,2 例基线血差值轻链 50 mg/L的患者中有1例实现血液学完全缓解，1例达到部分缓解，而3例血差值轻链2 0 50 mg/L的患者中有2 例降至50 mg/L achievedhematological complete response and the other one achieved partial response,while two of the three patients with differencefree light chain between 20 50 mg/L decreased to 50mg/L的患者，如治疗后血游离轻链完全正常、血液及尿液免疫固定电泳均阴性，则定义为完全缓解（CR）。血dFLC 50%,定义为部分缓解（PR）。达不到PR，定义为血液学无反应（NR）141。对于基线血dFLC在2 0 50 mg/L的患者,如治疗后血 dFLC50mg/L,3例血dFLC在2 0 50 mg/L。4例患者血清免疫固定电泳阴性，患者5可检出k-IgG单克隆免疫球蛋白条带肾脏病与透析肾移植杂志第32 卷第5期2023年10 月.403患者的骨髓细胞学浆细胞比例为3%（2%,3.5%）。3例患者行骨髓流式检测，例2 发现单克隆浆细胞，例3、例4未发现单克隆细胞。患者既往接受了1（1,2)线治疗。5例均曾接受硼替佐米（中位3个疗程)治疗,2 例曾接受免疫调节剂治疗。2 例患者既往血液学最佳疗效为VCPR,2例为PR,1例为NR。2 例患者既往曾获得肾脏缓解（表1)。表15例患者的基线临床资料年龄病程尿蛋白定量血清肌酐血dFLC既往既往既往性别（岁）（月）(g/d)(mol/L)(mg/L)治疗方案血液学反应肾脏反应例1女511642.4243.120.6TMD,BDVGPR缓解例2女42166.6308.5566.2BDNR未缓解例3女50596.4223.723.6TD,BDPR未缓解例4男572316.9129.753.7BCDPR未缓解例5男62581.3131.747.5BDVCPR缓解dFLC：差值轻链；TMD：沙利度胺+美法仑+地塞米松；BD：硼替佐米+地塞米松;TD：沙利度胺+地塞米松；BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松；VGPR：非常好的部分缓解；PR：部分缓解；NR：无反应疗效评估本组患者分别接受5剂、4剂、3剂、4剂、4剂达雷妥尤单抗治疗。2 例基线血dFLC50 mg/L的患者中有1例实现血液学CR,1例达到PR,而3例血dFLC2050mg/L的患者中有2 例达到low-dFLCPR，1例为NR(图1)。A600B例1例2例3例4例50500-10-20(%)O400-30-40-37.5%300-50-60200-70-66.5%-80100-90-86.9%-92.7%-100-98.3%0治疗前第1针后第2 针后第3针后第4针后第5针后low-dFLCPRPRCRINR图1患者治疗后血dFLC的变化及血液学反应评估dFLC：差值轻链；low-dFLCPR：低差值轻链下的部分缓解；PR：部分缓解；CR：完全缓解；NR：无反应随访10(9,12）月,5例患者均存活，2 例获得肾脏缓解。对于2 例LCDD患者，例1实现血液学low-dFLCPR,但尿蛋白定量从2.4g/d增至2.8 3g/d，SCr从2 43.1mol/L升至2 6 8.7 mol/L,未获得肾脏缓解；例2 实现血液学PR,尿蛋白定量从6.59 g/d降至3.0 4g/d,SCr保持稳定，获得肾脏缓解。对于2例PGNMID的患者，例3实现血液学low-dFLCPR，但尿蛋白定量从6.35g/d增至12.0 6 g/d,SCr从2 2 3.7 mol/L升至351.8 mol/L,未获得肾脏缓解；例4实现血液学CR，尿蛋白定量从16.9 3g/d降至0.53g/d,SCr从12 9.1mol/L降至114.9mol/L,获得肾脏缓解。诊断为单克隆免疫球蛋白相关的C3肾小球病的患者5血液学及肾脏均未缓解(表2)。不良反应大多数不良反应与输注相关，且程度轻微。2 例患者在第1次治疗过程中出现咳嗽，均发生在开始治疗后1.5h，分级为1级。1例患者在治疗开始后2 h出现1级的寒战，体温正常。3例患者在治疗开始1.5（1.5,2.5)h后出现咽喉不适，分级为1级。上述输注相关不良反应在暂停输注后均迅速自发缓解，没有患者需要终止治疗。在第2次及以后的治疗中，无患者发生输注相关不良反应，Vol.32No.5Oct.2023JNephrolDialyTransplant404表2 5例患者的肾脏反应随访尿蛋白(g/d)血清肌酐(mol/L)治疗肾脏针数（月）时间治疗前末次治疗前末次反应随访随访例15132.42.83243.1268.7未缓解例24126.593.04308.5329.7缓解例3376.3512.06223.7351.8未缓解例44916.930.53129.1114.9缓解例54101.250.71122.0160.9未缓解非输注相关不良反应包括中性粒细胞减少及发热。