T∕ZZB 0385-2018 替硝唑.pdf

目 次 前言 . II 1 范围 . 1 2 规范性引用文件 . 1 3 基本要求 . 1 4 技术要求 . 2 5 检测方法 . 2 6 检验规则 . 11 7 包装、标识、运输和储存条件 . 12 8 质量承诺 . 13 附录 A（规范性附录） 参比溶液 Y5 制备方法 . 14 附录 B（规范性附录） 典型色谱图 . 15 前 言 本标准按照GB/T 1.12009给出的规则起草。 本标准由浙江省品牌建设联合会提出并归口。 本标准由绍兴市质量技术监督检测院牵头组织制定。 本标准主要起草单位：浙江苏泊尔制药有限公司。 本标准参与起草单位：绍兴市质量技术监督检测院。 本标准主要起草人：陶伟锋、吴建江、沈剑锋、颜平秋、林海娃、黄国泉、叶良飞、周丽华、王建刚。 本标准由绍兴市质量技术监督检测院负责解释。 替硝唑 1 范围 本标准规定了替硝唑的基本要求、技术要求、检测方法、检验规则、包装、标识、运输和储存条件、质量承诺等。 本标准适用于以2-甲基-5-硝基咪唑和2-羟乙基乙硫醚为起始原料经化学合成的替硝唑产品。 化学名称：2-甲基-1-2-（乙基磺酰基）乙基-5-硝基-1H-咪唑。 分子式：C8H13N3O4S。 相对分子量：247.28（2016年国际原子质量）。 结构式：NNCH3CH2CH2SO2CH2CH3NO2。 2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。 凡是注日期的引用文件， 仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 GB/T 191 包装储运图示标志 GB/T 601 化学试剂 标准滴定溶液的制备 GB/T 603 化学试剂 试验方法中所用制剂及制品的制备 GB/T 6682 分析实验室用水规格和试验方法 GB/T 81702008 数值修约规则与极限数值的表示和判定 中华人民共和国药典 2015年版 四部 药品红外光谱集 3 基本要求 3.1 原料要求 3.1.1 2-甲基-5-硝基咪唑含量应不低于 99.0，干燥失重应不大于 0.1，残渣应不大于 0.1，重金属应不大于 20mg/kg。 3.1.2 2-羟乙基乙硫醚纯度应不低于 99.0，乙硫醇杂质应不大于 0.1，2-氯乙醇杂质应不大于0.1，其它单个杂质应不大于 0.5，总杂质应不大于 1.0。 3.2 生产工艺和装备 3.2.1 生产工艺应采用缩合反应、氧化反应和溶剂重结晶提纯工序。 3.2.2 应配备缩合反应系统、氧化反应自动化控制系统、精密过滤系统、结晶温度实时监测以及洁净除尘系统。 3.2.3 与成品直接接触的设备应无毒、耐腐蚀，如 316L 型不锈钢等材质。 3.3 检测能力 3.3.1 应配备原料及成品全项目检验的检测设备：紫外-可见分光光度计、红外光谱仪、高效液相色谱仪、熔点仪、气相色谱仪等。 3.3.2 应具备外观和表 1 的全项目检验的能力。 4 技术要求 4.1 外观 本品为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末。 4.2 技术要求 应符合表1的要求。 表1 技术指标 项目 技术指标 鉴别 紫外吸收光谱法 应与对照品图谱一致 红外吸收光谱法 应与药品红外光谱集665 号替硝唑对照图谱一致 液相色谱法 应与对照品图谱一致 溶解性 在丙酮或二氯甲烷中溶解，在甲醇中略溶，在水中几乎不溶 熔点， 125128 溶液颜色 不深于 Y5 干燥失重， 0.5 炽灼残渣， 0.1 重金属（以 Pb 计） ，mg/kg 10 有关物质 2-甲基-5-硝基咪唑， 0.15 1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑， 0.15 其他单个杂质， 0.05 总杂质， 0.4 残留溶剂 乙醇，mg/kg 1000 邻二甲苯，mg/kg 150 含量（以C8H13N3O4S干燥品计）， 98.0101.0 注：Y5为欧洲药典溶液色泽标准比色液。 