Waardenburg综合征患者螺旋神经节细胞数量分布特征的分析.pdf

中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Waardenburg综合征患者螺旋神经节细胞数量分布特征的分析倪晓琛罗意李佳楠陈伟杨仕明*解放军总医院第六医学中心耳鼻咽喉头颈外科医学部(北京 100853)国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心(北京 100853)聋病教育部重点实验室(北京 100853)聋病防治北京市重点实验室(北京 100853)【摘要】目的 本研究旨在研究Waardenburg综合征（Waardenburg Syndrome,WS）患者的耳蜗中螺旋神经节细胞（spiral ganglion neuron，SGN）的数量与非综合征性感音神经性聋（Nonsyndromic sensorineural hearing loss，NS）患者相比是否具有差异，以及耳蜗不同位置之间的数量分布差异。方法 本研究采用横断面研究，收集2000年至2020年间就诊于中国人民解放军总医院行人工耳蜗植入的WS患者，收集患者相关信息，包括植入年龄、植入侧别、植入电极型号以及人工耳蜗植入术中的电刺激复合动作电位（Electrical compound action potential,ECAP）测量数据以及其幅值增长曲线（amplitude growth function,AGF）。为控制植入年龄，植入电极类型等混杂因素带来的偏倚，制定对照组患者纳入标准，通过采用窗函数的计算方式，应用Matlab（R2016a）计算两组中不同刺激电极的slope值。依据刺激电极在耳蜗中的位置，将电极分为近蜗顶组，中间组以及近蜗底组，应用采用t检验比较两组患者中不同位置之间的slope值。结果 依据纳入以及排除标准，最终纳入16名WS患者以及16名NS患者，经两独立样本t检验证实两组之间具有可比性。WS患者与NS患者的总体slope具有显著差异（P=0.0071），在不同位置中，以中间组以及近蜗底组的 slope 值具有显著差异（P=0.0010.05；P=0.0261；Cohens d=0.8280.8）。结论 WS患者SGN的数量明显少于NS患者，并且在耳蜗的不同位置数量改变不同，尤其以底回以及中回的数量改变尤为显著。【关键词】Waardenburg综合征；螺旋神经节细胞；ECAP；slope值【中图分类号】R764【文献标识码】A【文章编号】1672-2922（2023）04-447-6Distribution of Spiral Ganglion Neuron in Waardenburg SyndromeNI Xiaochen,LUO Yi,LI Jianan,CHEN Wei,YANG Shiming*Department of Otolaryngology-Head&Neck Surgery,the Sixth Medical Center of PLA General Hospital;NationalClinical Research Center for Otolaryngologic Diseases;State Key Lab of Hearing Science,Ministry of Education;Beijing Key Lab of Hearing Impairment Prevention and Treatment,Beijing 100853,ChinaCorresponding author:YANG ShimingEmail:【Abstract】Objective To report the distribution pattern of spiral ganglion neurons in the cochlea in patients withWaardenburg Syndrome(WS)in comparison to patients with nonsyndromic sensorineural hearing loss(NS).MethodsThis was a cross-sectional study on patients with WS who underwent cochlear implantation at the Chinese Peoples Liberation Army General Hospital between 2000 and 2020.Information collected included age at implantation,implantation side and electrically evoked compound action potentials(ECAPs)measured during implantation as well as ampli临 床 研 究基金项目：国家自然科学基金面上项目（819708901011106）作者简介：倪晓琛，硕士在读，研究方向:耳科学倪晓琛和罗意为并列第一作者*通讯作者：杨仕明，Email:DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2023.04.001 447中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023tude