促红细胞生成素对早产儿血清S-100β水平、aEEG参数、颅脑MRI影像指标的影响.pdf

:1884:目前,临床缺乏儿童血液恶性肿瘤化疗后预防性应用 G-CSF 的安全性研究。本研究结果显示,两者药物不良反应率比较,差异无统计学意义。结果提示，在儿童 ALL 化疗中预防性应用 G-CSF 是相对安全的,未见严重并发症发生。4结论在儿童 ALL 化疗后预防性应用 G-CSF 治疗,可预防ANC减少的发生，还可减轻ANC减少的严重程度，并促进 ANC 恢复,缩短持续时间,并有利于降低化疗后因ANC 减少所致的感染和发热的发生率,且未见严重药物毒副作用发生。但由于本研究所选病例以2 岁及以上患儿为主，对新生儿和婴幼儿的疗效和安全性尚未确定,且尚未对本研究患儿用药后远期毒性效应进行长期随访,因此在今后需进一步深入研究，评估人粒细胞刺激因子注射液对不同年龄段患儿的疗效及对患儿生长、发育、性征和内分泌等方面有无异常改变，为临床提供更完善的研究数据。参考文献1赵肠儿童难治复发急性淋巴细胞白血病的新治疗策略 J临床儿科杂志，2 0 18,36(8)：6 39-6 42.2 杨晟，何小慧，刘鹏，等化疗后预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子的持续时间及其影响因素J中华肿瘤杂志，2 0 16，38(1):69-72.3 中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会。儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）J中华儿科杂志,2 0 14,52(9):6 41-6 44.4郭晓红，翟晓文，钱晓文，等16 3例儿童急性淋巴细胞白血病细胞遗传学特征 J中国实验血液学杂志，2 0 15，2 3（2）：312-317.5蔡娇阳，王宁玲，蒋慧，等。儿童急性淋巴细胞白血病2 0 0 5方案多Journal of Clinical and Experimental Medicine Vol.22,No.17 Sep.2023中心远期临床报告 J.中华儿科杂志，2 0 18，56（7）：511-517.6包鸿，徐大明，李天宇，等儿童急性淋巴细胞白血病化疗后并发菌血症的影响因素分析 J中华医院感染学杂志，2 0 19，2 9(2 1)：3328-3333.7王文鹏，高吉照，郭雷，等儿童急性淋巴细胞白血病临床分析及预后 J：南京医科大学学报（自然科学版），2 0 19，39（5）：7 49-752.8王淑梅，孙路路，杨平，等大剂量甲氨蝶呤注射剂化疗导致急性淋巴细胞白血病患儿白细胞减少的危险因素分析 J中国临床药理学杂志，2 0 16，32(2 0）：19 0 5-19 0 7.9包春荣，余自成，冯轶杉奥沙利铂致发热性中性粒细胞减少与骨髓抑制1例J：中南药学，2 0 16，14（11)：12 7 9-12 8 0.【10 王琳，徐旭.用重组人粒细胞集落刺激因子对化疗患者进行预防性治疗的效果及安全性 J.当代医药论丛，2 0 17，15（18）：6 3-6 5.【11李静。重组人粒细胞集落刺激因子预防乳腺癌化疗后骨髓抑制的疗效分析 J/CD.中西医结合心血管病电子杂志，2 0 17，5（2 6）：179-180.12】王静，刘忠杰，康文艳，等。咖啡酸片联合重组人粒细胞集落刺激因子对宫颈癌化疗后重度骨髓抑制的疗效分析 J中国肿瘤外科杂志，2 0 19，11(5)：36 2-36 5.【13张晓波，谢佳，王浩，等重组人粒细胞集落刺激因子联合抗生素治疗急性白血病化疗后中性粒细胞缺乏合并感染患者的临床效果J临床医学研究与实践，2 0 19，4（2 1）：12 14.【14左金曼，夏瑞祥重组人粒细胞集落刺激因子联合抗生素治疗急性白血病化疗后中性粒细胞缺乏合并感染患者的疗效 中国老年学杂志，2 0 16，36(2 0）：50 6 4-50 6 5，50 6 6.15许素真，陈淑如重组人粒细胞集落刺激因子应用在乳腺癌化疗后骨髓抑制的预防效果分析 J吉林医学，2 0 19，40（3）：550-551.【16】李娇，张晟，张瑾重组人粒细胞集落刺激因子预防乳腺癌化疗后骨髓抑制的疗效分析 J。中国癌症杂志，2 0 14，2 4（12）：9 2 5-9 30.【17 邱莹玉.重组人粒细胞集落刺激因子在急性白血病化疗后的应用J辽宁医学杂志，2 0 18，32（6）：46 48.