5 检测方法 5.1 安全提示及一般要求 5.1.1 本检测方法中使用的部分试剂具有毒害性或腐蚀性，应按规定操作，使用时应小心谨慎。若溅到皮肤上应立即用水冲洗，严重者应立即治疗。在使用挥发性酸时，要在通风橱中进行。 5.1.2 除特殊说明外，本标准所用试剂均为分析纯。 5.1.3 实验用水应符合 GB/T 6682 的规定。 5.1.4 试剂和溶液的制备应符合 GB/T 601 和 GB/T 603 的规定。 5.2 外观 取适量样品置于白色背景下，在自然光线下观察其色泽和形态。 5.3 鉴别 5.3.1 仪器 所需仪器如下： a） 紫外-可见分光光度计（波长范围：200nm400nm）； b） 红外光谱仪（波长范围400cm-14000cm-1）； c） 高效液相色谱仪（带紫外检测器）。 5.3.2 试剂 所需实际如下： a） 甲醇； b） 替硝唑对照品：含量不低于99.0； c） 溴化钾（光谱纯）。 5.3.3 紫外吸收光谱法 取本品20mg，置于100mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度， 摇匀， 精密量取5mL溶液，置于100mL容量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取替硝唑对照品适量，同法配制，作为对照品溶液，以甲醇为空白，在（200400）nm波长范围扫描供试品溶液和对照品溶液的紫外吸收图谱，两者应一致。替硝唑紫外-可见吸收光谱对照图谱见附录B，图B.1。 5.3.4 红外吸收光谱法 取适量供试品按照国家药典委员会编订的药品红外光谱集说明部分的压片法进行操作，制得的图谱与药品红外光谱集665号替硝唑对照图谱一致。 5.3.5 液相色谱法 数据参照5.10含量测定项下记录的色谱图，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液（d）主峰的保留时间一致。替硝唑液相色谱出峰位置对照图谱可参考附录B，图B.2。 5.4 溶解性 5.4.1 仪器设备 所需仪器设备如下： a） 分析天平（感量为0.1mg）； b） 恒温水浴锅，精度2。 5.4.2 试剂 所需试剂如下： a） 纯化水； b） 丙酮； c） 二氯甲烷； d） 甲醇。 5.4.3 测定方法 精密称取一定量供试品加到适宜的锥形瓶中，加入规定量的溶剂，置于252水浴中，每隔5分钟强力振摇30秒； 观察供试品在30分钟内的溶解情况， 如无目视可见的溶质颗粒时， 即视为完全溶解。 供试品在各溶剂中的溶解性判断，见下表2。 表2 溶解性判定表 溶剂 配制 溶解性结果 丙酮 精密称取供试品100mg（精确至0.1mg），加入0.9mL丙酮 应不完全溶解 再加入2.0mL丙酮 应完全溶解 二氯甲烷 精密称取供试品100mg（精确至0.1mg），加入0.9mL二氯甲烷 应不完全溶解 再加入2.0mL二氯甲烷 应完全溶解 甲醇 精密称取供试品100mg（精确至0.1mg）加入2.9mL甲醇 应不完全溶解 再加入7.0mL甲醇 应完全溶解 水 精密称取供试品20mg（精确至0.1mg）加入200mL水 应不完全溶解 5.5 熔点 5.5.1 仪器 熔点仪（精度0.1）。 5.5.2 测定方法 按中华人民共和国药典（2015年版）通则 0612 熔点测定法第一法进行测定。 5.6 溶液颜色 5.6.1 仪器设备 分析天平（感量为0.1mg）。 5.6.2 试剂和材料 所需试剂和材料如下： a) 丙酮； b) 供试品溶液： 精确称取本品 2.5g （精确至 0.1mg） ， 加适量丙酮溶解， 并用该溶剂稀释到 50mL； c) 参比溶液 Y5：准确移取 12.5mL 的标准溶液 Y 置于 100mL 容量瓶中，加入浓度为 10g/L 的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，具体制备方法见附录 A。 5.6.3 测定方法 吸取20mL供试品溶液加入到具塞比色管中，立即与参比溶液Y5对照管同置于白色背景下，自上而下透视，供试品溶液管呈现的溶液颜色不得深于参比溶液Y5管颜色。 