不同剂量戊酸雌二醇对中重度宫腔粘连TCRA术后患者子宫内膜修复及妊娠情况的影响.pdf

临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 31 期摘要：目的 探究不同剂量戊酸雌二醇对中重度宫腔粘连（IUA）宫腔镜下宫腔粘连分离术（TCRA）术后患者子宫内膜修复及妊娠情况的影响。方法 选取 102 例有生育要求的中重度 IUA 患者为研究对象，均接受TCRA 治疗。按照治疗方案的不同将纳入患者分为大剂量组（n=51，戊酸雌二醇治疗剂量为 8 mg/d）和正常剂量组（n=51，戊酸雌二醇治疗剂量为 4 mg/d）。比较两组的治疗效果。结果 大剂量组的治疗总有效率高于正常剂量组（P约0.05）。术后 2 个月，大剂量组的粘连性质、粘连范围、输卵管开口状态、子宫内膜厚度及月经状态评分均低于正常剂量组（P约0.05）。术后 2 个月，大剂量组的血管指数（VI）、血流指数（FI）大于正常剂量组，血流阻力指数（RI）、血管搏动指数（PI）小于正常剂量组（P约0.05）。大剂量组的妊娠占比高于正常剂量组（P约0.05）；大剂量组的流产占比低于正常剂量组，足月产占比高于正常剂量组（P约0.05）。结论 8 mg/d 戊酸雌二醇可有效促进中重度 IUA 患者 TCRA 术后子宫内膜修复，利于妊娠预后，且未明显增加不良反应。关键词：中重度宫腔粘连；宫腔镜下粘连分离术；戊酸雌二醇中图分类号：R713.4文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)31-0107-04DOI:10.19347/ki.2096-1413.202331027基金项目：宝鸡市卫生健康委员会2019年度科研计划立项课题（No.2019-16）。作者简介：韩雯（1989），女，主治医师，学士。研究方向：妇产科相关疾病诊治。*通讯作者：索琼，E-mail:.Effects of different doses of estradiol valerate on endometrial repair andpregnancy for patients with moderate to severe intrauterineadhesions after TCRAHAN Wen1,SUO Qiong1*,MAO Longping1,ZHANG Yahong2(1.Affiliated Baoji Hospital of Xian Medical University,Baoji 721006;2.Baoji Peoples Hospital,Baoji721001,China)ABSTRACT:Objective To investigate the effects of different doses of estradiol valerate on endometrialrepair and pregnancy for patients with moderate to severe intrauterine adhesions(IUA)after transcervicalresection of adhesions(TCRA).Methods A total of 102 patients with moderate to severe IUA with fertilityrequirements were selected as the study objects,all of whom received TCRA treatment.The enrolled patientswere divided into high-dose group(n=51,estradiol valerate at a therapeutic dose of 8 mg/d)and normal-dosegroup(n=51,estradiol valerate at a therapeutic dose of 4 mg/d)according to the treatment regimen.Thetherapeutic effects of the two groups were compared.Results The total effective rate of treatment in the high-dosegroup was higher than that of the normal-dose group(P0.05).At 2 months after operation,the adhesionproperties,adhesion range,fallopian tube opening status,endometrial thickness and menstrual status scoresin the high-dose group