（收稿日期:2 0 2 3-0 3-2 7D0I:10.3969/j.issn.1671-4695.2023.17.025促红细胞生成素对早产儿血清S-100水平、aEEG参数、颅脑MRI影像指标的影响郑婷婷秦德海桂冬梅李燕3（1海南医学院第一附属医院儿科海南海口52琼海妇幼保健院儿科海南琼海57 140 0；3东营市东营区人民医院儿科山东东营2 57 0 0 0)【摘要】目的探究促红细胞生成素(EPO)对早产儿血清S-100水平及振幅整合脑电图（aEEG)参数、颅脑磁共振成像（MRI)影像指标的影响。方法前瞻性选取2 0 2 1年1月至12 月海南医学院第一附属医院收治的早产儿9 5例,按照随机数字表法将患儿分为对照组（n=48)和观察组(n=47)。对照组患儿采用胞二磷胆碱治疗,0.12 5g/d,观察组采用EPO治疗,2 50 IUkg-1d-1,治疗周期2 周。比较两组患儿治疗2 周后的血清S-100水平、神经行为测定(NBNA评分、各aEEG参数。胎龄纠正4O周时，两组患儿行颅脑MRI影像检查，计算T,WI信号强度比值（G/P）。随访1年，比较两组患儿的丹佛发育筛查表（DDST)结果。结果治疗2 周后，观察组患儿血清S-100水平为（2.511.0 5）ng/L,低于对照组（4.56 1.2 3)ng/L,差异有统计学意义（P0.05）。治疗2 周后,观察组患儿的NBNA评分(37.511.23）分，高于对照组（35.56 1.0 3）分，校正后aEEG总分为（2.310.13）分，低于对照组（2.450.2 3）分，差基金项目：2 0 2 0 年度海南省卫生健康行业科研项目（编号：2 0 A200449）*通讯作者：李燕,E-mail:文章编号:16 7 1-46 9 5(2 0 2 3)17-18 8 4-0 4570100;临床和实验医学杂志2 0 2 3年9 月第2 2 卷第17 期异均有统计学意义（P0.05）。胎龄纠正40 周后,观察组G/P为1.17 0.0 4,低于对照组（1.2 7 0.0 7）,差异有统计学意义（P0.05）。随访1年后，观察组患儿的DDST评分为（8 9.517.2 0）分，高于对照组（8 2.56 8.46)分，差异有统计学意义（P0.05）。结论EPO治疗可降低早产儿的血清S-100水平、aEEG参数及G/P,促进早产儿的神经和智力发育,对于早产儿脑损伤具有一定的保护作用，值得在临床推广应用。【关键词】促红细胞生成素早产儿脑损伤血清S-100aEEG参数颅脑磁共振成像Effects of EPO on serum S-100 level,aEEG parameters and brain MRI of preterm infants.ZHENG Ting-ting,QIN De-hai?,GUI Dong-mei,et al.1 Department of Pediatrics,the First Affliated Hospital of Hannan Medical University,Haikou Hainan 570100,China;2 Department of Pediatrics,Qionghai Maternal and Child Health Hospital,Qionghai Hainan 571400,ChinaAbstract Objective To explore the effects of erythropoietin(EPO)on serum S-10o level,amplitude integrated electro encephalo-gram(aEEG)parameters and brain magnetic resonance imaging(MRI)image indexes of preterm infants.Methods A total of 95 premature in-fants admitted to the First Affiliated Hospital of Hannan Medical University from January to December 2021 were selected and divided into the con-trol group(n=48)and the observation group(n=47)according to the random number table method.The control group was treated with citico-line at 0.125 g/d,while the observation group was treated with EPO at 250 IU-kg-1.d-1 and the treatment cycle lasted