5.7 干燥失重 5.7.1 仪器 所需仪器如下： a） 电热恒温干燥箱（精度等级1）； b） 分析天平（感量为0.1mg）。 5.7.2 测定方法 精密称取约1.0g（精确至0.1mg）供试品，平铺于预先在100105下干燥恒重的称量瓶中。再将样品放入同一干燥箱在100105下干燥至恒重后， 根据减失的重量和样品量计算供试品的干燥失重。 5.7.3 结果计算 供试品的干燥失重X1以质量分数计，数值以表示，按式（1）进行计算： 10001211=WWWWX（1） 式中： X 1 供试品的干燥失重，； W 0 称量瓶质量，单位为克（g）； W 1 干燥前供试品和称量瓶的总质量，单位为克（g）； W 2 干燥恒重后供试品和称量瓶的总质量，单位为克（g）。 5.8 炽灼残渣 5.8.1 仪器 所需仪器如下： a） 电炉； b） 高温炉（最高使用温度650，精度等级1）； c） 分析天平（感量为0.1mg）。 5.8.2 试剂 浓硫酸 5.8.3 测定方法 称取供试品约1.0g（精确至0.1mg）置于预先在60050的高温炉内灼烧至恒重的坩埚中，加热直至样品完全炭化。冷却后，用少量的硫酸（通常为1mL）湿润残渣，用电炉缓慢加热直至白烟挥发完全。然后在55050灼烧直至残渣完全灰化至恒重。整个过程中确保样品不产生燃烧。将坩埚置于干燥器中冷却，称重并计算残渣的量。 5.8.4 结果计算 供试品的炽灼残渣X 2 以质量分数计，按式（2）进行计算： 10001022=GGGGX（2） 式中： X 2 供试品的炽灼残渣，； G 0 空坩埚质量，单位为克（g）； G 1 供试品和空坩埚的质量，单位为克（g）； G 2 残渣和坩埚质量，单位为克（g）。 5.9 重金属 5.9.1 仪器 所需仪器如下： a） 分析天平（感量为0.1mg）； b） 高温炉（最高使用温度650，精度等级1）。 5.9.2 试剂 所需试剂如下： a） 盐酸； b） 乙酸； c） 氨水； d） 氢氧化钠； e） 甘油； f） 硫代乙酰胺； g） 乙酸铵； h） 硝酸铅； i） 硝酸。 5.9.3 溶液配制 5.9.3.1 盐酸溶液（6mol/L）：量取 50mL 盐酸，用水稀释至 100mL。 5.9.3.2 乙酸溶液（1mol/L）：量取 60mL 乙酸，加水稀释使成 1000mL。 5.9.3.3 氨水溶液（10）：参考 GB/T 603 中的方法进行配制。 5.9.3.4 甘油碱溶液：量取 15mL 的 1mol/L 氢氧化钠溶液、水 5mL 及甘油 20mL，混匀。 5.9.3.5 硫代乙酰胺试液：称取 4.0g（精确至 0.1mg）硫代乙酰胺，用水溶解并稀释至 100mL，作为硫代乙酰胺储备液置于冰箱中冷藏保存（保存期限三个月）。临用前量取 5mL 的甘油碱溶液和 1mL 的硫代乙酰胺储备液，混合置于水浴上加热 20 秒，冷却，立即使用。 5.9.3.6 乙酸铵缓冲液（pH 值 3.5）：称取 25.0g（精确至 0.1mg）乙酸铵溶于 25mL 水中，加入 38mL的盐酸溶液（6mol/L）。必要时，用氨溶液（6mol/L）或者盐酸溶液（6mol/L）调节 pH 值至 3.5，用水稀释至 100mL，摇匀。 5.9.3.7 铅标准溶液（10mg/L）：称取 159.8mg（精确至 0.1mg）的硝酸铅，置于 1000mL 的容量瓶中，加水 100mL 使溶解，再加 1mL 硝酸，并用水稀释至刻度，摇匀作为储备液。精密移取 10mL 该储备液置于 100mL 的容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得；本溶液仅供当日使用。 5.9.4 测定方法 5.9.4.1 供试溶液管：称取 1.0g（精确至 0.1mg）供试品置于坩埚中，加入适量的硫酸浸润供试品，加热直至样品完全炭化。冷却后，加 2mL 硝酸和 5 滴硫酸湿润残渣，缓慢加热直至白烟挥发完全，然后在 55050的高温炉中灼烧直至残渣完全灰化，取出冷却。 滴加4mL盐酸溶液（6mol/L）湿润残渣，慢慢蒸干，再滴加1滴盐酸使其润湿，加入10mL热水使其溶解。滴加少量的氨溶液（10）使成碱性（使石蕊试纸变蓝），加水稀释至25mL。 