川崎病生物标志物组学研究与临床转化.pdf

述 评儿 科川 崎 病 生 物 标 志 物 组 学 研 究 与 临 床 转 化黄敏 作 者 单 位：上 海，上 海 市 儿 童 医 院（上 海 交 通 大 学 医学 院 附 属 儿 童 医 院）心 内 科，上 海 交 通 大 学 医 学 院 儿 童 感 染 免 疫 与重 症 医 学 研 究 院通 信 作 者：黄 敏，电 子 邮 箱 为 作 者 简 介：本 刊 编 委，教 授，从 事 小 儿 心 血 管 疾 病 诊 疗、科 研 工 作 年，主 要 方 向 为 川 崎 病 发 病 机 制和 临 床 转 化 研 究。曾 担 任 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 委 员、中 国 医 师 协 会 儿 科 医 师 分 会 常 务 委 员、上 海 市 医学 会 儿 科 专 科 分 会 主 任 委 员 等。曾 赴 日 本 东 京 庆 应 大 学 病 院 和 横 滨 市 立 市 民 病 院 研 修，川 崎 医 科 大 学 留学。承 担 局 级 以 上 课 题 余 项，发 表 论 文 余 篇，其 中 收 录 论 文 篇，最 高 影 响 因 子 分，曾在 第 届 川 崎 病 国 际 大 会 上 受 邀 发 言。获 计 算 机 软 件 著 作 权项、发 明 专 利项。主 编 或 参 编川 崎 病标 准 数 据 集 小 儿 心 脏 病 学等 著 作，参 与 制 订川 崎 病 诊 断 和 急 性 期 治 疗 专 家 共 识 川 崎 病 冠 状 动 脉 病变 的 临 床 处 理 建 议。曾 获 上 海 医 学 科 技 奖 一、三 等 奖，上 海 市 科 技 进 步 奖 二 等 奖，中 华 医 学 科 技 奖 二 等 奖。【摘 要】川 崎 病 是 一 种 侵 犯 中 小 动 脉 的 血 管 炎 性 疾 病，随 着 发 病 率 的 不 断 增 高，其 已 成 为 儿 童 获 得 性 心 脏 病 的 重 要 病 因，引 起 临 床 医 师 和 研 究 人 员 的 广 泛 关 注。然 而，目 前 临 床 上 基 于 症 状 和 经 验 的 诊 治 流 程 仍 是 主 观 且 滞 后 的，无 法 有 效 降 低冠 状 动 脉 病 变 和 心 血 管 并 发 症 的 发 生 风 险。近 年 来，组 学 技 术 的 飞 速 发 展 为 生 物 标 志 物 的 开 发 提 供 了 广 阔 视 野，使 寻 找川 崎 病 特 异 性 诊 断 金 标 准 和 治 疗 靶 标 成 为 可 能，多 组 学、多 模 态 技 术 融 合 为 深 入 研 究 川 崎 病 内 在 机 制 和 临 床 转 化 应 用 揭开 了 崭 新 篇 章。本 文 介 绍 了 组 学 技 术 应 用 于 川 崎 病 生 物 标 志 物 开 发 的 成 果 进 展，对 组 学 方 法 在 川 崎 病 研 究 领 域 的 定 位 和发 展 方 向 提 出 思 考 和 展 望。【关 键 词】川 崎 病；组 学 研 究；生 物 标 志 物【基 金 项 目】上 海 市 科 学 技 术 委 员 会“科 技 创 新 行 动 计 划”技 术 标 准 项 目（），上 海 市 科 学 技 术 委 员 会“科 技创 新 行 动 计 划”医 学 创 新 研 究 专 项（），上 海 市 卫 生 健 康 委 员 会 科 研 项 目（）【引 用 本 文】黄 敏川 崎 病 生 物 标 志 物 组 学 研 究 与 临 床 转 化上 海 医 学，（）：中 图 分 类 号：川 崎 病 是 一 种 好 发 于岁 以 下 儿 童 的 急 性 发热 性 疾 病，其 主 要 病 理 特 征 为 中 小 动 脉 血 管 炎，侵犯 冠 状 动 脉（简 称 冠 脉）可 引 起 冠 脉 扩 张 和 动 脉瘤，远 期 可 发 生 狭 窄 性 病 变、乃 至 猝 死，已 成为 发 达 国 家 儿 童 获 得 性 心 脏 病 的 主 要 病 因 之 一。