were lower than those in the normal-dose group(P0.05).At 2 months after operation,vascular index(VI)and flow index(FI)in the high-dose group were higher than those in the normal-dosegroup,and resistance index(RI)and pulsatility index(PI)were lower than those in the normal-dose group(P0.05).The proportion of pregnancy in the high-dose group was higher than that in the normal-dose group(P0.05);the proportion of abortion in the high-dose group was lower than that in the normal-dose group,andthe proportion of full-term birth was higher than that in the normal-dose group(P0.05).Conclusion The 8 mg/destradiol valerate can effectively promote endometrial repair in patients with moderate to severe IUA afterTCRA,which is beneficial to pregnancy prognosis and does not significantly increase adverse reactions.KEYWORDS:moderate to severe intrauterine adhesions;transcervical resection of adhesions;estradiolvalerate不同剂量戊酸雌二醇对中重度宫腔粘连 TCRA 术后患者子宫内膜修复及妊娠情况的影响韩雯1，索琼1*，毛陇萍1，张亚红2（1.西安医学院附属宝鸡医院，陕西 宝鸡，721006；2.宝鸡市人民医院，陕西 宝鸡，721001）优生优育107-临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 31 期宫腔粘连（intrauterine adhesions,IUA）是由子宫内膜损伤性疾病造成的宫腔部分或全部闭塞，其病因可能是由于宫腔感染、宫腔操作等原因导致的子宫内肌壁间的相互粘连，发病时表现为月经异常、不孕等症状1。临床从粘连范围、粘连性质、既往妊娠史等角度进行评估，将 IUA 患者分为轻、中、重 3个粘连程度2。IUA 常见治疗手段为宫腔镜下宫腔粘连分离术（transcervical resection of adhesions,TCRA），其是通过分离、切除瘢痕组织，从而恢复宫腔正常解剖学形态的术式，但术后创面愈合过程中易形成纤维瘢痕，从而再次出现 IUA，其中中重度 IUA 患者术后创面较轻度 IUA 患者更大，术后更易再次出现IUA3。因此，临床针对 TCRA 术后管理多联合雌-孕激素序贯疗法，常采用戊酸雌二醇和黄体酮，通过刺激子宫内膜再生促使子宫内膜恢复，从而预防宫腔再次粘连。戊酸雌二醇结构最接近人体雌激素，属于天然雌激素，具有生物活性高、吸收好等优势，因此常作为雌激素补充的首选药物，但当前对于戊酸雌二醇用量尚未达成一致，以往实践发现常用剂量 4 mg/d可获得较好预防效果，而在美国妇科腹腔镜医师协会（AmericamAssociationofGynecologicLaparoscopists,AAGL）发布的指南中，则建议使用 8 mg/d 的戊酸雌二醇剂量4。基于此，本研究旨在探究 4 mg/d 与 8 mg/d戊酸雌二醇对中重度 IUA 患者子宫内膜修复及妊娠情况的影响，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取 2019 年 2 月至 2021 年 2 月收治的 102 例有生育要求的中重度 IUA 患者为研究对象，按照治疗方案的不同将其分为大剂量组（n=51）和正常剂量组（n=51）。大剂量组年龄 3140 岁，平均（35.24依2.03）岁；妊娠次数 15 次，平均（3.23依0.64）次；IUA程度：中度 31 例，重度 20 例。正常剂量组年龄 3040岁，平均（35.17依2.01）岁；妊娠次数 15 次，平均（3.19依0.53）次；IUA 程度：中度 29 例，重度 22 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P跃0.05）。