从“郁”论治甲状腺结节.pdf

临证体会从“郁”论治甲状腺结节宋昕1,杜丽坤2,李娟1(1.黑龙江中医药大学,黑龙江 哈尔滨 150040;2.黑龙江中医药大学附属第一医院,黑龙江 哈尔滨 150040)摘要 近年来,甲状腺结节的发病率呈逐年升高趋势,西医学对于甲状腺结节的治疗主要以鉴别结节性质及定期随访观察为主,在疾病发展过程中并没有过多的干预,而中医对于甲状腺结节的治疗具有一定优势,可以达到“未病先防”“既病防变”的临床疗效。本文尝试从郁角度出发,深入探讨甲状腺结节的中医病机,提出行气解郁是治疗甲状腺结节的前提条件,化痰祛瘀、消癥散结是治疗甲状腺结节的重要原则。在解郁、化痰、活血等方法的基础上注意补益药物的运用,使得气血调和,五脏得养,阴阳平衡,为甲状腺结节治疗提供丰富的理论依据。关键词 气郁;痰郁;血瘀(郁);甲状腺结节中图分类号:R228 文献标识码:A 文章编号:1002-2392(2023)08-0076-04DOI:10.19664/ki.1002-2392.230174收稿日期:2023-03-20 修回日期:2023-06-20基金项目:黑龙江省自然科学基金联合引导项目(LH2020H085);教育部“春晖计划”合作科研项目(HLJ2019038)作者简介:宋昕(1997-),女,硕士研究生,研究方向为中医药治疗内分泌及代谢性疾病。通讯作者:杜丽坤(1973-),女,博士,主任医师,博士研究生导师,研究方向为中医药治疗内分泌及代谢性疾病。甲状腺结节(Thyroid Nodule,TN)是临床上常见的内分泌系统疾病,是由多种原因导致甲状腺细胞局部异常增生,而引起的散在性病变,多在触诊或超声检查中发现。TN 的发生与性别、年龄、体重指数、碘摄入量、电离辐射接触史及糖脂代谢水平等因素密切相关1。近年来随着人们自身对于甲状腺疾病的高度重视及超声检查技术的提升,使得 TN 检出率呈现逐年攀升的趋势。流行病学研究调查显示2,触诊发现一般人群 TN 发病率为 3%7%,高清晰超声检查发病率高达 20%76%,女性患病率明显高于男性。在2011 年一项横断面研究中显示3,随着年龄的增长,TN 的患病率随之增加,40 岁以上的人群患病率明显提高,约为 43.3%。面对如此庞大的 TN 人群,我们不得不去思考并寻求高效治疗策略。对于 TN 的治疗,西医并不主张对绝大多数良性TN 患者进行过度治疗,一般建议定期随访并密切关注甲状腺结节的性质及增长变化情况。中医古典医籍并没有 TN 这一病名的准确记载,但根据其病因病机及临床表现可将其归结为“瘿病”“瘿瘤”范畴,外科正宗瘿瘤论中言:“夫人生瘿瘤之病,非阴阳正气结肿,乃五脏瘀血、浊气、痰滞而成”。由此可见,瘿发于颈前,为气、血、津液代谢失常所致,气机郁阻,气运不畅,津液不布,聚为痰涎,日久血脉壅塞,脉络不通,瘀血内生,继而致病,因此从郁的角度出发,为探索中医药对 TN 的治疗意义重大。1 TN 西医认识TN 是由于甲状腺滤泡上皮细胞反复增生和不均匀的修复而成,按照病因可将其分为增生性甲状腺肿、肿瘤性结节及炎性结节。一般 TN 病人并没有明显的临床症状,具有隐匿性和渐进性,大多数人都是在体检中发现,少数患者可能会出现颈前局部压迫不适的感觉。虽然对于 TN 的发病机制现在尚不完全清楚,但是我们认为其与胰岛素抵抗(IR)4、瘦素分泌异常5、慢性低度炎症反应、遗传等较为密切。2023 年版甲状腺结节指南6提出:超声检查考虑良性结节的患者进行定期跟踪随访;若出现局部压迫症状、进行性增长或患者有强烈意愿可行手术治疗;对于怀疑恶性的结节应行细针穿刺抽吸活检术并在术后进行 TSH抑制治疗、131I 及抗肿瘤治疗等。综上可见,西医对于TN 患者的治疗主要以鉴别结节性质及定期随访观察为主。因此,为了缓解患者焦虑情绪以及减轻手术等副作用的痛苦,我们提倡充分发挥中医独有的整体观念和辨证思维,为 TN 的临床治疗添砖加瓦。67中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.20232 从“郁”角度探讨 TN 中医病机朱震亨在丹溪心法言:“郁者,结聚而不得发越也。当升不得升,当降不得降,当变化不得变化也。”广义的郁指的是由于情志、外伤及个人体质等导致的郁结阻滞,狭义的郁则是指情志不遂、气机阻滞所导致的气血脏腑功能郁阻状态7。可见郁与气机升降运动密切相关,而郁的内涵并非只有气郁,还包括痰郁、血瘀(郁)。因此,郁作为该病之本,贯穿于疾病的始终,深入剖析 TN 的中医病机,为 TN 的治疗提供新思路。