目 前，川 崎 病 的 诊 断 仍 依 赖 临 床 特 征 的 组 合，受 评估 者 主 观 判 断 影 响，早 期 明 确 诊 断 困 难，易 遗 漏 症状、体 征 不 典 型 的 不 完 全 性 川 崎 病，部 分 确 诊 患 儿对静脉注射免疫球蛋白（，）治 疗 反 应 不 敏 感，诊 治 的延 误 进 一 步 导 致 冠 脉 病 变 发 生 风 险 升 高，损 害 患儿 健 康，给 患 儿 家 庭 带 来 经 济 负 担。因 此，寻 找生 物 标 志 物 作 为 诊 断“金 标 准”是 临 床 上 川 崎 病 诊治 亟 待 解 决 的 问 题，探 索 特 异 性 治 疗 靶 标 是 实 现川 崎 病 精 准 医 疗 的 必 然 方 向。近 年 来，研 究 者 们 借 助 高 通 量 测 序 和 质 谱 技术，对 川 崎 病 患 者 的 血 浆、尿 液、外 泌 体、组 织 细胞，以 及 相 关 动 物 模 型 中 的 物 质 进 行 测 定 和 组 学分 析，积 累 了 大 量 生 物 信 息 数 据。目 前，主 流 观 点认 为 川 崎 病 是 遗 传 易 感 个 体 受 病 原 刺 激 后 免 疫 系统 异 常 激 活 触 发 的 炎 症 风 暴，其 中 蕴 含 着 复 杂 的多 信 号 交 互 机 制，尤 其 适 合 开 展 组 学 研 究，系 统 性分 子 特 异 性 变 化 的 过 程 正 是 遗 传 和 环 境 交 互 作 用的 结 果。组 学 为 全 面 了 解 川 崎 病 发 病 机 制、发 掘生 物 标 志 物 提 供 了 丰 富 的 数 据 资 源，与 此 同 时，数据 的 爆 发 增 长 也 使 研 究 者 面 临 重 大 挑 战，即 如 何从 海 量 的 数 据 中 获 取 对 科 学 探 索 和 转 化 应 用 有 价值 的 关 键 信 息；如 何 使 实 验 设 计 更 趋 合 理，选 用 最适 宜 的 前 沿 技 术 以 充 分 利 用 珍 贵 的 临 床 样 本，节约 成 本；如 何 将 计 算 机 技 术 与 生 物 信 息 深 度 融 合 ，以 实 现 更 深 层 次 的 数 据 挖 掘，这 些 都 是 科 学 技 术发 展 带 来 的 难 点 和 痛 点。基 因 组 学基 因 组 学 研 究 提 供 了 川 崎 病 遗 传 易 感 性、治 疗 敏 感 性、冠 状 动 脉 损 伤（，）发 生 风 险 和 疾 病 严 重 程 度 的 相关 信 息。全 基 因 组 关 联 分 析（，）对 大 规 模 群 体 样 本 进 行 高 密度 遗 传 标 记 分 型，包 括 单 核 苷 酸 多 态 性（，）和 拷 贝 数 变 异（，）等，揭 示 基 因 与 表型 的 关 联。目 前 研 究 较 多 的 川 崎 病 易 感 基 因 有，三 磷 酸 肌 醇激 酶（，犐 犜 犘 犓 犆）、犉 犆 犌 犚犃、半胱 天 冬 蛋 白 酶（，犆 犃 犛 犘）、犅淋 巴 酪 氨 酸 激 酶（，犅 犔 犓）、犆 犇 和犎 犔 犃等。