代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的关系及共病机制研究进展.pdf

临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的关系及共病机制研究进展陈兆斌1，黄丽媛1，王炳元2，施军平3，张晶41 济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272000；2 中国医科大学附属第一医院老年消化内科，沈阳 110000；3 杭州师范大学附属医院肝病科，杭州 310000；4 济宁医学院附属医院消化内科，山东 济宁 272000通信作者：张晶，（ORCID：0000000325023156）摘要：代谢相关脂肪性肝病和2型糖尿病发病率日益增长，二者关系密切，且相互作用、相互影响，但其具体机制目前尚未明确，研究表明二者之间可能通过胰岛素抵抗、炎症、部分肝细胞因子、细胞衰老互相促进，同时可通过部分肝细胞因子相互保护，进一步加强对2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病的关系及共病机制的研究，对两种疾病的临床预防、治疗具有十分重要的意义。关键词：2型糖尿病；代谢相关脂肪性肝病；胰岛素抵抗；炎症；细胞因子类；细胞衰老基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目（2019WS366）；济宁医学院博士基金（2017BS007）；山东省自然科学基金（ZR2019PH068）Research advances in the association between metabolic associated fatty liver and type 2 diabetes mellitus and the mechanism of comorbidityCHEN Zhaobin1，HUANG Liyuan1，WANG Bingyuan2，SHI Junping3，ZHANG Jing4.（1.School of Clinical Medicine，Jining Medical University，Jining，Shandong 272000，China；2.Department of Elderly Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110000，China；3.Department of Liver Diseases，The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University，Hangzhou 310000，China；4.Department of Gastroenterology，Affiliated Hospital of Jining Medical University，Jining，Shandong 272000，China）Corresponding author：ZHANG Jing，（ORCID：0000000325023156）Abstract：There are gradual increases in the incidence rates of metabolic associated fatty liver disease（MAFLD）and type 2 diabetes mellitus（T2DM），with close relationship and mutual interaction between the two diseases，but the specific mechanism is still unclear.Studies have shown that T2DM and MAFLD may cause aggravation of each other through insulin resistance，inflammation，some hepatocyte factors，and cellular senescence and protect each other through some hepatocyte factors.Further research on the association between T2DM and MAFLD and the mechanism of comorbidity is of great significance for the clinical prevention and treatment of the two diseases.Key words：Diabetes Mellitus，Type 2；Metabolic Associated Fatty