2.1 气郁人以气为主,气盛则强,气虚则衰,气逆则病,气绝则死,气的升降出入失调,疾病随之而来。正如黄帝内经素问所言“百病皆生于气”。陈无择在三因极一病症方论 中言:“瘿多着于肩项,瘤则随气凝结随喜怒消长者,名气瘿。”瘿瘤之病,多由于情志不遂,肝气郁滞为首发,凝结于颈前而形成 TN。女子以肝为先天,肝为一身气机升降出入之枢纽,喜条达而恶抑郁,可上通下达旁及中州,疏畅内外,无所不至。妇人之生,有余于气,不足于血,因此女性患有 TN 往往多于男性。而中医看待“气郁”并非一成不变,可表现为“肝郁-气结-郁火-郁火伤津”等一系列的病理变化。同时肺朝百脉,主治节,肺主一身之气,脏腑经络之气皆与肺相通,当肺气的运动和生化功能异常时,则会导致的人体机能紊乱,气血运行失常,若凝结于颈前,则会形成 TN。由此可见,“气郁”作为该病始发因素,在 TN 的病机中占据重要地位。2.2 痰郁气滞日久,肝郁横逆乘脾,使其运化水谷及水湿功能受损,水湿内停,凝聚成痰,日久而成痰郁,或气郁化火,煎灼津液,炼液为痰,或由于忧思伤脾,脾失健运,津液失于布散,凝聚成痰,痰浊内生。脾主肌肉,郁结伤脾,肌肉浅薄,土气不行,逆于肉里,致生肉瘤。同时肺气宣降失常,气机失调,导致痰凝与气郁相互搏结,交阻于颈,遂成瘿瘤。这与魏萱等8重视调畅肺脾的观点相一致。素问阴阳应象大论言:“阳化气,阴成形”。可见脏腑阳虚则气化推动之力不足,五脏气化失常,痰浊内阻,化为郁滞,随经络循行,诸内必达于外,TN 在临床上多表现为甲状腺肿大或肿块,这正是痰结气郁阻滞于局部的具体外在表现,也是 TN 发病内在重要环节。2.3 血瘀(郁)气为血之帅,气郁停滞,无力行血,血郁而成瘀,形成瘀血。另一方面痰乃津液异化而成,故痰可渗入脉内与血同行流动,阻滞气机,其黏滞之性沉积于脉络之壁,阻于脉道,加重“郁”的程度,日久血行不畅而形成瘀血,反之影响水液代谢,水湿内聚又再凝聚成痰,两者之间相互作用,因痰而致瘀,因瘀而生痰,以痰为先,痰瘀互阻,痰瘀胶结,遂成窼巢,日久壅结于颈部而发为瘿,这也体现了津血同源的生理特点。同时瘀血、痰浊阻碍气机,导致气机不畅,气机瘀滞,导致疾病进一步发展。现代研究表明,在 1 688 名体检者中观察到焦虑、抑郁与甲状腺结节的发生密切相关,且 TSH 水平与结节恶性程度呈正相关9,这可能与肝郁症患者在一定程度上影响下丘脑-垂体-甲状腺轴功能相关,促使甲状腺滤泡上皮细胞异常增生,TSH 现已被作为甲状腺癌预测指标之一10。贾春丽等11采用疏肝理气解郁之法治疗甲状腺结节的总有效率高达75.00%,有效改善甲状腺功能等临床指标。李慧12以“痰”作为立论,对甲状腺结节进行辨证施治,发现化痰法可有效缩减结节体积及直径,并在很大程度上降低抗甲状腺球蛋白抗体(TG-AB)及抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)的水平。康学东教授运用逍遥散加减治疗处于保守治疗阶段的良性 TN 患者,使患者机体内气血调达,取得良好疗效13。60 组随机对照试验中发现,与对照组相比,采用化痰破瘀方法的治疗组,在甲状腺肿大程度、结节数目、甲状腺功能、结节血液流变学及安全性等各个方面均有显著疗效14。现代研究发现15,痰瘀互结若长期在机体内存留,就会导致炎症反应,而持续的炎症反应就会使活化的白细胞释放过多活性氧(ROS)和活性氮(RNS),导致细胞基因的损伤和基因组不稳定,为细胞癌变提供条件。对于已经癌变的结节,我们仍可以采用活血化痰之法进行治疗。王斌等16以消痰化瘀、活血散结为法,独创消痰散结方,基可能是通过抑制 BRAFV600E 突变介导的MAPK 通路改善 BRAF 基因突变型患者甲状腺癌术后的长期预后。PI3K/Akt 信号传导途径与 TN 性质密切相关,通过活血消瘿方的治疗,我们可以发现,活血化瘀祛痰可升高 PTEN 蛋白并下调 VEGF 及血清 TGF-的水平,进而下调 PI3K/Akt 通路表达,抑制细胞生长17。3 治疗3.1 理气解郁 必要前提逍遥散,出自太平惠民和剂局方具有疏肝气,解肝郁之效。该方加减治疗 1 例双侧结节的中年女性,服药 20 剂后复查,结果显示其左侧甲状腺叶内结节明显减少,右侧甲状腺叶内的结节消失18。同样,用该方加味治疗 1 例甲状腺右叶囊肿及左叶多发性结772023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology节的老年男性患者服用 40 余剂后颈前肿物完全消失19。气有余便是火,在原方的基础上加牡丹皮、栀子,加强其清火之效,经过治疗后发现甲状腺结节的最大直径均较治疗前显著缩小且甲状腺肿症状评分降低20。