犐 犜 犘 犓 犆作 为 钙 离 子（）活 化 的细 胞 核 因 子（，）通 路 的 第 二 信 使，可 抑 制细 胞 活 化，犆 犃 犛 犘编 码 调 控 未 成 熟 细 胞 凋 亡，犉 犆 犌 犚犃在 树 突 状 细 胞、单 核 细 胞 等 多 种 免 疫 细胞 表 面 表 达 低 亲 和 力 抗 体 段 受 体，犅 犔 犓则 参 与细 胞 受 体 信 号 转 导，且 对 小 鼠 体 内 细 胞 发 育 起 关 键 作 用，犆 犇 表 达 于细 胞、单 核或 巨 噬 细 胞、内 皮 细 胞、上 皮 细 胞、平 滑 肌 细 胞、成纤 维 细 胞 和 脂 肪 细 胞 表 面，这 些 基 因 多 态 性 引 起免 疫 细 胞 异 常 激 活，细 胞 因 子 释 放，犐 犜 犘 犓 犆和犆 犃 犛 犘遗 传 变 异 的 协 同 作 用 可 能 导 致 无 应答 或 高 风 险 的 发 生。尽 管 已 经 鉴 定 出 大量 川 崎 病 相 关 的 遗 传 变 异 位 点，但 只 有 少 数 研 究得 出 一 致 的 关 联 性，多 数 易 感 基 因 与 川 崎 病 的 关联 在 不 同 地 区、种 族 或 性 别 的 研 究 中 显 示 出 不 同的 结 果，不 同 人 群 间 风 险 等 位 基 因 频 率 亦 存 在 差异。目 前，川 崎 病 易 感 基 因 研 究 可 解 释 一 部 分 川崎 病 流 行 病 学 特 征 和 发 病 机 制，但 其 在 临 床 场 景中 用 于 早 期 诊 断 的 证 据 尚 不 充 分，其 临 床 转 化 更多 指 向 高 危 人 群 的 筛 选，指 导 特 异 性 药 物 的 应 用。犉 犆 犌 犚犃基 因 功 能 研 究 为 明 确 治 疗 川 崎 病的 效 应 原 理 提 供 了 生 物 学 基 础，通 路抑 制 剂 他 克 莫 司 和 环 孢 素或 可 作 为 无 应答 者 的 补 救 治 疗。是 生 命 体 遗 传 信 息 的 承 载 者，随 着 遗 传学 研 究 的 进 展，研 究 者 们 发 现 表 型 不 仅 由 基 因 完全 决 定，在 不 改 变 序 列 的 情 况 下 对 基 因 进 行的 各 种 修 饰 同 样 影 响 着 个 体 的 分 化 发 育 和 疾 病 进程，聚 焦 基 因 表 观 修 饰 的 研 究 被 称 为 表 观 基 因 组学。甲 基 化 是 最 早 被 发 现、最 为 典 型，也 是川 崎 病 中 研 究 最 为 广 泛 的 表 观 修 饰 方 式，甲 基 与基 因 组 胞 嘧 啶磷 酸鸟 嘌 呤（）岛 共 价 结 合，调节 基 因 表 达，低 甲 基 化 水 平 可 引 发 基 因 活 化 增 强。川 崎 病 相 关 基 因 大 多 处 于 低 甲 基 化 状 态，集 中 呈现 在 炎 症 反 应、先 天 免 疫 反 应 和 凝 血 反 应，以 及 血小 板 活 化、破 骨 细 胞 分 化 和 趋 化 因 子 信 号 途 径 等通 路，与 川 崎 病 全 身 高 炎 症 状 态 和 冠 脉 病 变 形 成相 关。犐 犜 犘 犓 犆启 动 子 区 域 甲 基 化 与 参 与 炎 性 小 体 激 活，犉 犆 犌 犚犃启 动 子 甲 基 化 与 川 崎病 易 感 性 和 治 疗 结 果 之 间 存 在 显 著 关 联，其启 动 子 位 点 甲 基 化 水 平 可 作 为 治 疗 方案 优 化 的 重 要 指 标。通 过 比 较 川 崎 病 患 儿 接 受 治 疗 前 后 的 甲 基 化 改 变，已 证 明 可 能 通 过 减 少 标 志 物 以 抑 制 免 疫 炎 症 的 发生。鉴 于 本 身 性 质 的 稳 定 性 和 可 扩 增 性，随 着 表 观 遗 传 学 研 究 的 深 入 和 技 术 的 进 一 步 发展，可 以 预 见 川 崎 病 基 因 启 动 子 异 常 甲 基 化 的 检测 在 早 期 诊 断 和 治 疗 的 敏 感 性 预 测 等 领 域具 有 广 阔 的 应 用 前 景。