大动脉炎心脏瓣膜病变的研究进展.pdf

综述【引用本文】谭葳潘丽丽李涛涛等.大动脉炎心脏瓣膜病变的研究进展.中国医药():.:./.大动脉炎心脏瓣膜病变的研究进展谭葳 潘丽丽 李涛涛 石雪梅 任颖琦首都医科大学第六临床医学院北京 首都医科大学附属北京安贞医院风湿免疫科北京 通信作者:潘丽丽:.【摘要】大动脉炎是一种慢性、肉芽肿性血管炎其在亚洲年轻女性中多发主要累及主动脉及其主要分支 除此以外大动脉炎还可引起心脏瓣膜的病变其中以主动脉瓣最为多见主要表现为主动脉瓣反流常会导致不良预后 目前大动脉炎累及心脏瓣膜所致病变尚少见文章系统阐述 本文总结既往大动脉炎引起心脏瓣膜疾病的相关文献并从心脏瓣膜的流行病学(包括大动脉炎心脏瓣膜病变的主要人群和受累的瓣膜)、发病机制、临床诊断方法和药物及外科治疗等 个方面阐述大动脉炎心脏瓣膜病变的研究进展【关键词】大动脉炎 瓣膜受累 主动脉瓣反流 治疗【基金项目】国家自然科学基金(、)首都医科大学校级科研培育基金()【】./.【中图分类号】【文献标识码】:.【】.:().【】【】()()大动脉炎是一种病因不明的慢性肉芽肿性血管炎主要累及主动脉及其主要分支血管表现为血管的狭窄、闭塞由于大动脉炎可引起脉搏减弱或消失故又称其为无脉性疾病 主动脉与心脏相连接因此大动脉炎时常累及心脏及其瓣膜累及的瓣膜主要为主动脉瓣会导致瓣膜发生炎症和纤维化进而导致严重的主动脉瓣反流从而引发心力衰竭 大动脉炎心脏瓣膜病变起病隐匿且无特异性症状以及诊断手段 本文将对近年来大动脉炎导致的心脏瓣膜病变的研究情况进行综述以期为大动脉炎心脏瓣膜病变治疗提供参考 大动脉炎心脏瓣膜病变的流行病学大动脉炎在世界范围内均有发病但在亚洲更为常见主要好发于 岁以下的女性 来自中国的研究 等和 等分别对 例和 例大动脉炎患者进行分析结果显示大动脉炎人群的男女比为 ()发病年龄为 岁 有心脏瓣膜反流患者出现症状的时间晚于无心脏瓣膜反流者()年比()年 等对 例有大动脉炎心脏受累的患者进行超声心动图分析其中有 的患者有病理性瓣膜异常 等和 等发现大动脉炎伴主动脉瓣反流患者占大动脉炎患者总数的 主动脉瓣是大动脉炎最常累及的瓣膜 在其他瓣膜病变中二尖瓣反流占比 、三尖瓣反流占比 二尖瓣受累较三尖瓣受累更常见 当多瓣膜受累时常伴有主动脉瓣受累 一项研究发现 例大动脉炎累及主动脉瓣患者中 例患者二尖瓣受累占比 例患者三中国医药 年 月第 卷第 期 .尖瓣受累占比 主动脉瓣受累合并二尖瓣受累的概率高于主动脉瓣受累合并三尖瓣受累 等和 等对瓣膜的累及数量进行分析发现单个瓣膜的受累占比 个或 个以上瓣膜受累占比 单瓣膜受累比多瓣膜受累更普遍 大动脉炎心脏瓣膜病变的发病机制大动脉炎的病因尚不清楚但研究表明大动脉炎是由抗原驱动与免疫介导的过程有关.自身免疫性炎症 一项针对 例韩国大动脉炎患者进行的研究显示炎症活动期大动脉炎主动脉瓣反流发生率高于非活动期 等在研究大动脉炎患者的病理切片时首次观察到炎症细胞可直接浸润主动脉瓣 并在主动脉瓣病理标本中发现了瓣膜纤维化、黏液变性和玻璃样变性在大动脉炎累及至瓣膜产生炎症之前 淋巴细胞、巨噬细胞以及浆细胞等炎症细胞浸润瓣膜可启动免疫级联反应释放大量细胞因子和基质金属蛋白酶破坏主动脉瓣 大动脉炎的血管炎症可能与微环境中白细胞介素()和 有关 和 诱导的辅助性 细胞 可能通过募集浸润性中性粒细胞促进血管病变在活动性大动脉炎患者机体中升高与疾病活动相关 此外主动脉瓣受累组患者的免疫球蛋白()水平较高血清 可通过激活内皮细胞中的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径促进大动脉炎中的内皮重构导致心脏瓣膜病变 这些研究表明炎症反应可通过破坏主动脉瓣结构直接导致主动脉瓣功能障碍是大动脉炎主动脉瓣病变的重要机制之一.