从免疫微环境角度探讨健脾化湿法在大肠癌中的运用.pdf

中医肿瘤学杂志 2023 年 9 月 第 5 卷 第 5 期思路与方法收稿日期：2023-07-03作者简介：姚望（1993-），博士研究生，研究方向：中医药防治肿瘤研究。Email：。通信作者：王炎，主任医师，博士生导师，研究方向：中医药防治肿瘤研究。Email：。基金项目：国家自然科学基金项目（编号：82122072，82074232，82030118）；上海市炎症性疾病与证候生物学前沿研究基地肿瘤转化项目（编号：2021KJ03-12）；上海市教委、上海市教育发展基金会“曙光”项目（编号：21SG43）；上海市中医药三年计划项目编号：ZY（2021-2023）-0208。从免疫微环境角度探讨健脾化湿法在大肠癌中的运用姚望1，2，张兆洲1，2，姜沙沙1，王炎1，21.上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科，上海201203；2.上海中医药大学中西医结合研究院，上海201203【摘要】大肠癌是临床中常见的恶性肿瘤，随着精准医学的不断发展，肿瘤免疫疗法日益成为重要的治疗手段。免疫微环境与大肠癌的发生发展、预后和免疫治疗反应密切相关，免疫微环境作为肿瘤微环境中的主要组成部分，其作用值得关注。中医药治疗作为肿瘤综合治疗的一部分，在个体化防治大肠癌中具有重要的地位，且安全性较高。运用扶正祛邪之法治疗肿瘤能够提高机体免疫功能，进而抑制肿瘤进展，改善生活质量等。健脾化湿法是中医治疗大肠癌常用的治法，以免疫微环境为切入点，从中医理论深入探讨健脾化湿法在调节大肠癌免疫微环境中的作用机制具有重要意义，并将为中医在调节免疫微环境并改善大肠癌免疫治疗的疗效提供相应的理论依据。【关键词】大肠癌；免疫微环境；中医药；健脾化湿法；免疫治疗中图分类号：R273；R735.3；R730.52文献标志码：ADOI：10.19811/ki.ISSN2096-6628.2023.09.009Application of Therapy of Invigorating Spleen and Removing Dampness inColorectal Cancer Based on the Immune MicroenvironmentYAO Wang1，2，ZHANG Zhao-zhou1，2，JIANG Sha-sha1，WANG Yan1，21.Department of Oncology，Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China；2.Academy of Integrative Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，201203 Shanghai，ChinaAbstract：Colorectal cancer（CRC）is a common malignancy in clinic.With the development of precisionmedicine，tumor immunotherapy plays an important part in cancer treatment.Tumor immune microenvironment isclosely related to tumor development，progression，prognosis，and response to immunotherapy.As the vitalcomponent of tumor microenvironment，immune microenvironment plays a crucial role in cancer immunotherapy.Traditional Chinese medicine（TCM）therapy contributes to the integrative cancer management，and has animportant place in individualized prevention and treatment of colorectal cancer with high safety.Therapeuticprinciple of dispelling pathogens and supporting the healthy Qi is effective on enhancing the immune function，suppressing the tumor progression and improving the quality of life.Therapy of