用精密pH试纸（pH范围0.5-5.0）作为外指示剂，用乙酸溶液（1mol/L）调节pH至3.0与4.0之间。必要时过滤，并用10mL水清洗滤器，洗液一并转移至50mL纳氏比色管中，再用水稀释至40mL，混匀。 5.9.4.2 对照溶液管： 取 1mL 的铅标准溶液 （10mg/L） 至另一 50mL 的纳氏比色管中,加水稀释至 25mL。用精密 pH 试纸（pH 值范围 0.55.0）作为外指示剂，用乙酸溶液（1mol/L）或氨溶液（10）调节pH 值至 3.0 与 4.0 之间。加水稀释至 40mL。 5.9.4.3 向上述两个比色管中，各加 2mL 的乙酸铵缓冲液（pH3.5），再加 1.2mL 的硫代乙酰胺试液，用水稀释到 50mL，摇匀，放置 2 分钟。同置于白色背景上，自上而下观察，供试品溶液所显颜色不得深于对照溶液颜色。 5.10 含量 5.10.1 仪器设备 所需仪器设备如下： a） 高效液相色谱仪（紫外检测器）； b） 分析天平：感量为0.01mg。 5.10.2 试剂和溶液 5.10.2.1 乙腈（液相色谱级）。 5.10.2.2 甲醇（液相色谱级）。 5.10.2.3 2-甲基-5-硝基咪唑杂质对照品：含量不低于 99.0。 5.10.2.4 1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质对照品：含量不低于 99.0。 5.10.2.5 替硝唑对照品：含量不低于 99.0。 5.10.2.6 空白溶液：即上述的流动相溶液。 5.10.2.7 供试品溶液：准确称取 20.0mg（精确至 0.1mg）供试品置于 200mL 容量瓶中，加 20mL 甲醇使溶解，并用流动相溶液稀释至刻度，摇匀；平行配制两份，即供试溶液（1）和供试溶液（2）。 5.10.2.8 对照溶液（a）：准确量取 1mL 上述供试品溶液置于 100mL 容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀；再精密量取 1mL 该溶液置于 10mL 容量瓶中，用流动相溶液稀释至刻度，摇匀。 5.10.2.9 对照溶液（b）：准确称取 2-甲基-5-硝基咪唑杂质对照品和 1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质对照品各 30.0mg（精确至 0.1mg）置于 200mL 容量瓶中，加 20.0mL 甲醇使溶解，并用流动相溶液稀释至刻度，摇匀。 5.10.2.10 对照溶液（c）：精密量取 1mL 对照溶液（b）置于 100mL 容量瓶中，用流动相溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液 1mL 置于 10mL 容量瓶中，用流动相溶液稀释至刻度，摇匀。 5.10.2.11 对照溶液（d）：准确称取 20.0mg（精确至 0.1mg）替硝唑对照品置于 200mL 容量瓶中，加20mL 甲醇使溶解，再移取 2mL 对照溶液（b）置于容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。 5.10.3 色谱条件 高效液相色谱分析条件如表3。 表3 高效液相色谱分析条件 项目 要求 色谱柱 25.0cm3.0mm5.0m/C8（或等效色谱柱） 检测波长，nm 320 进样量，L 20 柱温， 30 流动相（乙腈甲醇水） 102070（体积比） 流速，mL/min 0.5 运行时间 至主峰保留时间的1.5倍 5.10.3 系统适用性试验 按照上表高效液相色谱分析条件，依次进样空白溶液1针、对照溶液（d）5针、对照溶液（a）1针，然后再进供试品溶液，最后再进对照溶液（d）1针，记录色谱图。空白溶液色谱图中应无干扰本品有关物质和含量测定的杂峰；对照溶液（d）色谱图，即系统适应性试验色谱图。 