for 2 weeks.The ser-um S-100 levels,neurobehavioral assessment(NBNA)scores,and various aEEG parameters of the two groups of children after 2 weeks oftreatment were compared.At 40 weeks of corrected gestational age,both groups of children underwent cranial MRI imaging,and the T,WI signalintensity ratio(G/P)was calculated.After a one-year follow-up,the results of the Denver Developmental Screening Table(DDST)were com-pared between the two groups of children.Results Affer 2 weeks of treatment,the serum S-100 level in the observation group was(2.51 1.05)ng/L,which was significantly lower than that in the control group(4.56+1.23)ng/LJ,the difference was statistically significant(P0.05).After 2 weeks of treatment,the NBNA score of the observation group was(37.51 1.23)points,which was higher than that of the con-trol group(35.56 1.03)points),the total aEEG score after correction was(2.31 0.13)points,which was lower than that of the controlgroup(2.45 0.23)points,the dfferences were statistically significant(P 0.05).After correcting the gestational age for 40 weeks,the G/P in the observation group was 1.17 0.04,which was lower than that in the control group(1.27 0.07),and the difference was statisticallysignificant(P 0.05).After one year of follow-up,the DDST score of the observation group was(89.51 7.20)points,which was higherthan the control group(82.56 8.46)points,and the difference was statistically significant(P 0.05）,具有可比性。见表1。所有患儿家属对本研究知情同意，本研究获海南医学院第一附属医院伦理委员会批准（批号：2 0 2 110 2 7）。表1两组患儿一般资料比较胎龄出生体重女性(周,x s)21(43.75)27(56.25)23(48.91)24(51.09)0.2570.612分娩方式 例(%)(kg,x s)剖宫产35.64 1.562.18 0.2835.87 1.262.22 0.340.7900.6270.4320.533及后期随访失访。1.3治疗方法两组早产儿均给予常规的保温、早产儿配方奶粉等支持治疗。对照组患儿应用胞二磷胆碱Apgar评分顺产(分,xs)31(64.58)17(35.42)32(68.09)15(31.91)0.1300.718人院时间(h,x s)6.57 1.481.64 0.566.23 1.641.45 0.411.0611.8840.2910.063 1886:进行治疗,将0.12 5g的胞二磷胆碱注射液（湖北巨胜科技有限公司，国药准字：H22026207）加入到5%的葡萄糖注射液2 0 mL内,混匀后进行静脉注射,每天注射1次,连续治疗2 周。