Liver Disease；Insulin Resistance；Inflammation；Cytokines；Cellular SenescenceResearch funding：Project of Medical and Health Technology Development Program in Shandong Province（2019WS366）；PhD Research Foundation of Jining Medical University（2017BS007）；Natural Science Foundation of Shandong Province（ZR2019PH068）综述DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.10.0252454陈兆斌，等.代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的关系及共病机制研究进展代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是指在排除其他慢性肝病的必要条件下，基于肝脏脂肪变性同时又至少合并了超重/肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢功能障碍等3项之一的慢性疾病1。T2DM是由多种病因导致的体内胰岛素分泌不足或者机体不能有效利用胰岛素，从而出现血糖水平持续增高，导致糖代谢异常及相关代谢紊乱。随着生活方式和饮食条件的转变，MAFLD和T2DM的患病率不断上升，二者患病趋势大致平行，且关系紧密、相互作用、相互影响，其具体机制目前尚未明确，本文将二者关系及可能的机制进行综述。1MAFLD和T2DM的相互关系通过流行病学调查发现，MAFLD和T2DM之间存在着密切的关系，两者互为因果，呈恶性循环。据统计，MAFLD在正常人群中患病率约25，而在T2DM患者中患病率高达70%2；T2DM在正常人群中患病率约11.2%，而在MAFLD患者中患病率高达22.51%，并且随着MAFLD疾病的进展，T2DM发病风险会进一步增大34。MAFLD会引发胰岛素抵抗（IR）以及糖脂代谢改变等，被认为是 T2DM的高危人群，随访发现，与非MAFLD人群比较，MAFLD患者10年后T2DM的发生率12.5%，而在不存在MAFLD的人群中T2DM的 发 生 率 仅 为 2.5%5。一 项 纵 向 研 究6发 现，MAFLD先于T2DM发展，可能对T2DM早期起到预测作用。Adams 等7研究发现，随着 MAFLD 的改善或消退，T2DM的发病风险出现降低趋势。另外，研究证实，MAFLD 合并 T2DM 患者较不合并 T2DM 患者，脂肪肝表现更严重，甚至发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。一项分层分析显示，T2DM患者中NASH患病率大大升高，全球患病率可高达 37.3%（95%CI：24.7%50.0%）8。Portillosanchez 等9发 现 在103例血浆转氨酶正常的T2DM患者中，MAFLD的患病率高达 50%，并且其中大约一半的患者进展为NASH，远高于预期。通过回顾性队列研究发现，T2DM中MAFLD的年龄调整相对风险比非糖尿病人群高出约5.36倍，T2DM会加快MAFLD的进展，影响患者的生命质量10。2MAFLD和T2DM的相互作用机制2.1胰岛素抵抗（IR）IR是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，被认为是许多现代疾病的致病驱动因素，包括代谢综合征、动脉粥样硬化、MAFLD和T2DM11。在IR状态下，胰岛素可能与受体发生结合障碍或信号转导异常，进而使胰岛素功能下降、血糖水平持续升高，导致T2DM的发生发展。肝脏是调节机体糖、脂质代谢平衡的关键器官，研究表明，MAFLD患者肝脏脂肪变本身以及进一步的成脂性改变和肝功能减退、肝脏内炎症损伤均有可能诱发和加剧IR，促进T2DM的发生与发展。MAFLD患者持续增高的游离脂肪酸（free fatty acids，FFA），导致细胞内脂质代谢产物二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）增多，激活肌肉细胞内蛋白激酶 （protein kinase，PKC），抑 制 胰 岛 素 受 体 底 物 1（insulin receptor substrate 1，IRS1）酪氨酸磷酸化，使肌肉细胞葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4，GLUT4）对葡萄糖的转运能力减弱，从而影响肌肉细胞对葡萄糖的转运功能，加剧肌肉 IR；肝细胞内增多的代谢产物DAG主要激活蛋白激酶（protein kinase，PKC），活化的 PKC 结合并阻断胰岛素受体底物 2（insulin receptor substrate，IRS2）酪氨酸磷酸化，从而抑制肝糖原合成以及促进糖异生，加重肝IR1213。