由于胰岛素受体在正常甲状腺细胞有表达,疏肝散结以柴胡、丹参、赤芍等为主要药物组成,其通过改善 IR,减少有丝分裂和细胞凋亡,从而减少 TN 的形成11。平消胶囊由郁金、仙鹤草、五灵脂等组成,具有疏肝解郁健脾之效,通过长期的临床观察,发现其可以通过上调 IL-1 及 IL-6 表达,调控甲状腺细胞的凋亡,以达到消除结节的目的21。3.2 化痰祛瘀,消癥散结 重要原则富碘中药海藻味咸寒,可祛除痰涎,调畅气机,降火,可使碘缺乏大鼠 Fas 的表达减少,Bcl-2 表达增加,为治疗瘿瘤频率最高的药物,且其常与莪术、牡蛎、三棱等单药配伍,可有效消瘿散结22。同样,现代药理学研究也证实23,中药浙贝母具有较好的抗炎活性,对急性渗出性炎性反应具有较强的抑制作用,并具有镇痛、祛痰、对抗细胞增殖、抗甲亢等作用。半夏对早期和增殖期炎症反应均有显著抑制作用,且其所具有的抗炎和抗肿瘤活性是发挥化痰消痞散结功效的可能机制24。魏海霞等25以丹参、牡蛎、海藻等为主要组成自创化痰祛瘀方,治疗 78 例甲状腺结节患者,其总有效率可高达 91.03%。海藻玉壶汤,出自于外科正宗,以气顺则痰消、血行则散结为原则,其对甲状腺肿大模型大鼠的甲状腺系数及甲状腺组织病理形态有纠正作用,作用机制可能与抑制 mTOR-p70S6K/4E-BP1 信号通路进而抑制细胞增殖相关26。临床研究证实27,60 例良性单纯性 TN 患者在经过四海舒郁丸治疗后,结节最大径、最大横截面积较治疗前明显变小。邪由窍入,药亦可。因此将原方改为制膏外敷,不仅可以降低吸收入体的碘含量,减轻毒性及寒性药对脾胃的损伤,还可以调畅机体津血运行,使其运转调畅,内外兼并,共同行化痰散瘀之疗效28。3.3 兼顾扶助正气 辅助方法由于疾病后期邪实伤及正气,表现以虚证为主,或虚实夹杂,因此我们在辨证组方时应适当配伍补虚药物来保护正气,达到标本兼顾,驱邪外出之疗效。滋水清肝饮,滋水涵木,补中有泻,寓泻于补,共奏滋补肝肾之功效,可有效抑制体内 TSH 的分泌,从源头上杜绝了分化型甲状腺癌术后可能引起的亚临床甲亢症状及甲状腺癌的复发29。在生脉散的基础上加麦冬、太子参等益气养阴的药物,虽然对于 TSH 水平无明显影响,但具有一定的抗炎、抗肿瘤功效,可有效缓解甲状腺癌术后患者出现的心悸、气短、自汗等临床不适症状,也在一定程度上缓解患者术后焦虑心态30。甲状腺术后,131I 配合沙参麦冬汤益气养阴治疗后,可以有效降低 CD8+、血清炎症因子及血清肿瘤标志物的水平31。五味子具有益气生津、补肾宁心之功效,其所含的五味子素具有增加细胞免疫功能及提高抗氧化能力,并可以抑制人甲状腺癌细胞株基因表达、抑制肿瘤细胞增殖等功能,可有效降低良性结节恶变风险32。4 小结与展望TN 是一种复杂性、进行性疾病,其与遗传、自身免疫、接触史等因素密切相联。因此,我们在治疗 TN 时要注意,标本兼顾,扶正祛邪,针对性地去除病因,同病异治,异病同治,才是行之有效的解决办法。从“郁”的角度进行分析,并兼顾补益药物的运用,这将有助于我们开阔干预疾病的思路,对于阐明 TN 发病机制、临床防治 TN 及寻找有效的干预靶点药物具有重要意义。但目前有关解郁、化痰、活血的实践探索及其在该疾病发生发展中的作用研究尚未广泛而深入地开展。因此,我们提倡未来的研究应从多维度、多措施、多靶点来进行,从“郁”角度纠正 TN 的本质及其作用机制,从而改善人体对精微物质的吸收和利用,稳定机体内环境,减少 TN 疾病的发生,延缓病情进展,提升生活质量。参考文献:1 吴红彦,唐芳,刘玉倩,等.甲状腺结节的流行病学研究进展J.预防医学论坛,2017,23(1):77-79.2 田文,姚京.重视甲状腺结节规范化诊治J.中国实用外科杂志,2015,35(6):579-583.3 郭红伟,孙敏,杨涛,等.南京地区 40 岁以上社区人群甲状腺结节流行病学研究C/中华医学会第十一次全国内分泌学学术会议论文汇编,广州:中华医学会,2012:214-215.4 WANG K,YANG Y,WU Y,et al.The association between insulin re-sistance and vascularization of thyroid nodulesJ.J Clin EndocrinolMetab,2015,100(1):184-192.5 SHI Z G,PELLETIER N E,WONG J,et al.Leptin increases sympa-thetic nerve activity via induction of its own receptor in the paravent-ricular nucleusJ.Elife,2020,9:e55357.6 中华医学会内分泌学分会,中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组,中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会,等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)J.