观察组应用 EPO进行治疗,将 EPO注射液（湖北巨胜科技有限公司，国药准字：S20010001）按照2 50 IU/kg的剂量加人到5%葡萄糖注射液内，混匀后进行静脉注射，每天注射1次，连续治疗2 周。1.4检测与评价方法（1)采集患儿的股静脉血3 5mL,放置于无内毒素及热原的试管内,放于离心机进行离心(12 0 0 0 r/min,离心10 cm)处理,离心10 min,静置取上清液,放置于-8 0 的低温冰箱内保存。采用双抗体夹心ABC-ELISA检测两组患儿治疗前、治疗2 周后的血清 S-100水平。(2)治疗前、治疗2 周后采用神经行为测定（neonatal behavioral neurological assess-ment,NBNA)评分法 6 对患儿的神经行为进行评估,量表总分40 分，得分越高表示神经发育越好。（3）治疗2周后，检测患儿各aEEC参数：采用Burdjalov评分 7 系统对aEEG图形连续性、睡眠觉醒周期、下边界振幅和波谱带宽度进行评分，各参数原始分相加得总分，并用相应孕周早产儿总分平均值减去原始分得校正后总分，以消除不同孕周所致差异。aEEG异常程度与患儿校正得分呈正比。（4）胎龄纠正40 周时，患儿行颅脑MRI影像检查,计算TWI横断面影像上双侧苍白球与壳核的G/P。（5）每月定期随访（电话及门诊），截止2 0 2 2年12 月，以丹佛智力发育量表（Denver Intelligence De-velopment Scale,DDST)评分 8 评价患儿的智力水平，总分10 4分,分数与智力发育水平呈正比。1.5观察指标收集患儿治疗前后的血清S-100、NBNA评分及各aEEG参数,比较其G/P,并观察患儿1年随访的DDST筛查结果。1.6统计学处理采用SPSS 23.0软件对本研究的数据组别例数对照组48观察组47值P值2.4两组患儿G/P比较交两组患儿经治疗，胎龄纠正40周时行颅脑MRI影像检查，观察组、对照组患儿的G/P分别为1.17 0.0 4、1.2 7 0.0 7。观察组患儿的G/P低于对照组,差异有统计学意义（t=8.525，P0.05)。2.5两组患儿1年后DDST筛查结果比较随访1年后两组患儿的智力发育水平，观察组、对照组患儿的DDST评分分别为（8 9.517.2 0）、（8 2.56 8.46）分。观察组患儿的DDST评分高于对照组,差异有统计学意义(t=-4.308,P 0.05）；治疗2 周后,两组患儿NBNA评分均较治疗前升高,评分均高于35分,且观察组患儿NBNA评分高于对照组，差异均有统计学意义（P0.05)。见表3。表3两组患儿治疗前后NBNA评分比较组别例数对照组48观察组47t值P值2.3两组患儿aEEG参数比较治疗2 周后,对患儿的aEEG参数各参数进行比较，经校正，校正后总分观察组低于对照组,差异均有统计学意义（P0.05）。见表4。表4两组患儿aEEG参数比较（分，xs）连续性睡眠-觉醒周期1.36 0.132.61 0.311.45 0.182.87 0.482.669-3.1430.0080.002进行统计学分析,计量资料均符合正态分布，以均数标准差（xs）表示,组间比较行独立样本t检验,组内比较行配对t检验；计数资料均以例数/百分比（%）表示，组间比较采用检验；P 0.0 5）;治疗2 周后,两组患儿血清S-100水平均较治疗前降低,且观察组患儿血清 S-100水平低于对照组,差异均有统计学意义（P0.05）。见表2。表2 两组患儿治疗前后血清S-100比较（ng/L，x s）组别例数15.08 7.3815.12 7.15-0.0270.979治疗前33.08 4.1232.12 4.261.1170.267下边界振幅波谱带宽度与下边界振幅变化1.31 0.452.61 0.271.48 0.312.76 0.382.1402.2220.0350.0293讨论早产儿脑损伤主要是由于怀孕期、生产时或者出生后的各种原因引起早产儿出现不同程度的脑缺血，或者由于各种出血性因素、感染和炎症刺激引起早产儿大脑发育异常,最终导致患儿出现脑损伤的相应症状和体征。早产儿脑损伤症状较为严重者会导致长期的神经系统后遗症,甚至引起患儿死亡 。早产儿脑损伤的发生率及病死率相较于足月儿明显增加,对该病的及时诊断和治疗可以有效地降低神经系统相关并发症的患病率10 。目前临床上对于早产儿脑损伤的治疗尚未完全治疗2 周后4.56 1.239.7422.51 1.059.1458.7290.001交（分，xs）治疗2 周后值P值35.56 1.034.00337.51 1.238.3344.5150.001原始总分9.45 0.979.98 0.78-2.9310.004值P值0.0010.0010.0040.001校正后总分2.45 0.232.31 0.133.6420.001临床和实验医学杂志2 0 2 3年9 月第2 2 卷第17 期规范,早产儿脑损伤的早期预防、治疗及改善预后是近年来研究的热点。