主动脉扩张大动脉炎症反应可累及动脉的 层使动脉壁发生狭窄或扩张 动脉狭窄或扩张常出现在主动脉分支的起源处 炎症从外膜发展到内膜损伤中膜的弹性蛋白脆弱的主动脉根部不能承受剪切应力出现扩张 当主动脉根部直径扩张到一定程度时可发生主动脉瓣相对关闭不全 研究报道在大动脉炎患者中可观察到主动脉根部和升主动脉扩张且主动脉根部扩张患者主动脉瓣受累的比例较高 主动脉根部直径扩大的大动脉炎患者主动脉瓣受累的风险比主动脉根部直径正常的患者高 倍 因此升主动脉的扩张是主动脉瓣反流的重要原因.基因突变 研究表明位于 号染色体上的 样蛋白()基因参与了大动脉炎导致的主动脉瓣炎症反应其 主要在主动脉瓣中表达 错义突变成 可增强 和与 同转录因子家族的 之间形成异源二聚体增加硫氧还蛋白互作蛋白表达硫氧还蛋白互作蛋白可以与核苷酸结合寡聚化结构域样受体热蛋白结构域相关蛋白 直接作用从而增强后者炎症小体活性而炎症小体又可以产生 促进炎症的发生 突变还可通过抑制自噬负性调节蛋白使硫氧还蛋白互作蛋白的降解减少 此外 突变还可以通过上调细胞间黏附因子的数量来促进巨噬细胞与内皮细胞的黏附进而促进炎症 因此 突变可能通过刺激炎症小体的形成抑制自噬负性调节蛋白和上调黏附因子的数量在大动脉炎发病机制中起关键作用.感染因素常见的为链球菌感染当人体感染链球菌时人的血清中便会出现抗链球菌溶血素()滴度升高 在大动脉炎患者中有 的患者发现 滴度升高 滴度升高患者发生二尖瓣反流的概率是 滴度正常者的 倍发生中度至重度二尖瓣功能不全的风险是 滴度正常者的 倍 升高的大动脉炎患者中 有二尖瓣功能不全 有主动脉瓣功能不全链球菌滴度升高的大动脉炎患者血清 水平也显著增高这些结果表明链球菌可能加重大动脉炎患者的心脏瓣膜损伤也是大动脉炎患者死亡的主要原因 大动脉炎心脏瓣膜病变的诊断大动脉炎心脏瓣膜受累需要首先明确大动脉炎的诊断最广泛使用的血管炎分类标准是 年美国风湿病学会标准或 年美国风湿病学会/欧洲风湿病学大会标准 同时需要根据结合了 反应蛋白和红细胞沉降率()的大动脉炎活动性评分和 标准来判断大动脉炎疾病活动情况 通常使用超声心动图对主动脉瓣反流进行严重性评估 根据美国超声心动图学会指南主动脉瓣反流的严重程度分为轻度(涉及静脉宽度 )大动脉炎瓣膜病变的超声特点主要可表现为:主动脉瓣反流和二尖瓣反流具体概率已在流行病学部分阐述其他的瓣膜病变包括占比 的主动脉瓣增厚占比 的主动脉瓣钙化和占比 的主动脉瓣脱垂此外二尖瓣前叶脱垂占比、主动脉瓣狭窄合并二尖瓣反流和肺动脉瓣异常非常罕见 还有 的大动脉炎患者通过超声心动图发现瓣膜异常合并心脏异常 包括主动脉根部扩张和心脏扩大.临床表现大动脉炎患者首先可出现系统性症状如发热、疲劳、身体不适其次是局部症状如肢体跛行、无脉搏和眩晕等 瓣膜受累的患者除了全身和器质性缺血症状外还可能出现胸闷或呼吸困难 非特异性心脏症状可能掩盖大动脉炎的症状导致诊断和治疗延迟 瓣膜受累患者最常见的症状是胸闷和呼吸困难 分别占 和 在没有瓣膜受累的患者中最常见的症状是头晕和过度肢体疲劳分别占 和 心脏瓣膜受累和未受累患者的系统症状如发热、疲劳和身体不适等差异无统计学意义 主动脉瓣反流导致进行性左心室扩张和偏心性肥厚最终导致心力衰竭患者表现为慢性心力衰竭病程少数患者还可表现为高血压.实验室检查指标大动脉炎初期较隐匿除了非特异性症状之外大动脉炎也没有特异的血清学标志物来提示瓣膜受累 等关于大动脉炎瓣膜受累和非瓣膜受累患者的实验室检查指标比较的研究发现瓣膜受累组的 和 显著高于非瓣膜受累组 组血常规、肝肾功能等方面差异无统计学意义免疫标志物如、肿瘤坏死因子()、复合抗核抗体、以及补体 和 在 组间差异亦无统计学意义关于大动脉炎疾病活动性指标如、反应蛋白、评分、印度大动脉炎临床活动评分()和 组间 水平差异无统计学意义而有瓣膜受累的大动脉炎患者 反应蛋白、评分、和 显著高于无瓣膜受累的患者 而 等则观察到了在上述标志物升高的基础上 也同时升高 患者体内、反中国医药 年 月第 卷第 期 .