转 录 组 学转 录 组 学 是 研 究 细 胞 表 型 和 功 能 的 一 个 重 要手 段，转 录 组 测 序 的 研 究 对 象 是 特 定 细 胞 在 特 定条 件 下 转 录 出 来 的 所 有 的 总 和，主 要 包 括 传统 转 录 组 学 所 指 的 信 使 （，）和 近 年 研 究 火 热 的 非 编 码 。川 崎 病患 儿 冠 脉 组 织 转 录 谱 表 现 出 抗 病 毒 反 应 特 征，包括 细 胞 毒 性细 胞 的 活 化 和型 诱 导 的 信 号通 路 上 调，这 一 发 现 支 持 川 崎 病 的 病 毒 病 原 学说，并 为 潜 在 的 致 死 性 冠 脉 病 变 高 危 患 儿 的 免 疫调 节 治 疗 提 供 了 方 向。无 应 答 与 冠 脉 病 变发 生 高 度 相 关，目 前 转 录 组 学 研 究 尚 未 分 离 到 有效 预 测 反 应 性 的 生 物 标 志 物，更 具 分 辨 力 的优 化 算 法 或 可 破 解 这 一 困 局。对 于 样 本 量 较 多 的复 杂 转 录 组 数 据，加 权 基 因 共 表 达 网 络 分 析（，）可 鉴 定 表 达 模 式 相 似 的 基 因 集 合，并 鉴上 海 医 学 年 第 卷 第期别 模 块 中 权 重 最 高 的 核 心 基 因，研 究 者 利 用 这 一技 术 发 现，髓 系 细 胞 激 活 与 川 崎 病 患 儿 的 无应 答 相 关，转 录 因 子 、和 在 共 表 达 网 络 中发 挥 关 键 作 用。等通 过 定 义 基 因 表达 的“开”“关”开 发 了 一 种 名 为 布 尔 分 析 的 方 法，发 现 外 周 血 单 核 细 胞 代 谢 在 无 应 答 中 起 到了 至 关 重 要 的 作 用。若 能 对 这 些 代 谢 参 数 开 展 快速 测 定，或 可 帮 助 临 床 医 师 早 期 识 别 无 应 答 者，启 动 替 代 治 疗，降 低 冠 脉 病 变 发 生 风 险 和 治 疗 成 本。微 （，）是 川 崎 病 领 域研 究 最 广 泛 的 非 编 码 ，作 为 一 种 长 约 的 单 链 ，可 与 靶 向 直 接 结 合，参 与 转录 后 水 平 的 基 因 调 控。大 量 研 究 数 据 显 示，川崎 病 患 儿 体 内 失 调 控 的 集 中 参 与 了 信 号 通 路、内 皮间 充 质 转 化（）、凋亡 相 关 信 号、免 疫 相 关 信 号 转 导 等 过 程，提 示 调 控 在 川 崎 病 的 发 生、发 展 中 发 挥 重 要 作用。在 体 液 中 普 遍 易 得，检 测 方 法 成 熟，具 有 成 为 生 物 标 志 物 的 巨 大 潜 力，但 由 于 尚 未 鉴定 出 足 以 用 于 川 崎 病 诊 断 的 单 一 ，目 前 的开 发 多 为 基 于 数 个 结 合 的 诊 断 面 板 或 合并 临 床 指 标 构 建 诊 断 模 型 ，而 现 有 的 研 究 结论 多 来 自 单 中 心、同 种 族 人 群，样 本 数 量 和 来 源 限制 了 诊 断 效 能 的 提 升 和 模 型 的 推 广 应 用。外 源 性给 予 类 似 物 或 抑 制 物 为 实 现 川 崎 病 靶 向治 疗 提 供 了 新 的 思 路，但 是 以 为 例，综 合多 项 研 究 结 论 显 示，其 经 由 不 同 细 胞 组 织 来源 和 效 应 通 路 在 川 崎 病 进 程 中 发 挥 了 迥 异 的 作用，未 来 应 进 一 步 明 确 在 川 崎 病 患 儿 体 内的 作 用 网 络 和 真 实 效 应，为 基 于 的 靶 向 药物 开 发 提 供 更 可 靠 的 有 效 性 和 安 全 性 证 据。传 统 的 转 录 组 测 序 是 在 多 细 胞 基 础 上 进 行的，其 得 到 的 是 样 本 组 织 或 细 胞 群 中 所 有 转 录 产物 的 平 均 水 平，丢 失 了 细 胞 异 质 性 的 信 息，常 忽 略丰 度 较 低 亚 群 的 表 达 特 征。