另外，脂联素具有改善IR、促进能量消耗、调节脂肪代谢等生理作用14。研究1517表明，与正常人相比，MAFLD患者的血清脂联素和肝胰岛素受体底物2 mRNA水平较低，引起胰岛素敏感性降低，IR增强，进而使得糖代谢发生异常、血糖升高，最终导致T2DM的发病。循环中的FFA是MAFLD患者肝脏脂肪堆积的主要来源。在生理情况下，血浆FFA水平空腹时较高，进食后分泌增加的胰岛素可抑制激素敏感性脂肪酶的活性，产生抗脂解作用导致血浆FFA下降。T2DM患者存在外周IR，胰岛素对脂肪组织的抗脂解作用减弱，继而通过增加肝脏中脂肪酸的含量，引发肝细胞功能障碍、炎症、氧化应激，促进 MAFLD 的进展17。Ahmed等17发现氧化锌纳米颗粒负载木犀草素可通过调节PI3K/AKT/FoxO1通路改善糖尿病大鼠IR，从而缓解MAFLD的进展。另外，T2DM患者IR增强，高血糖、高胰岛素水平可通过激活碳水化合物反应元件结合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）等相关基因的表达，刺激细胞内糖酵解，驱动肝脏新生脂肪生成，造成肝脏脂肪酸来源过度，诱发或促进MAFLD的进展18。2455临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.20232.2炎症MAFLD和T2DM的发生发展均与炎症息息相关。炎症通过引起氧化应激（oxidative stress，OS），导致肝细胞死亡和组织损伤，造成线粒体功能下降，FFA大量积累，进而形成脂肪变性，促进MAFLD的发生19。炎症还可以通过炎症细胞、炎症因子等在胰岛素信号传导、胰岛素敏感性和IR中起着至关重要的作用，诱导并促进T2DM。研究发现，NFB通路和cJun氨基末端激酶（cJun Nterminal kinase，JNK）通路在MAFLD和T2DM中起重要作用，这些炎症途径可被多种促炎因子、模式识别受体、FFA等激活。MAFLD患者肝脏中过量的FFA可以通过激活NFB通路及下游的炎症信号，引起肝脏炎症状态，抑制胰岛素信号传导，导致IR，进而促进T2DM的发生2021；同时，过量的FFA可导致细胞氧化能力超载，产生DAG和神经酰胺，激活JNK炎症途径，使胰岛素敏感性降低并抑制胰岛素信号传导，加剧IR，从而促进T2DM的发生发展2223。另外，肝脏炎症状态下活化的IL1和IL18等炎性细胞因子能够诱导炎症和免疫细胞浸润，导致胰岛细胞损伤和功能障碍，造成胰岛素缺乏，血糖持续升高，进而促进T2DM24。T2DM患者持续的高血糖水平会影响肝脏炎症，促进肝纤维化和脂质蓄积，导致MAFLD的发生和发展。研究2526显示，T2DM 患者中促炎细胞因子TNF 的水平升高，能够激活 NFB 炎症信号通路，使FFA增多，形成脂肪变性，促进MAFLD的发展。另外，研究27发现，与正常大鼠相比，T2DM大鼠肝组织中炎症因子 IL6 表达上调，通过激活 p38MAPK/IL6信号通路，造成糖脂代谢紊乱，脂肪在肝脏中大量蓄积，肝脏出现广泛脂肪变性，进一步加剧MAFLD的发生发展。Hendawy等28对T2DM合并MAFLD的大鼠应用维达格列汀治疗后，NFB、JNK和TNF等炎症因子的水平显著降低，肝脏炎症状态和脂肪变性得到有效改善，纤维化标志物转化生长因子 1（transforming growth factor 1，TGF1）和平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）的表达也大大降低，从而有效缓解T2DM合并MAFLD的进展。2.3肝细胞因子肝细胞因子是由肝脏分泌的蛋白质，能够参与调节糖、脂代谢，与MAFLD和T2DM存在密切联系。研究29表明，一些肝细胞因子通过调控肝脏的糖脂代谢酶表达，肝脏脂质生成和聚集等途径阻碍或促进MAFLD的形成；还可以通过调控胰岛素信号途径、胰岛素敏感性和IR，来调节T2DM的发生发展3031。MAFLD患者脂肪过度沉积，肝脏发生脂肪变性，许多肝细胞因子也会发生变化，如：胎球蛋白 A（FetuinA）是一种主要由肝脏分泌的血清糖蛋白，在MAFLD患者体内呈高表达，能通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶，降低脂联素表达和增加炎性细胞因子表达，加剧IR，诱导T2DM的发生发展30；肝细胞因子芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A，ARSA）在MAFLD患者中表达增加，过量的ARSA通过调节肝脏硫酸盐和溶血磷脂代谢，减少溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，LP）和溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）分泌，改善骨骼肌胰岛素敏感性，从而阻碍 T2DM 进展31。