应蛋白和 评分、评分可以帮助鉴别瓣膜是否受累.心脏瓣膜受累与大动脉炎影像学分型的关系使用血管造影术、血管造影术、磁共振血管造影术和超声检查在内的成像技术可确定大动脉炎患者的血管受累情况 大动脉炎的血管造影分类基于 分型标准 型主要累及主动脉弓的分支 型累及升主动脉、主动脉弓及其分支 型累及升主动脉、主动脉弓及其分支和降主动脉型累及降腹主动脉和/或肾动脉型仅影响腹主动脉和/或肾动脉型兼具 型和型的综合特征 研究表明在瓣膜受累的大动脉炎患者中 型患者占比 型瓣膜受累组占比 在大动脉炎瓣膜未受累组中 型占比 远高于受累组 型的 组之间、和型的发生率差异无统计学意义 型和 型对诊断瓣膜受累有积极意义 大动脉炎心脏瓣膜病变的治疗.药物治疗糖皮质激素()和免疫抑制剂是大动脉炎最常用的药物 由于长期使用 会造成严重的不良反应因此常联合使用免疫抑制药物来减少 的剂量 免疫抑制剂中对一线药物耐受的患者服用吗替麦考酚酯可明显改善症状来氟米特也可改善大动脉炎患者的症状 环磷酰胺是一种有潜力的药物一般常当患者出现严重并发症时使用 环磷酰胺通常用于存在危及生命和/或重要器官的情况包括视网膜血管炎、肺动脉受累伴或不伴动脉瘤、严重主动脉瓣反流或心肌炎等 对于对这些药物耐药的患者即难治性疾病患者可以添加生物制剂例如 抑制剂、托珠单抗和利妥昔单抗在生物制剂中 抑制剂治疗大动脉炎的总有效率超过 的患者可以停用 药物 托珠单抗也是一种治疗大动脉炎很有效的药物其还对耐受 的大动脉炎患者有效果虽然有少许的复发但托珠单抗是相对安全和有效的药物 等对托珠单抗和 抑制剂对大动脉炎的疗效进行了研究发现托珠单抗和 抑制剂治疗大动脉炎的有效率高于 不良反应发生率为左右但尚无明显证据证明托珠单抗和 抑制剂的疗效和安全性哪个更好 不过 抑制剂在心功能不全患者中应该慎用研究表明服用 抑制剂后患者会小概率出现心力衰竭 另一项研究表明托珠单抗也可以降低患者使用 的量在使用 周托珠单抗治疗的过程中患者使用糖皮质激素的中位剂量为 /()周后降低至 /()对患者进行影像学评估其中有 好转身体精神状况也得到了改善 利妥昔单抗作为二线药物仅传统 和一线生物制剂无效时才考虑使用 药物治疗对大多数大动脉炎所致瓣膜病变有效目前最有潜力的药物是环磷酰胺、抑制剂和托珠单抗这 种药物与 联用的效果较好 欧洲风湿病学大会指出尚需更多证据证明托珠单抗和 抑制剂的确切疗效.手术治疗 当大动脉炎患者出现严重瓣膜病变时往往需要手术治疗 目前治疗大动脉炎瓣膜受累的手术方式主要有主动脉瓣置换术()、复合移植物治疗术()其中 的指征为升主动脉未达到阈值()并且主动脉根部没有出现严重水肿或脆弱反之可进行 的选择有机械瓣膜或生物瓣膜 种由于大动脉炎多见于 岁以下青年女性因此接受 的患者选择机械瓣膜将是理想的 因为与机械瓣膜相比生物瓣膜的寿命相对较短患者可能出现需要重复 导致主动脉瓣狭窄的情况但是对于 岁以上的人群则可以使用生物瓣膜因为可以减少机械瓣膜导致的不良反应育龄期的女性也可能会选择生物人工瓣膜因为使用机械瓣膜需要服用抗凝药物而华法林有致畸的风险 是基于 手术改进而来其中整个升主动脉和瓣膜被切除并用带瓣的人工血管作为代替同时冠状动脉被保留并被移植至人工血管上 减少了对脆弱瓣膜环的直接应力并移除了更多炎症主动脉组织 虽然 在操作上更为复杂但仅更换瓣膜可能会产生更晚或更远的术后后遗症 因为人工瓣膜的应力被施加到移植物上而不是直接施加到主动脉瓣环上所以 降低了未来人工瓣膜或移植物裂开等不良预后事件的概率 等对 例患者进行分析共有 例患者接受了 