本研究符合 赫尔辛基宣言 要求；患者均签署研究知情同意书。纳入标准：淤年龄跃20 岁；于经检查确诊为中度或重度 IUA5；盂首次确诊，在我院拟行 TCRA 治疗；榆已婚，有生育要求。排除标准：淤因其他原因导致月经量异常；于合并严重内分泌疾病、重要器官严重功能障碍、恶性肿瘤、风湿免疫性疾病、子宫肌瘤、子宫息肉、生殖系统感染；盂存在沟通障碍，无法配合；榆存在戊酸雌二醇使用禁忌证、宫腔镜禁忌证。1.2 方法两组患者入院后接受 TCRA 治疗，均于术后第1 天开始口服戊酸雌二醇片（分包装厂家：拜耳医药保健有限公司广州分公司；批准文号：国药准字J20171038；规格：1 mg），其中正常剂量组 2 mg/次，2次/d；大剂量组 4 mg/次，2 次/d。两组患者均在每个月经周期服用 21 d，同时所有患者自服用戊酸雌二醇片的第 13 天开始口服黄体酮软胶囊（厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂；批准文号：国药准字H20040982；规格：0.1 g），200 mg/次，2 次/d，共治疗10 d。所有患者均治疗 2 个月经周期。1.3 观察指标及疗效评价标准（1）比较两组患者的临床疗效。治疗 2 个月经周期后，根据宫腔恢复情况及月经周期评价疗效，治愈为治疗后月经规律，月经量正常，宫腔形态复常，宫腔镜下宫角和输卵管开口均能明确观察到；显效为治疗后月经基本规律，月经量偏少，宫腔形态大体恢复正常，可看见一侧宫角；无效为治疗后月经周期、月经量均未恢复，甚至闭经，再次出现 IUA 症状6。总有效率=1-无效率。（2）比较两组患者术前、治疗 2 个月经周期后（术后 2 个月）的宫腔再粘连情况。采用中国宫腔粘连诊断分级评分标准评估两组患者的粘连性质、粘连范围、输卵管开口状态、子宫内膜厚度、月经状态，使用仪器包括 GE Voluson E8 彩色超声诊断仪和奥林巴斯 OTV-S300 宫腔镜。粘连性质：膜性记 1 分，纤维性记 2 分，肌性记 4 分。粘连范围：约1/3 记 1 分，1/32/3 记 2 分，跃2/3 记 4 分。输卵管开口状态：单侧开口不可见记 1 分，双侧开口不可见记 2 分，桶状宫颈，双侧宫角消失记 4 分。子宫内膜厚度：内膜厚度逸7 mm 记 1 分，46 mm 记 2 分，臆3 mm 记 4 分。月经状态：臆1/2 正常量记 1 分，点滴状记 2 分，闭经记 4 分4。（3）比较两组患者术前、治疗 2 个月经周期后（术后 2 个月）的子宫内膜三维血管参数。经阴道彩超检测子宫内膜区血管指数（vascular index,VI）、血流阻力指数（resistance index,RI）、血流指数（flowindex,FI）、血管搏动指数（pulsatility index,PI）。（4）比较两组患者的不良反应发生情况（包括经前期乳房胀痛、阴道出血、恶心）。（5）比较两组患者的妊娠情况及妊娠结局。治疗108-临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 31 期表 5两组患者的妊娠结局比较（n/%）组别妊娠例数流产早产足月产大剂量组408/20.006/15.0026/65.00正常剂量组3013/43.335/16.6712/40.00字24.4440.0364.317P0.0350.8500.038表 3两组患者术前、术后 2 个月的子宫内膜三维血管参数比较（n=51，x軃依泽）注：与同组术前比较，*P约0.05。子宫内膜三维血管参数时间大剂量组 正常剂量组tPVI术前1.88依0.371.90依0.380.2690.788术后 2 个月2.24依0.43*2.06依0.41*2.1640.033RI术前1.32依0.261.31依0.240.2020.840术后 2 个月1.13依0.20*1.22依0.21*2.2160.029FI术前18.46依3.6818.52依3.700.0820.935术后 2 个月 24.36依4.87*20.25依4.03*4.643约0.001PI术前1.97依0.391.95依0.360.2690.788术后 2 个月1.37依0.28*1.64依0.32*4.535约0.001表 4两组患者的不良反应发生情况比较（n=51，n/%）组别经前期乳房胀痛阴道出血恶心总发生率大剂量组2/3.923/5.883/5.8815.69正常剂量组1/1.962/3.921/1.967.84字21.511P0.219表 1两组患者的临床疗效比较（n=51，n/%）组别治愈显效无效总有效率大剂量组23/45.1026/50.982/3.9296.08正常剂量组21/41.1822/43.148/15.6984.31字23.991P0.046表 2两组患者术前、术后 2 个月的宫腔再粘连情况比较（n=51，x軃依泽，分）注：与同组术前比较，*P约0.05。