1例患者在第3次治疗后中性粒细胞降至1.7 10/L，给予粒细胞刺激因子2 0 0 g皮下注射后迅速恢复,未影响后续治疗。1例患者在首次用药的第2 天出现低热，感染指标正常，给予小剂量甲泼尼龙口服后体温降至正常。治疗及随访过程中没有患者发生感染。讨论随着对MCRS认识的深人及硼替佐米等的广泛应用，患者的人、肾存活得到了很大改善16 。Ravichandran等5】对19 9 9 2 0 18 年间的7 7 例MGRS患者进行了长期随访，患者的中位总体生存期（overall survival,OS）为134月，进展至透析时间(TTD)为6 2 月。血液学的深度缓解对于患者的预后至关重要。在一线接受硼替佐米治疗的患者中，77%达到了血液学CR或VGPR。对于一线治疗后实现血液学CR或VGPR的患者，中位OS及TTD均未达到,而其他血液学缓解不理想的患者中位OS为9 1月,TTD为14月。在eGFR30mL/(min1.73的患者中，一线治疗后获得VGPR及以上的血液学缓解的患者中位TTD尚未达到,其他患者则为8月5。少数患者预后不佳，这主要是由于他们不能耐受高强度治疗,或在治疗过程中复发或对多种药物无反应所致。对于复发或难治的患者，他们的血液学持续不缓解，肾功能进行性恶化，需要新型的治疗方法才有可能进行挽救。作为革命性的抗浆细胞药物，达雷妥尤单抗于2 0 19 年被批准用于治疗复发难治性MM,国内外亦有少数研究初步说明其对于复发难治性AL型淀粉样变性是安全有效的17-2 1。2020年，Milani等9 首次报道了达雷妥尤单抗在复发难治性LCDD中的应用,开始了达雷妥尤单抗在AL型淀粉样变性之外其他类型MCRS中的探索。本研究共纳人了5例复发难治性MCRS患者，4例获得血液学缓解，与国外研究基本一致。Milani等9 的研究中有8 7.5%的患者获得了血液学缓解，而在Kastritis等8 的研究中，13例接受达雷妥尤单抗治疗的复发难治性MCRS患者（包括LCDD、PGNMID、C3 肾病等,所有患者均接受过硼替佐米治疗)中有6 9%可以获得血液学缓解。不同研究中的肾脏缓解率差异较大。在本研究中,2 例LCDD患者有1例获得肾脏缓解,2 例PGNMID患者中也有1例获得肾脏缓解,1例C3肾病患者未获得肾脏缓解，总体肾脏缓解率为40%。Almaani等12 报道了5例对硼替佐米耐药的PGNMID患者，3例获得肾脏缓解，1例患者蛋白尿轻度降低，但重复肾活检可观察到免疫复合物的沉积显著减少，1例患者在治疗后2 4h尿蛋白定量从10 g/d降至2.8 g/d,eGFR从19 mL/(min1.73)升至2 8 mL/(min1.73）,但后续因脓毒症终止治疗,重复肾活检观察到急性肾小管坏死，最终进入透析。在Zand等10 的研究中,10 例既往未接受抗浆细胞治疗的PGNMID患者接受了达雷妥尤单抗治疗，随访6 月时有8 例获得了肾脏缓解,其余2 例在随访到12 月时也获得了肾脏缓解。与国外的研究相比,本研究中患者肾脏缓解率低的原因可能：（1）患者肾脏损伤重,病程长。患者在明确诊断时即存在大量的球性废弃和其他慢性病变,在经过数年的病情迁延后,即使通过治疗减少了致病物质的沉积,肾脏获益也相对有限。（2）致病的单克隆成分存在差异。1例在治疗前血dFLC为2 0.6 mg/L,从绝对值上看已经较低，在治疗后更是降至2.7 mg/L,但是尿蛋白定量及 SCr却有所增加，而例3在治疗前血dFLC为2 3.6 mg/L，治疗后降至7.9 mg/L，尿蛋白定量却从6.35g/d增至12.0 6 g/d,SCr从2 2 3.7 mol/L升至351.8mol/L。这可能是由于这2 例患者的血游离轻链或单克隆免疫球蛋白毒性较大，在低数量下仍能表现出强致病作用。（3）随访的时间不够。Zand等10 1的研究提示我们,部分MGRS患者的肾脏缓解会出现得比较晚。既往Sanchorawala等和Chung等针对AL的研究显示，肾脏获得首次反应和最佳反应的中位时间为18 2 4和51.6 54周18.2 。因此，对本研究中未获得缓解的患者继续随访，有可能观察到肾脏缓解。达雷妥尤单抗的不良反应大多数与输液相关。在既往我们针对AL的研究中,咳嗽、咽喉不适的发贺倩）（本文编辑第32 卷第5期2023年10 月肾脏病与透析肾移植杂志405生率分别为36.8%和52.6%，大多数发生在输注开始2 h左右，程度轻微，可自发缓解2 1。本研究中，2例患者出现咳嗽，1例出现寒战,3例出现咽喉不适，均发生在第一次治疗中，分级为1级，可自发缓解。此外，1例患者出现非感染性的低热，1例出现轻度的中性粒细胞减少，均可迅速恢复，未影响治疗。