invigorating spleen and resolvingdampness is considered as the common therapeutic strategy in the treatment of colorectal cancer.It is of greatsignificance to explore the mechanism of“invigorating spleen and resolving dampness”in regulating the immunemicroenvironment of colorectal cancer based on the theory of TCM，which will supply theoretical evidence for TCMtreatment in treating colorectal cancer.Keywords：colorectal cancer；immune microenvironment；invigorating spleen and removing dampness；immunotherapy47Journal of Oncology in Chinese Medicine，September 2023，Vol.5 No.51大肠癌免疫微环境与大肠癌免疫治疗现状大肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是最常见的消化道肿瘤之一，严重危害人类健康。根据中国癌症统计报告显示，CRC发病率和死亡率占所有肿瘤的第2位和第5位1。受到饮食结构改变、环境暴露以及遗传等因素的综合影响，CRC的发生发展机制较为复杂，具有高复发率和高转移率的特点2。CRC的治疗以手术、放化疗、靶向治疗为主，近年来随着CRC分子机制研究的不断深入，免疫治疗成为新兴治疗手段。其中程序性细胞凋亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性细胞凋亡蛋白配体1（programmed cell death-Ligand1，PD-L1）免疫检查点抑制剂已在转移性结直肠癌（metastatic CRC，mCRC）中得以应用。NCCN指南推荐Pembrolizumab及Nivolumab可用于错配修复基因缺失（mismatch repair-deficient，dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite in stability high，MSI-H）的mCRC患者标准治疗失败后的二线或三线治疗3-4。然而，具备此类分子特征的mCRC患者仅有 5%左右，对于绝大多数错配修复基因完整（mismatch repair proficient，pMMR）或微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）的群体仍无法从免疫治疗中获益。在KEYNOTE-016研究中表明，帕博利珠单抗单药运用在MSS/pMMR的mCRC人群中客观缓解率（Objective response rate，ORR）为零，显示几乎完全无效5。因此，CRC被认为是免疫原性较差的肿瘤类型，尤其是MSS/pMMR型大肠癌对免疫治疗响应较弱，这与CRC免疫微环境中存在促免疫逃逸因素具有一定的相关性，例如T细胞难以激活、抗原表达减少等6。如何提升CRC的免疫治疗疗效是近年来研究的热点及难点。免疫微环境是影响肿瘤免疫治疗的重要因素，越来越多的证据表明，免疫微环境对CRC的侵袭和转移起着重要的推动作用。肿瘤免疫微环境是一种由先天免疫细胞和适应性免疫细胞组成的复杂环境7，具有抗肿瘤作用的免疫细胞主要包括 T 淋 巴 细 胞（T lymphocyte）、巨 噬 细 胞（Macrophages，m）、自然杀伤细胞（natural killercell，NK）；而发挥免疫抑制功能的细胞主要有肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressorcells，MDSCs）、调 节 性 T 细 胞（T regulatory，Treg）8。免疫细胞及其产生的细胞因子和趋化因子、细胞基质成分等相互作用，形成肿瘤免疫微环境。不同类型的免疫细胞主要通过免疫抑制和免疫效应发挥不同的作用。针对肿瘤免疫微环境的治疗，例如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和免疫细胞治疗等手段被广泛研究，但在临床运用中的具体疗效仍有待提高9。中医药通过辨证施治的手段，在肿瘤的联合治疗中发挥重要的作用。