中华内分泌代谢杂志,87中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology 2023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.20232023,39(3):181-226.7吴勉华,王新月.中医内科学M.3 版.北京:中国中医药出版社,2012:351-352,354-356.8 魏萱,王娟,梁贵廷,等.从肺脾论治甲状腺结节探析J.河北中医,2015,37(8):1226-1228.9 尹琳,霍胜男,于明安,等.甲状腺结节相关病理生理特征与焦虑和抑郁情绪的关系J.中国心理卫生杂志,2019,33(9):690-694.10 JIN J,MACHEKANO R,MCHENRY CR.The utility of preoperativeserum thyroid-stimulating hormone level for predicting malignantnodular thyroid diseaseJ.Am J Surg,2010,199(3):294-298.11 贾春利,吕建东,支忠继,等.疏肝散结方干预对甲状腺结节临床疗效的影响J.河北中医药学报,2020,35(4):34-35,39.12 李慧.以痰立论辨治甲状腺结节痰血瘀阻型对结节大小以及甲状腺抗体水平 的影 响 J.中 国中医 药 现 代 远 程 教 育,2021,19(18):99-100.13 秦双红,康学东.康学东教授运用疏肝健脾法治疗良性甲状腺结节经验总结J.亚太传统医药,2018,14(12):151-152.14 李芮.名老中医许芝银教授治疗痰瘀互结型结节性甲状腺肿的临床经验总结及疗效观察D.南京:南京中医药大学,2018.15 杨丽,郭栴子,杨小蒨,等.从“痰瘀互结”理论谈“炎-癌转化”J.河北中医,2020,42(12):1887-1889.16 王斌,刘煊,矫健鹏,等.消痰散结方对 BRAF 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thyroid nodules in TCM from the perspective of depression,and puts forward that promotingqi to relieve depression is a prerequisite for treating thyroid nodules,and that the important principles for treating thyroidnodules are to resolve phlegm,dispel stasis,and dissipate mass.On the basis of the methods such as relievingdepression,resolving phlegm,and activating blood,attention should also be paid to the use of tonifying drugs,in orderto harmonize qi and blood,nourish the five organs,and balance yin and yang,and thus,this paper provides richtheoretical basis for the treatment of thyroid nodules.Key words Qi depression;Phlegm depression;Blood stasis;Thyroid nodule972023 年 8 月第 51 卷第 8 期Vol.51,No.8,Aug.2023 中 医 药 学 报Acta Chinese Medicine and Pharmacology