可见,无论是对于AL,还是LCDD、PG NM I D 等其他类型的MCRS,达雷妥尤单抗均是安全的。本研究存在以下局限。首先，作为达雷妥尤单抗治疗复发难治性MCRS的初步观察，仅纳入5例患者,其有效性及安全性有待进一步扩大样本量进行验证；其次，达雷妥尤单抗的总体治疗剂量较低，剂量与疗效之间是否具有相关性有待进一步观察；最后,患者的随访时间较短,对于肾脏缓解和长期疗效有待进一步观察。小结：对于复发难治性MCRS患者，达雷妥尤单抗可实现快速的血液学缓解，不良反应轻微、可控，部分患者可获得较好的肾脏反应。参考文献1LEUNG N,BRIDOUX F,HUTCHISON C A,et al.Monoclonalgammopathy of renal significance:when MCUS is no longerundetermined or insignificant.Blood,2012,120(22):4292-4295.2SETHI S,FERVENZA F C,RAJKUMAR S V.Spectrum ofmanifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions.Curr Opin Nephrol Hypertens,2016,25(2):127-137.3CASTILLO J J,CALLANDER N S,BALJEVIC M,et al.Theevaluation and management of monoclonal gammopathy of renalsignificance and monoclonal gammopathy of neurological significance.Am J Hematol,2021,96(7):846-853.4PIANKO M J,TIUTAN T,DERKACH A,et al.Assessment of renaloutcome following therapy in monoclonal immunoglobulin depositiondisease:Emphasizing the need for a consensus approach.Am JHematol,2023,98(3):421-431.5RAVICHANDRAN S,LAW S,MAHMOOD S,et al.Long-termoutcomes in light chain deposition disease-analysis of a UK cohort.Am J Hematol,2022,97(12):E444-E446.6DEWEERSM,TAI YT,VAN DERVEER M S,et al.Daratumumab,a novel therapeutic human CD38 monoclonalantibody,induces killing of multiple myeloma and other hematologicaltumors.J Immunol,2011,186(3):1840-1848.7KREJCIK J,CASNEUF T,NIJHOF I S,et al.Daratumumabdepletes CD38+immune regulatory cells,promotes T-cell expansion,and skews T-cell repertoire in multiple myeloma.Blood,2016,128(3):384-394.8KASTRITIS E,THEODORAKAKOU F,ROUSSOU M,et al.Daratumumab-based therapy for patients with monoclonal gammopathyof renal significance.Br J Haematol,2021,193(1):113-118.9MILANI P,BASSET M,CURCI P,et al.Daratumumab in lightchain deposition disease:rapid and profound hematologic responsepreserves kidney function.Blood Adv,2020,4(7):1321-1324.1O ZAND L,RAJKUMAR S V,LEUNG N,et al.Safety and Efficacy ofDaratumumab in Patients with Proliferative CN with MonoclonalImmunoglobulin Deposits.J Am Soc Nephrol,2021,32(5):1163-1173.11 RAHBARI