EPO是人体内源性糖蛋白激素的一种，可以起到刺激机体红细胞生成的作用，临床医生常用 EPO 治疗急慢性贫血、恶性肿瘤和风湿病等疾病 。有研究发现,应用EPO治疗脑损伤可以有效的改善神经功能,对疾病远期预后有积极作用 12 。S-100属于酸性钙结合蛋白的一种,是神经胶质细胞的特异性标志物,在临床上被用来反映脑损伤的严重程度及范围。血清S-100水平与脑损伤程度呈正相关 13-14。本研究结果显示,治疗后，两组血清S-100水平均降低,且观察组显著低于对照组,说明经治疗后,患儿脑损伤程度减轻,且EPO效果更明显。EPO可作用于多种信号通路减少神经细胞的凋亡,具有保护神经和营养神经的作用。研究发现,EPO治疗脊髓型颈椎病脊髓缺血再灌注损伤,可以显著改善患者血清 S-100水平 15。NBNA评分、aEEG参数及G/P是临床常用的反映脑损伤的指标，aEEG参数是诊断新生儿脑损伤的金标准,G/P对早期脑损伤有诊断价值 16-17 。本研究结果显示，观察组患儿NBNA评分高于对照组，aEEG参数及G/P明显低于对照组。EPO 可顺利地通过患儿的血脑屏障,起到抑制神经细胞蛋白降解的功效，同时可活化线粒体的功能，最终起到保护神经的作用。研究表明，应用EPO治疗脑损伤早产儿表现出较好的神经修复效果 18 。因此，结合本研究结果，说明EPO对于早产儿具有神经保护作用，可预防早产儿脑损伤的发生，降低脑损伤的程度。DDST评分主要反映患儿的智力水平，分数与智力发育程度呈正比。本研究结果还显示，随访1年后，观察组患儿的DDST评分高于对照组患儿,说明EPO治疗可改善患儿的神经和智力发育水平。分析原因可能：EPO可在一定程度上延缓脑损伤进展,抑制氧自由基的生成,从而抑制神经脂质的过氧化反应;EPO还可降低血脑屏障对免疫细胞的通透性,减少炎症因子如白细胞介素-1、白细胞介素-6 及肿瘤坏死因子=等生成,抑制神经炎症反应，发挥长期的促进神经生长和促进智力发育的作用 19 。4结论综上所述,EPO治疗可降低早产儿的血清S-100水平、aEEG参数及G/P，促进早产儿的神经和智力发育,对于早产儿脑损伤具有一定的保护作用，值得在临床推广应用。本研究为临床上早产儿脑损伤的预防和治疗提供了新的思路。参考文献1 Seki D,Mayer M,Hausmann B,et al.Aberrant gut-microbiota-im-mune-brain axis development in premature neonates with brain damage.1887:J.Cell Host Microbe,2021,29(10):1558-1572.e6.2Anuriev AM,Gorbachev VI.Hypoxic-ischemic brain damage in pre-mature newborns J.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2019,119(8.Vyp.2):63-69.3Savchenko OA,Pavlinova EB.Long-term neurological outcomes inpremature children with excitotoxic brain damage J.Zh NevrolPsikhiatr Im S S Korsakova,2022,122(9.Vyp.2):37-41.4Yu DF,Zhu LH,Jiang L.Recombinant Human Erythropoietin Aug-ments Neovascularization Responses in a Neonatal Rat Model of Prema-ture Brain Damage by Phosphatidylinositol 3 Kinase/Akt Pathway J.Chin Med J(Engl),2017,130(7):854-858.5 吴吴新婷，伟妮，郑玲芳，等促红细胞生成素对脑损伤早产儿NBNA评分、肝肾功能以及脑干听觉诱发电位的影响J.现代生物医学进展，2 0 2 0，2 0（2）：349-352.6杜桂莲，薛立军，文锦香颅脑超声检查和新生儿神经行为测定评分与早产儿脑损伤的相关性研究 J中国临床医生杂志，2 0 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