growth function(AGF).A control group was included for comparison purposes using matching inclusion criteria.The AGF slope value of each stimulation electrode was calculated for both WS and control(NS)groups using windowfunctions in Matlab(R2016a).According to their positions in the cochlea,stimulation electrodes were categorized as inthe apical,medial and basal regions.The two-sample t test was used to compare the AGF slope for all electrode positions between the two groups.Results Sixteen WS patients and 16 NS patients meeting inclusion/exclusion criteriawere included,and the comparability between the two groups was confirmed by the two-sample independent t test.Theoverall slope was significantly different between WS and NS patients(P=0.0071).Slopes werealso different between the two groups for medial and basal region electrode positions(P=0.0011 and P=0.0260.8,respectively).Conclusion The number of SGNs in WS patients appears tobe significantly less than that in NS patients,especially in the basal and middle turns.【Key words】Waardenburg Syndrome;Spiral Ganglion Neuron；ECAP；SlopeFoundation item:General Program of National Natural Science Foundation of China（819708901011106）Competing Interests:The authors have declared that no competing interests existWaardenburg 综 合 征（Waardenburg Syndrome,WS）是一种呈不完全显性遗传的先天性综合征性疾病，其发病率约为1/42000，其主要临床特征为感音神经性聋，约占先天性耳聋患者的 2%5%1,2。WS的致病机制与神经嵴细胞迁移以及分化异常相关。感音神经性聋的出现则主要与耳蜗血管纹中的中间层黑色素细胞分化异常相关。而在WS的荣昌猪模型中发现，在出生后30天，耳蜗底回的螺旋神经节细胞（spiral ganglion neuron，SGN）的数量明显减少，提示存在SGN的衰退3。但是SGN的衰退在耳蜗的不同位置是否相同，并未有进一步的研究证实。在罗意4等人通过对WS患者的人工耳蜗术后调机以及术中听神经电诱发复合动作电位（Electrical compound action potential,ECAP）值的研究中发现，WS患者随着年龄的增长也出现SGN的数量减少。但研究中同样并未对SGN在耳蜗不同位置的数量变化进一步研究。因而本研究拟通过比较不同位置刺激电极之间slope值之间的关系，进一步探索WS患者耳蜗不同位置的SGN的数量改变的特征。1方 法1.1 研究设计本研究拟采用横断面研究，收集 2000 年至2020年间就诊于中国人民解放军总医院的WS患者以及非综合征性感音神经性聋（Nonsyndromicsensorineural hearing loss，NS）患者，比较WS组以及NS组之间slope值的差异，以及耳蜗不同位置之间的slope值的差异。1.2 研究对象收集2000年至2020年就诊于中国人民解放军总医院，确诊为WS并行人工耳蜗植入手术的患者以及确诊为NS并行人工耳蜗植入的患者。制定如下纳入标准：（1）确诊为WS；（2）经听力检测确诊为极重度感音神经性聋；（3）于我院行人工耳蜗植入术，手术医师均为经验丰富的主任医师；（4）内耳未见明显异常。收集相关信息，包括植入年龄，植入耳侧别，植入电极型号，术中监测听神经电诱发复合 动 作 电 位（Electrical compound action potential,ECAP）曲线数据。同时依据如下原则选取NS患者作为对照组：（1）NS患者的植入年龄与WS 组中植入年龄相近，（2）NS患者植入电极型号相同；（3）于我院行人工耳蜗植入手术，主刀医师为经验丰富的主任医师；（4）确诊为非综合症性感音神经性聋的患者。