中医药通过多靶点、多途径模式调控肿瘤免疫微环境，增强机体免疫力，解除免疫抑制状态，为肿瘤的免疫治疗提供新思路10。2中医理论与大肠癌免疫微环境CRC无对应的中医病名，根据其发病特点及症状表现，应属“肠积”“积聚”“癥瘕”“肠风”“脏毒”“锁肛痔”等范畴。中医对于CRC病机的认识主要分“虚”和“实”两方面，正虚和邪实贯穿其发病始终。在CRC不同阶段，患者常呈现不同的体质类型。一般而言，手术前以实证为主，手术后以虚证为主，放化疗后由实转虚的较多11-12。医宗必读积聚 曰：“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补”。早期CRC患者正气尚足，抗邪能力强，肿瘤细胞易被相关免疫细胞识别并清除，此阶段宜祛邪为主，最大程度杀灭肿瘤细胞。中期，邪气深入，正气消耗，机体呈现邪正抗争阶段，肿瘤细胞侵袭能力增强，以致机体自身免疫不能完全清除，此阶段宜扶正祛邪兼顾。晚期阶段，机体邪盛正衰，进一步形成的肿瘤免疫抑制微环境诱导免疫逃逸，并促进肿瘤血管新生及肿瘤远处转移，此阶段治疗宜扶正为主，辅以抗癌。2.1脾虚与大肠癌免疫微环境的联系中医“正邪”理论蕴含现代免疫学的思想。在免疫微环境中，具有抑制肿瘤生长的免疫细胞或免疫分子类似于“正气”，促进肿瘤生长的则类似于“邪气”。正气偏胜能够增强免疫监视，防止免疫逃逸；邪气偏胜则易促进肿瘤生长转移，诱导免疫逃逸13。正气是人体一身之气，发挥重要的防病抗邪作用，正气与脾胃之气关系密切，脾胃不足则正气亦亏，祛邪能力减退，百病由生14。脾48中医肿瘤学杂志 2023 年 9 月 第 5 卷 第 5 期虚是 CRC 发生发展的重要病机15，由于饮食不节，情志不遂等外因均可使脾气受损，正气不足。脾主运化，脾气亏损，湿从内生，日久郁而化热，湿热内蕴，壅滞肠道，日久不化，酿生癌毒。脾为气血生化之源，脾气旺盛则为免疫细胞的生长发育及生命活动提供能量。脾虚易形成免疫抑制微环境，脾虚则气血生化乏源，卫气失于充养，“阳化气，阴成形”，在免疫抑制微环境下阳气不足，阴气过盛，结聚成积，形成癌瘤16。而健脾扶正法能够通过增强机体免疫以消灭肿瘤细胞，发挥正向的免疫调节作用17。2.2湿邪与大肠癌免疫微环境的联系湿邪是大肠癌发生发展中的重要病理因素，素问曰：“伤于湿者，下先受之。”湿邪侵袭人体，易趋下部阴位脏腑。故湿邪为病，多易累及大肠18。湿邪有寒湿及湿热之分，寒湿之证的形成主要由于感受外湿，或因脾胃虚弱无以运化水谷，以致寒湿内生，水湿停滞，气机不畅，聚而成瘤。由于寒湿之邪为阴邪，阻碍人体阳气，人体免疫功能在一定程度上受到抑制，常表现为T淋巴细胞亚群的水平下降19。金代医家刘完素提出“湿热毒聚，热久成瘤”。外感湿热或内伤水湿郁久化热，湿热邪毒蕴结，阻滞气机，热伤脉络，致使气滞、湿热、毒聚、血瘀留连肠道，结积成块。湿热证候下免疫微环境中的免疫抑制性因子转化生长因子-（Transforming growth factor beta，TGF-）、白介素-10（Interleukin-10，IL-10）等大量 聚 集，血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子（vascularendothelial growth factor，VEGF）基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）异常活化，湿热证导致的炎性微环境有助于肿瘤的增殖侵袭以及新生血管的形成。此外，湿热证会导致肿瘤局部炎症反应，表现为以巨噬细胞增生为主的急性增生性炎症，肿瘤淋巴细胞、炎症细胞的大量浸润，影响CRC的预后20-21。3健脾化湿法在大肠癌免疫微环境中的研究进展宿主整体的免疫状态及免疫微环境中的免疫功能状态在肿瘤的发生发展中起到重要的作用，是影响抗瘤免疫治疗的重要因素。由于正虚和邪实的病理因素贯穿CRC发生发展的始终，CRC的治疗应兼顾人体的正气与肿瘤的邪气，从一方面而言，扶正培本法有利于激发机体自身的抗肿瘤免疫功能，提高免疫监视，促进具有抗肿瘤效应的免疫细胞及细胞因子的表达，如提高 CD3+、CD4+的细胞水平及白介素-2（Interleukin-2，IL-2）、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）的表达，并通过改变肿瘤局部微环境抑制肿瘤的生长与转移22-23。从另一方面而言，“邪之所凑，其气必虚”，在扶正的同时，应兼顾祛邪法的运用，祛邪法能够起到主动杀灭免疫微环境中具有促肿瘤的物质，减少免疫抑制性物质如 IL-10、TGF-、VEGF等分泌，抑制肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）的增殖。