单 细 胞 测 序 技 术 克 服了 这 一 弊 端，从 体 液 或 混 杂 组 织 中 捕 获 单 个 细 胞，高 分 辨 率 地 识 别 生 物 组 织 中 以 细 胞 为 单 位 的 转 录组 信 息，为 全 面 揭 示 各 亚 群 特 异 性 变 化 和 基 因 的时 空 分 布 提 供 了 有 力 工 具。本 课 题 组 首 次 应 用 单细 胞 转 录 组 测 序（，）技 术 绘 制 了 川 崎 病 患 儿 外 周 血 单 个 核细 胞 免 疫 图 谱，结 果 显 示，相 较 于 健 康 对 照 组，单核 细 胞 是 治 疗 前 主 要 的 差 异 表 达 基 因 来 源，治 疗 后 可 见细 胞 丰 度 下 降 伴 浆 细 胞 比 例 升 高，细 胞 受 体（，）寡 克 隆 扩 增，以 及 向 的 同 型 转 化，提 示细 胞 分化 发 育 异 常 在 川 崎 病 的 发 生、发 展 和 应 答 中扮 演 重 要 角 色，此 外细 胞 受 体（）和 测序 结 果 颠 覆 了 以 往 对 川 崎 病 病 原 学 的 认 知，提 示其 免 疫 激 活 更 可 能 由 特 定 抗 原 而 非 超 抗 原 引发，但 后 续 等 开 展 的 结 果 显示 川 崎 病 患 儿细 胞 减 少 而 自 然 杀 伤 细 胞 增 多，这 与 本 课 题 组 研 究 的 结 论 不 一 致，可 能 是 受 到 样本 量 的 限 制。目 前，技 术 还 存 在 诸 多问 题 与 争 议，高 昂 的 成 本 使 其 大 规 模 应 用 难 以 实现，完 全 基 于 机 器 学 习 算 法 的 聚 类 和 分 析 得 到 的生 物 学 意 义 可 靠 性 有 待 商 榷，表 达 谱 层 面 的 解 释距 离 临 床 价 值 还 相 去 甚 远。目 前 公 开 发 表 的 川 崎病 数 据 样 本 来 源 单 一，以 外 周 血 单 个核 细 胞 为 主，对 照 组 仅 有 健 康 和 感 染 性 发 热，治 疗 无 应 答 川 崎 病 患 儿 的 单 细 胞 基 因 表 达 情 况 尚为 空 白，未 来 应 当 收 集 更 多 病 程 阶 段 和 临 床 亚 型的 病 例 样 本，设 置 包 括 各 类 血 管 炎、自 身 免 疫 性 疾病 等 在 内 的 丰 富 对 照，优 化 数 据 分 析 方 法 和 流 程，对 已 有 数 据 开 展 更 具 深 度 和 临 床 意 义 的 挖 掘，驱动 科 研 成 果 向 技 术 应 用 转 化，指 导 川 崎 病 精 细 分型 和 精 准 诊 疗。蛋 白 质 组 学蛋 白 质 组 学 的 研 究 对 象 是 特 定 时 间、空 间 下生 物 体、组 织 或 细 胞 全 部 蛋 白 质 的 集 合，旨 在 探 索其 组 成、结 构、功 能 和 相 互 作 用。与 基 因 组 和 转 录组 相 比，蛋 白 质 作 为 生 命 活 动 的 执 行 分 子，能 更 直接 反 映 机 体 生 物 学 功 能 和 动 态 变 化。蛋 白 质 组 学技 术 包 括 分 离、鉴 定 和 定 量，以 及 后 续 的 生 物 信 息分 析 处 理，目 前 最 主 流 的 是 基 于 质 谱 技 术 的 定 量蛋 白 质 组 学 研 究，常 用 定 量 方 法 包 括 蛋 白 质 非 标记 定 量 技 术（）、等。近 年 来，蛋 白 质 组 学 已 广 泛 应 用 于常 见 的 心 血 管 系 统 疾 病 如 高 血 压、动 脉 粥 样 硬 化、心 力 衰 竭、扩 张 型 心 肌 病 等。