同样收集NS患者中相关信息。1.3 研究变量以及数据测量在研究中，将slope值设定为因变量，分别比较WS组以及NS组的总体slope值之间的差异，以及不同电极位置之间的差异。ECAP值：在行人工耳蜗植入的患者中，通过刺激植入电极可以记录 ECAP5。ECAP 的典型波形包含负波 N1 以及正波 P2，二者之间的幅度则为ECAP的幅值，随着电流刺激强度的改变，幅值可发生改变，二者间的关系可呈现为幅值增长曲线（amplitude growth function,AGF）6。人工耳蜗植入术中常规进行ECAP测量不仅可以确定植入电极的功能状态，还可以进一步判定患者听神经功能状态。其中 AGF 曲的斜率 slope 值则与耳蜗中残余SGN的数量密切相关7,8。当slope值处于较高水平时，则提示 SGN 的功能以及数量较多，相反，当 448中华耳科学杂志2023年第21卷第4期slope值较低时，则提示SGN数量较少。ECAP测量以及Slope值计算：在本研究中纳入的患者植入的人工耳蜗产品，MED-EL人工耳蜗以及 Cochlear 人工耳蜗，两家公司均提供了术中ECAP测量的相关软件，并分别研发听觉神经反应遥感（Auditory Nerve Response Telemetry，ART）以及神经反应遥感（Neural Response Telemetry，NRT）以进行术中ECAP测量。在本研究中获取的术中监测数据应用的测量软件为 MAESTRO 8.0 以及Custom Sound EP 4.3。slope 值的计算在目前已发表的研究中均采用了线性回归的分析方法。目前可供计算slope值的方法共有4种。而在Skidmore9等人的研究中则新引入了窗函数（window method）的计算方法，并进一步研究表明在窗函数算法中得到的slope值可以更好的反映与SGN数量之间的关系。故在本研究中则采用窗函数的计算方法。窗函数的应用过程中，需要满足以下条件：（1）具有典型的N1以及P2波形；（2）AGF曲线中数据点不少于4个。MED-EL以及Cochlear人工耳蜗产品中，选用不同的电流刺激模式。在Cochlear中，电流刺激单位为CL，MED-EL采用的电流刺激单位为cu,在进行电流刺激单位统一后进行 slope 值的计算10。通过Matlab（R2016a）进行slope值的计算。1.4 偏倚控制slope值受到多种因素的影响，其中包括耳聋的持续时间，行人工耳蜗植入的年龄，并可以受到电极种类、耳蜗大小、手术方式等因素的影响。为了控制以上混杂因素带来的偏倚，在选取对照组时，尽可能选择与WS患者植入年龄相近，采用同样电极种类，并由我院经验丰富的医师行手术，以控制混杂因素带来的偏倚。1.5 定量变量由于研究中纳入患者植入的MED-EL人工耳蜗的电极型号包括 FELEX SOFT、FLEX28 以及STANDARD，长 度 分 别 为 31.5mm，28mm 以 及31.5mm，均包含12个电刺激通道。Cochlear人工耳蜗的电极型号包括CI24RE，其有效长度为15mm。术中监测时纳入患者并未对所有电极进行 ECAP测量，并且纳入研究中的患者并未获得典型的ECAP波形，导致一些患者的数据无法测量或者进行slope值的计算，认定为缺失数据。由于纳入患者数据缺失的原因为术中不可获取典型N1-P2曲线，或为AGF曲线中数据不能满足窗函数计算要求，故依据临床研究中对缺失数据的处理原则11，将缺失数据应用为0。既往研究表明slope值从蜗顶至蜗底逐渐减小12，为进一步研究WS患者耳蜗不同位置的 SGN的变化，依据电极在耳蜗中的位置、不同位置之间的slope值的变化，并结合SGN在耳蜗中的分布13-15，进一步分为三组，近蜗顶组，中间组以及近蜗底组。具体分组如下：近蜗顶组：1-3；1-6、中间组：4-9；7-16、近蜗底组：10-12、17-22。通过以上分组，将WS患者以及NS患者进一步分为三组，比较不同位置之间slope值的改变。1.6 统计方法采 用 SPSSAU 软 件（SPSSAU.(Version 21.0)https:/）进行统计学分析。对变量进行正态性检验后，依据变量分布特征进一步选用统计学方法进行比较。对于WS以及NS患者总体slope值的比较采用两独立样本t检验，对于不同位置之间的slope值比较采用独立样本t检验。2结 果2.1 研究对象依据纳入以及排除标准，共纳入研究的WS患者 16 名，依据对照组的选择原则纳入 NS 患者 16名。在16名WS患者中，植入年龄最小者为0.7岁，植入年龄最大者为13岁，平均植入年龄4.764.28岁，在16名NS患者中，植入年龄最小者为0.9岁，最大者为13.7岁，平均植入年龄为4.354.58岁。进行两独立样本t检验，P=0.9080.05，两组之间患者的植入年龄未见显著差异，两组之间具有可比性(表1)。WS组中，9名患者植入电极为CI24RE，3名患者植入电极为 Standard，3 名患者植入电极为FLEX28，1名患者为Flexsoft。NS组中患者植入电极型号与WS组中患者电极型号相同。依据刺激电极的分组方法，将刺激电极分为三组，比较不同位置的slope值之间的差异。2.2 研究结果应用Matlab R2016a进行slope值的计算，计算过程见图1。