多项研究证明清热解毒法、清热化湿法等祛邪之法具有调节肿瘤细胞免疫微环境的作用24-25。六淫具有相兼性，脾虚和湿邪时常合并出现侵犯人体，脾虚和湿邪是大肠癌发生发展的关键因素，因此健脾化湿法在CRC中医诊治中应用广泛。3.1健脾化湿法调节大肠癌免疫微环境提升抗肿瘤疗效机体的抗肿瘤免疫效应以细胞免疫为主，NK细胞作为重要的抗肿瘤免疫细胞亚群，主要通过释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞凋亡从而介导肿瘤杀伤反应26，T淋巴细胞的两个主要功能亚群是CD4+和CD8+，CD3+一般为CD4+、CD8+的数目之和，CD3+、CD4+/CD8+比值反映了T淋巴细胞的生物活性27。有研究发现运用健脾化湿方联合化疗能有效提高脾虚湿阻型CRC的免疫功能，主要表现为实验组中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较对照组升高19。王歌等人对脾虚湿阻型CRC术后患者进行研究，与对照组相比，采用健脾补虚化湿法的治疗组能够显著提高患者 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+以及NK细胞的数量，且IL-2、IL-4的含量可显著提升，而负相关的肿瘤相关坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）则显著下降，说明健脾补虚化湿法能通过调节免疫细胞亚群及细胞因子，提高免疫功能，改善患者生存质量28。调节性T细胞（T regulatory cells，Tregs）是抑制性T细胞的一种功能亚群，有研究发现健脾扶正方干预治疗后能显著改善脾虚湿热证CRC术后化疗患者的临床症状，抑制CD4+CD25+Treg、CD4+FOXP3+Treg、CD25+FOXP3+Treg细胞水平，进而增强机49Journal of Oncology in Chinese Medicine，September 2023，Vol.5 No.5体细胞免疫功能29。有研究采用四苓散加味联合XELOX 化疗对 CRC 术后脾虚湿热证患者进行观察，结果发现经治疗后四苓散加味治疗组的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞均显著高于治疗前及对照组，而CD8+水平显著低于治疗前及对照组30。肠益方具有清热化湿、扶正解毒的功效，主要运用于手术或放化疗后湿热内蕴的患者。经肠益方治疗后，湿热蕴结型 CRC 术后患者的CD4+、CD4+/CD8+指标水平升高，CD8+指标水平降低，从而改善患者免疫功能31。养正消积胶囊具有补脾益气，散瘀清热的功效，养正消积胶囊联合化疗治疗中晚期CRC能上调NK细胞、T细胞亚群水平，下调VEGF和IL-8水平，抑制肿瘤新生血管的形成，并显著减轻化疗副反应32。晚期CRC患者对西医治疗的耐受程度较差，由于化疗、靶向及免疫治疗后产生的毒副作用，常导致免疫水平进一步降低，预后较差33。有研究发现运用健脾解毒方治疗可显著延长脾虚湿热型晚期CRC患者总生存时间，并改善脘腹胀满、食少纳呆等脾虚湿热的中医证候，而改善CD4+、CD4+/CD8+的水平可能是其发挥作用的重要机制34。以上健脾化湿类代表方剂的组成、对应证型、通过何种途径提升免疫功能具体见表1。总体而言，正虚与邪实贯穿CRC发生发展与预后的整个过程，正虚以脾虚为主，邪实以寒湿困脾或湿热内蕴为主，运用健脾化湿类方药能够起到扶正祛邪，标本兼顾的作用，在提升患者免疫功能的基础上，能明显改善患者生活治疗，减缓肿瘤进展，预防肿瘤复发与转移。表1健脾化湿类方药在调控肿瘤免疫微环境中的作用Table 1The role of spleen-strengthening and moist-relieving prescription in regulating tumor immune microenvironment代表方剂补虚健脾法内服方健脾扶正方四苓散加味肠益方养正消积胶囊健脾解毒方方药组成黄芪、西洋参、白术、茯苓、薏苡仁、白花蛇舌草、半枝莲党参、茯苓、白术、土茯苓、菝葜，八月扎、鸡内金、陈皮生薏苡仁、猪苓、茯苓、藤梨根、石见穿、泽兰、炒白术、泽泻、车前子、炒白芍、炙甘草党参、白术、茯苓、淮山药、川连、木香、枳实、地榆、半枝莲、土茯苓、甘草人参、黄芪、灵芝、绞股蓝、茯苓、白术、鸡内金、女贞子、莪术、土鳖虫、半枝莲、白花蛇舌草、蛇莓、白英、茵陈、徐长卿生黄芪、炒白术、薏苡仁、八月札、野葡萄藤、石见穿辨证分型脾虚湿阻脾虚湿热脾虚湿热湿热蕴结脾虚湿热脾虚湿热提升免疫的功效提高患者 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+以及NK 细胞的数量，提高 IL-2、IL-4 的含量，降低TNF-的含量。