血 浆 蛋 白 标 志 物 一 直 是 临 床 场 景 下 分 子 诊 断的 主 力 军，以 氨 基 末 端 脑 利 钠 肽 前 体（）为 代 表 的 经 典 指 标 可 提 示 川 崎 病 活 动 但诊 断 特 异 性 明 显 不 足，因 此 迫 切 需 要 开 发 更 具 代 ，表 性 的 蛋 白 质 分 子。借 助 日 新 月 异 的 蛋 白 质 组 学技 术，研 究 者 们 现 已 鉴 别 出 与 川 崎 病 相 关 的 多 种蛋 白 质，这 些 蛋 白 质 在 炎 症、免 疫 应 答、血 管 生 成和 内 皮 细 胞 损 伤 等 过 程 中 发 挥 作 用。蛋 白家 族 与 炎 症 和 免 疫 调 节 相 关，多 个 蛋 白 家族 成 员 的 水 平 在 川 崎 病 急 性 期 升 高，其 中 受 到 较 多 关 注，与 的比 值 可 能 有 助 于 评 估 无 应 答 的 风 险；体 外 引 起 内 皮 细 胞 松 散，更 易 受 中 性 粒 细胞 侵 袭，有 希 望 成 为 川 崎 病 冠 脉 病 变 标 志 物 及 潜在 治 疗 靶 点。其 他 筛 选 出 的 川 崎 病 相 关 血 浆 蛋白 还 包 括 甲 状 腺 素 转 运 蛋 白（）、脂 多 糖 结 合蛋 白（）和 富 含 亮 氨 酸 糖 蛋 白（）等 ，尽 管 这 些 分 子 的 表 达 丰 度 达 到 了 微 阵 列 检 测 的 要 求，能 够 实 现 快 速 准 确 定 量，具 备 临 床 应用 的 潜 质，但 其 对 川 崎 病 的 鉴 别 诊 断 效 能 还 有 待进 一 步 验 证。此 外，在 以 寻 找 临 床 生 物 标 志 物 为导 向 的 蛋 白 质 组 学 研 究 中，尿 液 样 本 具 有 独 特 优势，因 其 取 样 过 程 完 全 无 创，可 重 复 性 高，且 尿 液蛋 白 质 成 分 简 单，易 于 检 测 分 析，是 标 志 物 分 子 的良 好 来 源。尿 液 蛋 白 质 组 学 技 术 已 鉴 定 出 免 疫 调节 分 子 、内 皮 和 心 肌 损 伤 相 关 蛋 白 细 丝蛋 白在 川 崎 病 患 儿 尿 液 中 高 表 达，无 论 是 从 疑似 患 者 中 识 别 川 崎 病，还 是 对 不 典 型 患 者 明 确 诊断 层 面，上 述 分 子 均 展 现 出 良 好 的 效 能，优 于 目 前使 用 的 实 验 室 指 标 和 。外 泌 体 是 一 种 直 径 为 的 细 胞 外囊 泡，内 容 物 包 含 丰 富 的 、蛋 白 质 和 脂 质 成分，参 与 细 胞 间 通 讯。脂 质 双 分 子 层 的 保 护 作 用使 得 外 泌 体 能 在 体 液 内 稳 定 存 在，维 持 内 容 物 的理 化 性 质，颇 具 临 床 诊 断 价 值。与 细 菌 感 染 性 患儿 相 比，川 崎 病 患 儿 血 清 外 泌 体 差 异 蛋 白 在 补 体和 凝 血 级 联 反 应 中 显 著 富 集，候 选 蛋 白 纤 维 蛋 白原（）和 补 体 成 分 子 成 分（）有 望成 为 川 崎 病 的 补 充 诊 断 标 志 物。比 较 川 崎 病 患儿 接 受 治 疗 前 后 血 清 外 泌 体 的 蛋 白 质 分 布发 现，补 体、载 脂 蛋 白 和 胰 岛 素 样 生 长 因子 结 合 蛋 白 复 合 酸 不 稳 定 亚 基 存 在 差 异，或 可 用于 疗 效 监 测。伴 冠 脉 病 变 的 川 崎 病 患 儿血 清 外 泌 体 中、和 差 异表 达，这 些 蛋 白 质 参 与 了 免 疫、炎 症、发 育、凋 亡 和黏 附 等 生 物 学 过 程，但 尚 未 证 明 其 与 冠 脉 病 变 有特 异 性 相 关，现 有 研 究 较 小 的 样 本 量 可 能 掩 盖 了两 者 关 联 的 真 实 性。