E,BARRECA A,NICOLINO B,et al.PGNMID andanti-CD38 monoclonal antibody:a therapeutic challenge.G ItalNefrol,2022,39(1):2022-voll.12 ALMAANI S,PARIKH S V,SATOSKAR A A,et al.Daratumumab inPatients With Bortezomib-Refractory Proliferative ClomerulonephritisWith Monoclonal Immunoglobulin Deposits.Kidney Int Rep,2021,6(8):2203-2206.13 QIN A B,YU X J,ZHENG X Z,et al.Lessons for the clinicalnephrologist:a rare case with MCRS characterized by combinedcrystalline light chain proximal tubulopathy and crystal-storinghistiocytosis responding to daratumumab.J Nephrol,2023,36(4):1203-1207.14 COMENZO R L,REECE D,PALLADINI G,et al.Consensusguidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemiclight-chain amyloidosis.Leukemia,2012,26(11):2317-2325.15 DITTRICH T,BOCHTLER T,KIMMICH C,et al.AL amyloidosispatients with low amyloidogenic free light chain levels at first diagnosishave an excellent prognosis.Blood,2017,130(5):632-642.16 COHEN C,ROYER B,JAVAUCUE V,et al.Bortezomib produceshigh hematological response rates with prolonged renal survival inmonoclonal immunoglobulin deposition disease.Kidney Int,2015,88(5):1135-1143.17ABEYKOONJP，ZA NW A R S,D I SPENZI ERI A，e t a l.Daratumumab-based therapy in patients with heavily-pretreated ALamyloidosis.Leukemia,2019,33(2):531-536.18 SANCHORAWALA V,SAROSIEK S,SCHULMAN A,et al.Safety,tolerability,and response rates of daratumumab in relapsed ALamyloidosis:results of a phase 2 study.Blood,2020,135(18):1541-1547.19 ROUSSEL M,MERLINI G,CHEVRET S,et al.A prospective phase2 trial of daratumumab in patients with previously treated systemiclight-chain amyloidosis.Blood,2020,135(18):1531-1540.20 KIMMICH C R,TERZER T,BENNER A,et al.Daratumumab forsystemic AL amyloidosis:prognostic factors and adverse outcome withnephrotic-range albuminuria.Blood,2020,135(18):1517-1530.21任贵生，郭锦洲，赵亮，等.达雷妥尤单抗治疗复发难治性系统性轻链型淀粉样变性的疗效和安全性观察.肾脏病与透析肾移植杂志，2 0 2 1,30(3）：2 0 5-2 10.22 CHUNG A,KAUFMAN G P,SIDANA S,et al.Organ responses withdaratumumab therapy in previously treated AL amyloidosis.BloodAdv,2020,4(3):458-466.收稿日期 22023-05-05