系统适用性评估标准： 重复测定的相对标准偏差按替硝唑主峰面积计应不得过1.0， 按2-甲基-5-硝基咪唑杂质对照品和1-2- （乙基磺酰基） 乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质对照品均不得过5.0，2-甲基-5-硝基咪唑杂质对照品和1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质对照品的分离度不得小于2.0。 5.10.4 测定步骤 按照上表高效液相色谱分析条件，在上步系统适用性试验进样顺序中，在对照溶液（a）进样之后进供试品溶液（1）1针和供试品溶液（2）1针，记录色谱图。 5.10.5 结果计算 供试品的含量X3 ，按式（3）进行计算： ()PXCCrrXTssi=100/113（3） 式中： X 3 供试品中替硝唑的百分含量，； r i 供试品溶液记录的色谱图中替硝唑的峰面积； r s 为供试品溶液进样前后2次对照溶液（d）进样记录的色谱图中替硝唑峰面积的平均值； C s 对照溶液（d）中组分替硝唑的浓度，mg/mL； C T 供试品溶液的浓度，mg/mL； P 替硝唑工作对照品的标示含量，； X 1 供试品的干燥失重，。 5.11 有关物质 5.11.1 仪器设备、试剂和溶液、色谱条件 参照5.10.1至5.10.3的内容。 5.11.2 系统适用性试验 数据参照5.10.4的结果。替硝唑有关物质系统适用性对照图谱见附图B.2。 5.11.3 测定步骤 参照5.10.5的步骤。 5.11.4 结果计算 5.11.4.1 2-甲基-5-硝基咪唑杂质含量 供试品中2-甲基-5-硝基咪唑杂质含量X4，按式（4）计算： 1004=TRaRaaCCAAX（4） 式中： X 4 供试品中2-甲基-5-硝基咪唑杂质含量，； A a 供试品溶液中2-甲基-5-硝基咪唑杂质的峰面积； A Ra 对照溶液（c）中2-甲基-5-硝基咪唑杂质的峰面积； C Ra对照溶液（c）中2-甲基-5-硝基咪唑杂质的浓度，mg/mL； C T 供试品溶液的浓度，mg/mL。 5.11.4.2 1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质含量 供试品中1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质含量X5，按式（5）计算： 1005=TRbRbbCCAAX（5） 式中： X 5 供试品中1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质含量，； A b 供试品溶液中1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质的峰面积； A Rb 对照溶液（c）中1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质的峰面积； C Rb 对照溶液（c）中1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质的浓度，mg/mL； C T 供试品溶液的浓度，mg/mL。 5.11.4.3 其他单个杂质含量 根据液相色谱图峰面积归一化法计算供试品中其他单个杂质的含量Xi，按式（6）计算： 10. 0=RiiAAX（6） 式中： X i 供试品中其他单个杂质的含量，； A i 供试品溶液中其他单个杂质的峰面积； A R 对照溶液（a）中替硝唑的峰面积。 5.11.4.4 总杂质含量 总杂质含量X总，即为各杂质之和，按式（7）计算： +=i54XXXX总（7） 式中： X 总 供试品中总杂质的含量，； X 4 供试品中2-甲基-5-硝基咪唑杂质含量，； X 5 供试品中1-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质含量，； X i 供试品中其他各个单个杂质的含量之和，。 5.12 残留溶剂 5.12.1 仪器设备 所需仪器设备如下： a） 气相色谱仪（配氢火焰离子化检测器）； b） 自动顶空进样器（包括恒温样品盘和达到顶空蒸气自动程序进样要求的相关附件）； c） 分析天平：感量为0.1mg。 