另外，T2DM患者中肝细胞因子硒蛋白P（selenoprotein P，SeP）的水平明显升高，过量的SeP可以通过SePP1/apoER2通路，加剧IR、肝脏细胞炎症反应和氧化应激，从而使肝脏组织中脂肪酸大量积累，出现广泛脂肪变性，引起MAFLD的发生发展3234。T2DM和MAFLD患者血浆成纤维细胞生长因子 21（fibroblast growth factor 21，FGF21）明显升高，FGF21通过下调脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）和转录因子固醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory elementbinding protein1，SREBP1）的表达，降低肝脏和外周血甘油三酯水平，缓解肝脏脂肪变性，改善MAFLD；FGF21还能通过加强过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）活性，增加胰岛素敏感性，降低血糖，改善T2DM33，35。2.4细胞衰老近年来研究36表明，细胞衰老是促进MAFLD发生、发展的关键因素，而T2DM的发病也与细胞衰老密切相关，通过改善细胞衰老可能为二者的预防和治疗提供新的方向。细胞衰老是指细胞不可逆性丧失复制能力，在衰老过程中，细胞会发生改变，包括端粒缩短、核区域扩大、基因组和线粒体DNA损伤，导致不可逆的细胞周期停滞和促炎细胞因子的分泌。国内外多项研究3738证实，MAFLD和T2DM患者衰老细胞数量明显增加，并且与疾病预后有关。衰老的肝细胞线粒体失去了有效代谢脂肪酸的能力，会促进肝脏脂肪积累，驱动肝脏脂肪变性，导致MAFLD 的发生39。另外，肝细胞衰老可通过激活p53p21途径，引起脂肪堆积，炎症和纤维形成，诱导2456陈兆斌，等.代谢相关脂肪性肝病与2型糖尿病的关系及共病机制研究进展MAFLD的形成40；p53p21途径还能够抑制脂肪细胞分化，肝酶生成障碍或活性减弱，胰岛素拮抗物降解减少，导致肝脏对葡萄糖的利用障碍，且衰老的肝细胞中与胰岛素结合发挥作用的受体数目减少，使胰岛素作用减弱，IR 加剧，从而导致血糖升高，促进T2DM的发生发展41。另外，衰老细胞还能通过分泌衰老相关分泌表型（senescenceassociated secretory phenotype，SASP）引起胰岛 细胞功能障碍、IR 和脂质代谢异常，导致脂质和血糖升高，进而影响MAFLD和T2DM的发生发展4243。通过清除衰老细胞，可有效防止脂肪变性、改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性，控制MAFLD和T2DM的进展。研究44发现，在小鼠体内、外可溶性环氧化物水解酶/环氧化酶2双重抑制剂PTUPB，可以通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路恢复自噬，减轻小鼠肝细胞衰老从而缓解MAFLD进展。另外，在饮食诱导的肥胖和糖尿病前期小鼠中，通过他莫昔芬治疗消除衰老细胞后，肝脏脂质积聚减少，脂肪变性显著降低，肝脏胰岛素敏感性增加，MAFLD和T2DM得到有效改善45。3总结与展望MAFLD和T2DM存在密切联系，互为因果、相互影响，可以通过IR、肝细胞因子、炎症和细胞衰老等相关机制促进或缓解疾病的进展（图1）。有关MAFLD和 T2DM两者关系的研究成果必将为其治疗开辟新方向，提供新思路。但目前MAFLD和T2DM共病治疗药物非常有限，并且存在一定副作用，因此进一步综合地探索二者共病机制以及开展相关药物的研究，在MAFLD和T2DM共病防治中具有重要的应用前景。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：陈兆斌负责查阅文献和撰写论文；张晶负责课题设计，修改论文；黄丽媛负责收集及分析文献资料；王炳元拟定写作思路；施军平指导撰写文章并最后定稿。图1MAFLD和T2DM的发病机制Figure 1Pathogenesis of MAFLD and T2DM2457临床肝胆病杂志第39卷第10期2023年10月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.10，Oct.2023参考文献：1 ESLAM M,NEWSOME 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