代 谢 组 学核 酸 和 蛋 白 质 是 生 物 学 过 程 发 生 的 基 础，但基 因 组、转 录 组 和 蛋 白 质 组 的 分 析 结 论 对 功 能 状态 仅 有 提 示 作 用，体 内 代 谢 物 的 变 化 才 是 生 物 事件 的 真 实 反 映。代 谢 组 学 是 研 究 生 物 体 被 扰 动 后代 谢 产 物 种 类、数 量 及 其 变 化 规 律 的 科 学。目 前，川 崎 病 代 谢 组 学 研 究 仍 处 于 起 步 阶 段，主 要 围 绕脂 代 谢 开 展。日 本 的 一 项 前 瞻 性 研 究 全 面 分 析了 一 组 川 崎 病 患 儿 的 血 清 脂 质 成 分 并 在 独 立 队 列中 开 展 验 证，发 现 急 性 期 氧 化 磷 脂 酰 胆 碱（）表 达 水 平 升 高，氧 化 磷 脂 炎 症 信 号 的 激 活 参 与 了冠 状 动 脉 炎 的 发 生，但 这 一 研 究 结 论 仅 来 自 日 本人 群，未 来 应 扩 大 样 本 的 种 族 和 地 区 来 源，以 探 索 及 其 相 关 产 物 在 广 泛 人 群 中 用 于 冠 状 动 脉瘤 预 测 的 可 能 性。在 反 应 性 方 面，一 项 基 于液 相 色 谱 液 质 谱 法（）的 脂 质 组 学 研 究 数 据 显 示，敏 感 组 和 中 等 反 应 组 脂 质 谱 表 达模 式 相 似，但 耐 药 组 脂 质 成 分 在 治 疗 前 后 有显 著 差 异，其 中 溶 血 磷 脂 酰 胆 碱（）和 溶 血 磷脂 酰 乙 醇 胺（）在 治 疗 前 后 的 差 异 最 大，可 用于 川 崎 病 患 儿 反 应 性 分 层，两 者 与 评 分 结 合 显 著 增 高 了 对 无 应 答 的 诊 断 效 能，因 此，测 定 血 清 和 有 助 于 在 治 疗 前 实 现对 患 儿 反 应 性 的 准 确 评 估。未 来，应 扩 大 川崎 病 代 谢 组 学 研 究 范 围，纳 入 其 他 小 分 子 代 谢 物如 氨 基 酸、有 机 酸、核 苷 酸 等，深 入 分 析 川 崎 病 表型 与 各 种 代 谢 变 化 的 关 联，发 掘 代 谢 标 志 物 以 指导 川 崎 病 诊 断 分 型、风 险 预 测、疗 效 与 安 全 性评 估 等 临 床 应 用。然 而，目 前 的 分 析 技 术 所 能 检测 并 注 释 的 代 谢 物 种 类 数 量 非 常 有 限，生 物 机 体本 身 就 是 一 个 动 态 的、多 因 素 调 控 复 杂 体 系，地理、气 候、药 物 等 外 界 因 素，以 及 种 族、遗 传 背 景、健 康 状 况 等 内 在 环 境 都 会 引 起 代 谢 物 的 联 动 变化，对 代 谢 物 的 简 单 检 测 可 能 很 难 精 确 反 映 川 崎病 的 病 程 状 态。展 望自 年 日 本 学 者 川 崎 富 作 首 次 报 道 川 崎病，余 年 来 随 着 技 术 的 不 断 进 步 和 科 学 家 的 不懈 探 索，对 川 崎 病 的 认 识 已 经 贯 穿 整 个 基 因 表 达过 程，一 方 面，现 在 比 以 往 任 何 时 候 都 更 加 接 近 川上 海 医 学 年 第 卷 第期崎 病 发 病 的 真 相；另 一 方 面，临 床 上 川 崎 病 诊 疗 仍有 许 多 悬 而 未 决 的 难 题，早 期 诊 断 是 减 轻 疾 病 负担 的 首 要 任 务，也 是 目 前 临 床 实 施 最 为 困 难 的 环节。版 美 国 心 脏 协 会（）川 崎 病 的 诊断、治 疗 和 长 期 管 理：美 国 心 脏 协 会 给 卫 生 专 业 人员 的 科 学 声 明 中 明 确 要 求 诊 断 川 崎 病 需 满 足发 热 这 一 条 件。