5.12.2 试剂和溶液 5.12.2.1 N,N-二甲基甲酰胺（气相顶空级）。 5.12.2.2 无水乙醇。 5.12.2.3 邻二甲苯。 5.12.2.4 空白溶液：即 N,N-二甲基甲酰胺；准确吸取 5mL 该空白溶液置于 20mL 顶空瓶中。 5.12.2.5 乙醇储备液： 精密称取无水乙醇100.0mg （精确至0.1mg） ， 用N,N-二甲基甲酰胺稀释至100mL； 5.12.2.6 邻二甲苯储备液：精密称取邻二甲苯 20.0mg（精确至 0.1mg），用 N,N-二甲基甲酰胺稀释至 100mL。 5.12.2.7 对照品溶液：精密量取乙醇储备液和邻二甲苯储备液各 5mL 置于 50mL 的容量瓶中，用 N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀即得；准确吸取 5mL 该对照品溶液置于 20mL 顶空瓶中，共吸取 5 份。 5.12.2.8 供试品溶液：平行两份，各称取 2.0g（精确至 0.1mg）供试品，用 N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至 20mL，即供试溶液（1）和供试溶液（2）。各准确吸取 5mL 该供试品溶液置于两个 20mL 顶空瓶中。 5.12.3 色谱条件 色谱条件如表4所示。 表4 气相色谱条件 项目 要求 色谱柱规格：长度内径，膜厚度/固定相 30m0.53mm，3m/（6）氰丙基-（94）二甲基聚硅氧烷 检测器 氢火焰离子化检测器 进样口温度， 140 检测器温度， 250 载气流速，mL/min 4.8 载气 氮气 表4 （续） 项目 要求 分流比 5:1 氢气流速，mL/min 30 空气流速，mL/min 300 柱温（程序升温） 在40保留5分钟，然后以20/min的升温速率升至100并保留5分钟，再以20/min的升温速率升至240。 顶空进样条件 顶空瓶平衡温度， 105 定量环平衡温度， 120 传输管线平衡温度， 130 平衡时间，min 30 加压时间，min 0.2 进样时间，min 1 进样量，mL 1 5.12.4 系统适用性试验 按照上述表中色谱条件进样空白溶液和5份对照品溶液，空白溶液色谱图中应无干扰乙醇和邻二甲苯测定的杂峰；对照品溶液色谱图，即系统适应性试验色谱图。 系统适用性评估标准：重复5次进样所获得主峰峰面积的相对偏差RSD应不得过10，各组分之间的分离度应不低于1.5。 5.12.5 测定步骤 按照上述表中色谱条件进样供试品溶液（1）和供试品溶液（2），收集图谱，取对照品溶液5次进样图谱的乙醇和邻二甲苯各自峰面积的平均值， 两份供试品溶液图谱中乙醇和邻二甲苯对应位置峰各自峰面积平均值应不得超过对照品溶液峰的峰面积平均值。 5.12.6 结果计算 供试品的残留溶剂含量X6，按式（8）进行计算。 TssiCCrrX=6（8） 式中： X 6 供试品中含邻二甲苯或乙醇的含量，mg/kg； r i 供试品溶液记录的色谱图中各溶剂（乙醇或邻二甲苯）的峰面积； r s 对照品溶液记录的色谱图中各溶剂（乙醇或邻二甲苯）的峰面积； C s 对照品溶液中各溶剂（乙醇或邻二甲苯）浓度，g/mL； C T 供试品溶液中替硝唑的浓度，g/mL。 6 检验规则 6.1 检验分类 分为出厂检验和型式检验。 6.2 抽样 按批对本品内包装之前的各件替硝唑产品进行均匀抽样，抽样量应至少为一次全检量的3倍，约15克重量的样品。 6.3 组批 产品以同一批投料、同一条生产线生产、包装完好的产品为一批，按批编号。 6.4 出厂检验 出厂检验项目为本标准上述4.1和4.2规定的项目，按批检验放行。 6.5 型式检验 型式检验为全项目检验，有下列情形之一时，应进行型式检验： a） 本产品的原料、工艺、设备有大的改变，应进行型式检验； b） 产品停产6个月后，恢复生产时； c） 批量生产时，每6个月周期性进行一次； d） 出厂检验结果与上述型式检验有较大差异时； e） 当用户对产品质量有较大的异议时； f） 当国家产品质量监督管理机构提出要求时。 6.6 判定规则 6.6.1 本标准中产品技术指标合格判定，采用 GB/T 81702008 中“修约值比较法”。 