对施行手术治疗的患者进行随访结果显示在诊断后 年内实行 的患者/出现了不良事件且 年后不良事件发生率显著高于诊断后 年接受 治疗的患者 诊断后 年再进行手术要比诊断后 年施行手术更加安全 这表明在手术前实施充分的免疫抑制治疗是必要的由于炎症组织的脆弱性可能导致瓣膜脱离或吻合口动脉瘤的形成并发症发生率很高因此大动脉炎疾病活动期患者的瓣膜或根部置换手术具有很大的挑战性 因此现在普遍接受的治疗是只有在开始药物治疗后将炎症降低到可控制的水平才考虑手术干预 等也认为延迟手术干预是必要的炎症活动期手术可能出现瓣膜脱离或残余主动脉扩张等不良反应 在一个主动脉瓣膜术后的研究中分析显示 个存在活动性炎症的病理标本中有 个显示瓣膜或移植物脱离这也证实活动性炎症是导致移植物脱离的主要危险因素心脏瓣膜手术的主要晚期术后并发症是瓣周漏和动脉瘤形成导致的升主动脉扩张 在一项回顾性研究中动脉瘤和渗漏的发生率在接受 和 的患者之间差异无统计学意义 当患者在术后出现胸闷和心悸等症状其需要进行超声心动图检查这是评估瓣周漏和升主动脉扩张的有效和经济的方法 总结与展望大动脉炎主要好发于亚洲青年女性患者发病年龄较小 大动脉炎主要累及主动脉及其分支血管 即使大动脉炎的瓣膜受累致病机制尚未完全查明但是大动脉炎的心脏瓣膜受累并不少见临床上应该重视患者的临床表现早期行超声心动以及影像学分型、完善实验室检查指标并定期进行欧洲风湿病学大会/美国风湿病学会和 和 评估 应早期发现早期控制大动脉炎疾病活动严密监测瓣膜病变进展加强多学科合作 如果出现手术指征且药物无法控制时应及时进行手术治疗 目前尚未发现大动脉炎的特异性标志物且针对大动脉炎的药物仍有约 不良反应发生率 和 也存在各自的问题 希望在以后对大中国医药 年 月第 卷第 期 .动脉炎心脏瓣膜病变方面进行更深入的研究 并研发出特异性药物和更完善的手术方式来治疗大动脉炎导致的瓣膜病变改善患者预后利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献 .:/.:().:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.()():.:./.:.:.:./().:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.():.:././.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.:.():.:./.:.():.:.():.:./.:.:.:./().范安豫阳潘丽丽.大动脉炎重要血管受累的研究进展.中国医药():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.中国医药 年 月第 卷第 期 .:.:.:./.():.:./.:.()():.:./.?.():.:./.:.()():.:./.():.:./.:.():.:./.:().():.:./.:.()():.:./.()():.:./.():.:./.付佳荣刘金凤李晓明等.超声心动图在大动脉炎心脏受累评估中的研究进展.中国医药():.:./.():.:./.:.()():.:./.:.()():.:./.():.:./.:.():.:./().:.():.:./.():.:./.():.:./.():.:./.:.():.:./.():.:./.():.:./.何萌孙君辉张海波.康复延伸个体化管理对行经导管主动脉瓣置换术老年患者生活质量的影响.中国医药():.:./.():.:./.朱坤林宏远唐汉玮等.心脏瓣膜病手术风险评估系统的建立.中国医刊():.:./.():.:./.(收稿:)(本文编辑:董帅)中国医药 年 月第 卷第 期 .