降低Treg细胞（CD4+CD25+Treg、CD4+FOXP3+Treg、CD25+FOXP3+Treg），提 高 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，降低CD8+提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，降低CD8+提高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+，NK，降低CD8+提高CD4+、CD4+/CD8+参考文献2829303132343.2健脾化湿法调控大肠癌免疫微环境的机制研究CRC的发生发展与肠道菌群失调具有一定的相关性，而肠道菌群失调可以通过诱导异常的肠道免疫反应重塑免疫功能，削弱肠道屏障功能，促进炎症反应，最终影响CRC的预后35-36。研究发现健脾化湿法能够通过增加CRC患者有益菌的丰度，减少有害菌寄生，改善肠道免疫微环境，进而抑制肿瘤生长和转移37。巨噬细胞分为M1型和M2型，M1型巨噬细胞通过激活免疫应答诱导Th1反应38，而M2型巨噬细胞通过血管生成和抑制抗肿瘤免疫促进肿瘤进展39。复方肠泰为治疗CRC的验方，其由人参、黄芪、藤梨根、薏苡仁、苦参、八月札组成，具有益气健脾、清热化湿解毒等功效。复方肠泰诱导结肠癌细胞产生的自噬体可有效被M1型巨噬细胞摄取，并产生促进抗肿瘤免疫效应，进而抑制CRC生长40。高剂量复方肠泰干预可纠正荷瘤小鼠肠道菌群紊乱状态，提升小鼠血液中CD4+T淋巴细胞以及脾脏中CD8+T淋巴细胞的表达，且复方肠泰对菌群的影响与抗肿瘤免疫能力存在一定的相关性41。有学者构建脾虚50中医肿瘤学杂志 2023 年 9 月 第 5 卷 第 5 期型肠癌小鼠模型，发现益气健脾抗癌方通过调控CRC微环境中的Treg、Th17细胞进而增强化疗疗效42。薏苡附子败酱散具有温阳健脾，清热祛湿的功效，薏苡附子败酱散通过调控Apc-Min/+小鼠肠道菌群，减少肠道淋巴结、肠系膜淋巴结蓄积的CD4+CD25+Foxp3 阳性 Treg 细胞，进而显著延缓Apc-Min/+小鼠结直肠癌的进展43。MDSCs是肿瘤免疫微环境中的免疫抑制性细胞，可诱导肿瘤发生免疫逃逸44。具有健脾化湿解毒功效的肠复方可显著下调大肠癌荷瘤小鼠局部肿瘤组织中MDSCs的募集，减轻虚湿瘀毒的内环境，并抑制大肠癌生长45。健脾除湿类的单味中药及其化学成分在调节大肠癌免疫微环境中也发挥相应的作用。白术多糖是健脾化湿类中药白术的常见成分之一46，研究表明白术多糖干预大肠癌荷瘤小鼠后能降低肿瘤中MDSCs细胞水平，并增加TNF-、IL-2等细胞因子刺激T 细胞活化，通过激活Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）信号通路实现促免疫作用47。总而言之，健脾化湿解毒法在调控CRC免疫微环境中的作用主要体现在此法能有效改善微环境缺氧、减少炎性因子，改善免疫微生态环境，并增强免疫细胞的抗肿瘤能力。4结语肿瘤进展在一定程度上是一种阴阳失衡的表现，中医药通过扶正祛邪的手段纠正人体阴阳偏差，从而维持免疫微环境稳态。如何维持抑癌和促癌免疫系统的平衡是肿瘤免疫治疗的关键点之一。正虚和邪实在 CRC 各个阶段侧重点有所不同，扶正祛邪法应贯穿CRC治疗的始终。“正气存内，邪不可干，”脾胃为后天之本，脾虚为正虚的主要表现，脾虚为CRC发病之本，临床运用健脾益气法在调控CRC免疫微环境、提高患者生存质量、延长生存期方面具有显著的疗效。脾虚日久，常致脾虚湿阻证候，湿邪久聚，郁而化热，形成湿热证候，湿热毒聚又可进一步致脾气亏虚，因此在临床中益气健脾扶正的基础上，应辅助以化湿法以祛邪。中医药通过调节免疫的途径辅助CRC治疗已被证实具有确切的临床疗效，在今后的临床及基础研究中，应对中医药调节CRC免疫微环境进行有效药物成分的深入探索，利用现代研究技术进一步阐明中医药对CRC免疫微环境的作用机制，分析中医药多靶点，多途径效应的调控模式，以提升中医药在CRC免疫治疗领域的整体水平。参考文献：1SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global CancerStatistics2020：GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortality Worldwide for 36 Cancers in 185 CountriesJ.CACancer J 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