6.6.2 按出厂检验项目检验全部合格，则判定为该批产品符合标准要求，准予出厂；有一项指标不符合本标准要求时判定为该批次产品不合格。 7 包装、标识、运输和储存条件 7.1 包装 标准包装：内包装为白色药用低密度聚乙烯袋，外套黑色食品包装用聚乙烯袋，外包装为纸板桶。 其他包装规格均为根据销售需要所进行的分包装，包装条件同标准包装的要求。 7.2 标识 包装上应有牢固清晰的标识，内容包括生产厂名、厂址、联系方式、产品名称、规格、净含量、存储条件、生产日期、有效期等。 7.3 运输 产品在运输时应轻装轻卸，防止重压、剧烈碰撞和包装破损，避免日晒、雨淋、受潮，不得与影响产品质量的物品混装运输。 7.4 储存条件 成品仓库应遮光密封保存，不得与有毒、有害及有腐蚀性等物质混存。 8 质量承诺 8.1 建立出厂产品溯源体系，实行全程质量监控。 8.2 在规定的包装、运输、储存条件下，原包装有效期为 48 个月。 8.3 根据客户需求，本品生产商及时提供技术咨询和技术支持，响应时间在 24 小时内。 A A 附 录 A （规范性附录） 参比溶液 Y5 制备方法 A.1 所需试剂 A.1.1 制备参比溶液Y5所需试剂包括：标准溶液Y、10g/L的HCl溶液。 A.1.2 制备标准溶液Y方法见表A.1。 表A.1 标准溶液 Y 的配制 标准溶液 黄色初始溶液，mL 红色初始溶液，mL 盐酸（1W/V的HCl）,mL Y 24 6 70 A.1.3 黄色初始溶液制备方法如下： a) 称取 46g 的六水合氯化铁，溶于约 900mL 盐酸溶液（由 25mL 浓盐酸和 975mL 水配成）中，并用此比例的盐酸溶液定容至 1000mL。 滴定并以上述比例的盐酸溶液调整，使黄色溶液每毫升含 45.0mg FeCl36H2O。所得溶液要避光保存； b) 滴定：在一个配有磨口塞的 250mL 锥形瓶内，取 10mL 上述所配溶液，15mL 水，5mL 浓盐酸和4g 碘化钾，塞上瓶塞，摇匀后避光静置 15 分钟，再加 100mL 水。用 0.1mol/L 的硫代硫酸钠标准溶液滴定析出的游离的碘，在滴定接近终点时加入 0.5mL 淀粉试液作为终点指示剂。每1mL 0.1mol/L 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 27.03mg FeCl36H2O。 A.1.4 红色初始溶液制备方法如下： a) 称取 60g 的六水合氯化钴，溶于约 900mL 盐酸溶液（由 25mL 浓盐酸和 975mL 水配成）中，并用此比例的盐酸溶液定容至 1000mL。 滴定并以上述比例的盐酸溶液调整，使红色溶液每毫升含 59.5mg CoCl26H2O； b) 2） 滴定： 在一个配有磨口塞的250mL锥形瓶内， 取5mL上述所配溶液， 5mL 过氧化氢溶液 （10）和 10mL 30W/V 氢氧化钠溶液。小心煮沸 10 分钟，冷却，加入 60mL 的 1mol/L 硫酸和 2g 碘化钾。塞上瓶塞，轻轻摇动使沉积物溶解。用 0.1mol/L 的硫代硫酸钠标准溶液滴定析出的游离的碘，在滴定接近终点时加入 0.5mL 淀粉试液作为终点指示剂，溶液的终点颜色为粉红色。每 1mL 0.1mol/L 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 23.79mg CoCl26H2O。 A.1.5 制备10g/L的HCl溶液方法：称取27.4g浓盐酸加水稀释至1000mL。 A.2 制备方法 参比溶液Y5见表A.2 表A.2 参比溶液 标准溶液Y，mL 盐酸（1W/V的HCl）,mL Y5 12.5 87.5 B B 附 录 B （规范性附录） 典型色谱图 B.1 替硝唑紫外-可见吸收光谱对照图谱，见图B.1。 图B.1 替硝唑紫外-可见吸收光谱对照图谱 B.2 替硝唑有关物质系统适用性对照图谱，见图B.2。 说明： 1-甲基-5-硝基咪唑杂质； 21-2-（乙基磺酰基）乙基-2-甲基-4-硝基-1H-咪唑杂质； 3替硝唑。 图B.2 替硝唑有关物质系统适用性对照图谱 _