而 最 新 的 日 本川 崎 病 诊 断指 南（第次 修 订 版）已 删 除 对 特 定 热 程 的 要求，并 将 卡 介 苗 瘢 痕 发 红 纳 入 早 期 临 床 特 征。我国 年 发 布 的川 崎 病 诊 断 和 急 性 期 治 疗 专 家共 识 采 用 了 日 本 指 南 的 部 分 更 新，但 对 不 完 全川 崎 病 的 诊 断 仍 要 求 满 足 发 热 这 一 条 件。因 此，目 前 仍 没 有 一 套 能 在 不 同 种 族 和 地 区 推 广的 统 一 标 准 流 程 可 帮 助 临 床 医 师 快 速、准 确 诊 断川 崎 病，寻 找 生 物 标 志 物 或 是 解 开 这 一 困 局 的 最佳 答 案。人 类 基 因 组 计 划 如 一 阵 春 风 将 组 学 研 究吹 拂 到 医 疗 科 学 的 各 个 领 域，川 崎 病 特 异 性 生 物标 志 物 开 发 迎 来 了 前 所 未 有 的 浪 潮，大 量 不 同 分子 水 平 的 生 物 信 息 极 速 累 积，运 算 能 力 不 断 飞 跃，、蛋 白 质、代 谢 产 物 等 各 种 新 标 志 物 层出 不 穷。但 在 热 潮 之 下，研 究 者 们 仍 需 冷 静 思 考，过 度 膨 胀 的 生 物 数 据 应 用 价 值 如 何，套 路 化 的 分析 流 程 是 否 使 结 论 假 象 丛 生；标 志 物 从 实 验 室 走向 临 床 实 践 的 过 程 中 还 面 临 着 鉴 定 方 法 不 便 捷、诊 断 效 能 不 稳 定 等 问 题；单 一 组 学 标 志 物 在 川 崎病 准 确 诊 断 方 面 尚 无 突 破 性 进 展，多 组 学 信 息 整合 分 析 或 可 弥 补 这 一 不 足，但 又 存 在 价 格 高 和 用时 长 的 劣 势，目 前 在 临 床 应 用 的 性 价 比 较 低。对于 已 经 开 发 的 生 物 标 志 物，未 来 应 当 扩 大 样 本 量、纳 入 多 种 族 人 群、增 加 对 照 类 型、联 合 多 中 心 数 据进 一 步 验 证，加 入 微 生 物 组、空 间 组 等 扩 大 数 据 类型，继 续 推 进 单 一 标 志 物 开 发，优 化 现 有 模 型 提 高特 异 度 和 灵 敏 度 以 达 到 临 床 应 用 要 求，多 路 径 实现 川 崎 病 的 早 期 精 确 诊 断，预 测 治 疗 反 应 性 以 尽早 启 动 替 代 治 疗，减 少 心 血 管 事 件 发 生 风 险，使 患儿 及 其 家 庭 真 正 受 益。参考文献黄 敏川 崎 病 的 早 期 筛 查 与 临 床 诊 疗 规 范 管 理上 海 医学，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，犻 狀 狏 犻狋狉 狅 ，（）：，（）：，：，（）：张 帆，张 欠 文，王 娜 娜，等急 性 期 川 崎 病 患 儿 血 清 外 泌 体蛋 白 质 组 学 的 前 瞻 性 研 究中 国 当 代 儿 科 杂 志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 心 血 管 学 组，中 华 医 学 会 儿 科 学 分会 风 湿 学 组，中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 免 疫 学 组，等川 崎 病诊 断 和 急 性 期 治 疗 专 家 共 识中 华 儿 科 杂 志，（）：（收 稿 日 期：）（本 文 编 辑：贺 立 羽）上 海 医 学 年 第 卷 第期