AgeGroup(MS)NS(n=16)4.584.50WS(n=16)4.764.28t-0.117p0.908表1 NS以及WS组患者年龄特征Table 1 Characteristics of age 449中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023图1 窗函数slope值计算过程Fig.1 Calculation process of window method2.2.1 WS组与NS组总体slope值在WS组中，slope值的平均值为0.490.35V/A，NS 组中 slope 值为 0.820.30V/A，经正态性检验后，两组中slope值分布基本符合正态分布，采用两独立样本t检验，WS组以及NS组之间的总体slope值的差异具有统计学意义，P=0.0071，二者之间差异幅值显著（表3）。2.2.2 WS组与NS组不同电极位置的slope值在三组中，由蜗顶至蜗底，WS组的slope值分别是 0.620.74V/A，0.460.37V/A，0.380.47V/A，NS 组 中 分 别 为 0.83 0.50V/A，0.910.31V/A，0.720.34V/A，比较两组中不同电极位置之间的slope值的差异，采用两独立样本t检验，在近蜗顶组中，P=0.3630.05，不具有统计学差异。在中回以及近蜗底组中分别为P=0.0010.05；P=0.0261；Cohens d=0.8280.8，二者之间差异幅值显著（表3）。图2 不同电极位置的slope值比较Fig.2 Comparison of slope between different electrode2.2.3 WS组以及NS组内不同电极位置的slope值比较在WS组以及NS组中，不同电极位置之间的差异。经方差齐性检验后，NS 组中P=0.1310.05，WS组中P=0.0510.05，两组中不同电极位置的slope值均有着方差齐性，符合方差分析的前提；遂进一步采用单因素方差分析（one-way analysis ofVariance,one-way ANOVA），NS组以及WS组中，P=0.3970.05，P=0.4560.05，即不同电极位置之间的slope值的差异不具有统计学差异，因而二者之间不表现出显著性差异（表4）。3讨 论本研究通过比较ECAP测量中slope值的大小，发现WS患者较NS患者而言SGN数量明显减少，并LocationMedial regionBasal regionS2pooled0.1170.166Cohens d1.3020.828表3 效应量分析Table 3 Analysis of effect sizeGroup(MS)WS(n=16)NS(n=16)tpTotal0.490.350.820.30-2.8910.007*Apicalregion0.620.740.830.50-0.9240.363Medialregion0.460.370.910.31-3.6830.001*Basalregion0.380.470.720.34-2.3420.026*表2 t 检验分析结果Table 2 t-test analysis resultsNSWSLocation(MS)Apical region(n=16)0.830.500.620.74Basal region(n=16)0.720.340.380.47Medial region(n=16)0.910.310.460.37F0.9420.799p0.3970.456表4 组间不同位置之间slope值的单因素方差分析Table 4 One-way ANOVA of slope values between differentlocations between groups 450中华耳科学杂志2023年第21卷第4期且在耳蜗的不同位置，SGN的数量分布具有显著差异，尤其以底回以及中回中SGN的数量变化显著。3.1 slope值与SGN的数量的关系SGN是听觉传导通路中的重要组成部分16，但是由于其位置的特殊性，目前尚无在人体中直接测定SGN数量的方式。而在行人工耳蜗植入的动物模型中发现AGF曲线的slope值与耳蜗中残余SGN的数量密切相关7,17，同样在行人工耳蜗植入的患者中也存在相似的关联性18。因而slope值可以认为是推断SGN的数量的可靠依据。slope值越大则提示SGN数量越多。但是slope值的计算过程需要依据AGF曲线走向选取适宜的计算方式，并且其值的大小与计算方式密切相关。Skidmore等9引进的最新的slope值计算方式，窗函数的计算方式为计算 slope 值提供了一种新的可以广泛应用的方法。并且经与动物模型中SGN数量相比较，已证实窗函数算法下的 slope 值与 SGN 数量关系最为密切，并最能反映 SGN 的数量，可以应用于亚洲人群。故本研究中采用窗函数的计算方式获取的slope值可以真实可靠的反映SGN的数量。3.2不同组间总体slope值具有显著差异，并且差异幅值显著我们的研究数据表明WS组以及NS组之间总体的 slope 值具有显著性差异，并且差异显著（P=0.0071），则证明了WS患者耳蜗中SGN的数量明显少于NS患者耳蜗中SGN的数量。在Mitf-/-猪模型中研究发现，在其出生后30天，SGN的数量较前减少了30%，出生后60天则减少了70%3。同样在Ednrb突变的大鼠中也出现类似的情况19。我们的研究结果证明在 WS 患者中SGN的数量少于NS患者的SGN的数量。这可能与不同的致病基因在耳蜗中不同细胞以及组织间表达存在差异相关。WS作为一种遗传性综合征性疾病，其致病基因复杂，已证实的致病基因包括MITF、SOX10、PAX3、EDNRB/EDN3、SNAI2，但仍有部分患者致病基因未明。就WS而言，其致病基因EDN3、SNAI2、PAX3均在SGN上有较高表达20。而NS 中的致病基因则多局限于内耳。故 WS 患者SGN的数量明显较少，可能与之相关。3.3 不同位置之间的slope值具有显著差异研究结果中，WS患者中间部以及近耳蜗底回的电极slope值明显低于NS患者对应位置电极的slope 值，差异显著（P=0.0010.05；P=0.0261；Cohens d=0.8280.8）。提 示SGN的数量改变可能开始于底回以及中回。SGN在耳蜗中的分布，与毛细胞一样具有频率敏感性，对于不同的SGN而言具有不同的频率敏感性，并且与其在耳蜗分区的相对位置一致21。除此之外SGN的听觉敏感性同样具有差别。其中听觉最敏感的区域位于耳蜗的中回，而蜗顶以及蜗底区域的神经元则敏感性较差16。而在耳蜗的不同位置中，SGN数量分布也存在一定差别。位于中回的SGN数量较多，而位于顶回以及底回的SGN数量则少于中回14。结合SGN在耳蜗中的不同分布特性，以及本文的研究结果，可以推测WS的SGN数量改变以中回最为显著，并且可能开始于中回。在WS的荣昌猪模型（Mitf-/-）中证实Mitf突变导致耳蜗中的血管纹发育异常，并出现毛细胞静纤毛的缺失。但其分布以及缺失情况有所不同，其中以底、中回中内毛细胞以及外毛细胞的缺失以及融合最为明显22，这可能与SGN在底回以及中回的衰退相关。3.4 组内不同位置之间的slope值已有研究表明，在耳蜗内的不同位置，slope值不同，其中以顶回的slope值最大12,15。但是在本研究中，组内的不同位置之间的slope值未见显著统计学差异（P=0.3970.05，P=0.4560.05），这一结果的出现可能与组内样本量较小有关。3.5 局限性首先纳入研究中的 WS患者并未依据基因分型进性进一步的分类，探索不同的致病基因之间SGN数量的变化。由于WS致病基因复杂多样，并且尚有部分患者无法明确致病基因，若将致病基因纳入变量，则可能导致样本量过小；其次，尽管在选择对照组患者时，尽量选取植入电极型号相关患者，但是研究中纳入患者不同电极型号之间仍有差异。不同的电极型号之间电极的粗细，类型，以及电极植入深度，电极植入方式对耳蜗产生的影响不同23，均可能对耳蜗内组织的功能以及状态产生影响，进而影响slope值的大小。最后，研究中并未纳入研究变量，是由于样本量大小的限制，未将其纳入变量研究中。4结 论本研究对WS患者以及NS患者之间SGN数量改变差异提供了新的依据。并进一步提示WS患者SGN的数量少于NS患者，并且在耳蜗的不同位置数量改变不同，尤其以底回以及中回的数量改变尤为显著。SGN的功能状态以及数量与人工耳蜗术后的言语识别密切相关24，并且目前已有研究证实 WS患者人工耳蜗术后言语康复效果较差25,26，451中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023结合本研究中的WS患者SGN的数量改变以及其分布特征，可以初步预测WS患者行人工耳蜗植入治疗的言语康复效果。但仍需进一步的研究将WS的致病基因纳入预后分析，为患者提供更加精准的预后指导。参考文献1Pingault V,Ente D,Dastot-Le Moal F,et al.Review and updateof mutations causing Waardenburg syndromeJ.Hum Mutat,2010,31(4):391-406.2Zaman A,Capper R,Baddoo W.Waardenburg syndrome:morecommon than you thinkJ.Clin Otolaryngol,2015,40(1):44-48.3Chen W,Hao QQ,Ren LL,et al.Cochlear morphology in the developing inner ear of the porcine model of spontaneous deafnessJ.BMC Neurosci,2018,19(1):28-36.4罗意,冀飞,陈伟,等.Waardenburg综合征人工耳蜗植入效果与螺旋神经节细胞衰退特征的相关性分析J.中华耳科学杂志,2018,16(6):742-747.Luo Y,Ji F,Chen W,et al.Correlation between cochlear implantation outcomes and degeneration characteristics of spiral ganglion cells in patients with Waardenburg syndrome.J Chinese Journal of Otology,2018,16(6):742-7475Brown CJ,Abbas PJ,Gantz BJ.Preliminary experience with neural response telemetry in the nucleus CI24M cochlear implantJ.Am 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