组别粘连性质粘连范围输卵管开口状态子宫内膜厚度月经状态术前术后 2 个月术前术后 2 个月术前术后 2 个月术前术后 2 个月术前术后 2 个月大剂量组3.14依0.421.49依0.32*2.78依0.111.56依0.04*2.57依0.121.23依0.10*3.12依0.302.54依0.32*2.53依0.421.57依0.12*正常剂量组3.13依0.401.63依0.37*2.76依0.101.89依0.07*2.59依0.201.65依0.11*3.14依0.252.87依0.47*2.48依0.361.84依0.26*t0.1232.0440.96129.2310.61220.1760.3664.1450.6456.734P0.9020.0440.339约0.0010.542约0.0010.715约0.0010.520约0.001结束后随访 1 年，通过电话随访形式了解患者妊娠情况及妊娠结局（流产、早产、足月产）。1.4 统计学方法采用 SPSS22.0 统计学软件处理数据，计数资料用 n/%表示，用 字2检验，计量资料用x 軃依泽 表示，用 t 检验，以 P0.05 为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组患者的临床疗效比较大剂量组的治疗总有效率高于正常剂量组（P约0.05，表 1）。2.2 两组患者术前、术后 2 个月的宫腔再粘连情况比较术后 2 个月，两组的粘连性质、粘连范围、输卵管开口状态、子宫内膜厚度及月经状态评分均低于术前，且大剂量组低于正常剂量组（P约0.05，表 2）。2.3 两组患者术前、术后 2 个月的子宫内膜三维血管参数比较术后 2 个月，两组的 VI、FI 大于术前，RI、PI 小于术前，且大剂量组的 VI、FI 大于正常剂量组，RI、PI 小于正常剂量组（P约0.05，表 3）。2.4 两组患者的不良反应发生情况比较治疗期间，两组患者均未出现需停药的严重不良反应。两组的不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P跃0.05，表 4）。2.5 两组患者的妊娠情况及妊娠结局比较大剂量组的妊娠占比为 78.43%（40/51），高于正常剂量组的 58.82%（30/51）（字2=4.554，P约0.05）。大剂量组的流产占比低于正常剂量组，足月产占比高于正常剂量组（P约0.05，表 5）。3 讨论TCRA 是治疗 IUA 的标准术式，其较传统子宫探针法、加压灌注法有疗效好、风险低的优点，但临床实践中发现 TCRA 术后形成的创面易再次诱发粘连形成，其机制是患者术后持续降低的纤维细胞溶解酶导致胶原的升高，同时创面炎性渗出引起肉芽组织的产生，最终形成粘连7。中重度 IUA 患者由于术后创面较大，炎性渗出及肉芽组织产生较多，术后存在较高的复发率。因此，在中重度 IUA 患者术后联合其他治疗方案对预防复发、恢复患者生育能力具有重要的现实意义。109-临床医学研究与实践2023 年 11 月第 8 卷第 31 期雌激素是 TCRA 术后主要修复内膜的方法，药物以戊酸雌二醇常见，其是雌二醇的戊酸酯，与子宫内膜内雌激素受体存在较高亲和力，结合后可发挥刺激内膜增厚的作用，同时可预防术后再粘连。此外，在王显等8的动物实验中发现，补充雌激素可通过降解 Smad2/3 蛋白抑制转化生长因子 茁，从而避免子宫内膜纤维化，再次提示 TCRA 术后补充雌激素的有效性。关于戊酸雌二醇用量临床多依靠经验，范围常在 16 mg/d，有学者发现不同小剂量戊酸雌二醇对 IUA 患者术后疗效无显著影响，也有认为使用9 mg/d 高剂量戊酸雌二醇的疗效更高9，而本研究以常规剂量 4 mg/d 与 AAGL 建议的 8 mg/d 作比较，结果显示，大剂量组的治疗总有效率高于正常剂量组（P约0.05）；术后 2 个月，两组的粘连性质、粘连范围、输卵管开口状态、子宫内膜厚度及月经状态评分均低于术前，且大剂量组低于正常剂量组（P约0.05）。分析原因是，中重度 IUA 患者子宫内膜被严重破坏，导致雌激素受体减少，对生理剂量的雌激素反应相对较差，而大剂量戊酸雌二醇的使用可使雌激素受体在短时间内与大量雌激素结合，增加子宫内膜腺体的再生，从而促进内膜及间质细胞的分裂增殖，加快内膜创面上皮化，从而提高内膜修复速度。对于有生育要求的 IUA 患者来说，TCRA 术后除需促使内膜增厚外，还需要保证内膜的良好状态。IUA 患者内膜呈现纤维化，血管生成减少，供血受阻，可影响受孕，因此术后改善内膜血流灌注是保证患者获得良好生殖情况的基础10。VI 表示组织内血管密度，RI 表示血管内血液流动时的阻力，FI 表示超声扫描瞬间组织血细胞通过量的均值，PI 可反映血管的顺应性。本研究结果显示，大剂量组的 VI、FI 大于正常剂量组，RI、PI 小于正常剂量组（P约0.05），说明大剂量戊酸雌二醇有助于改善患者内膜血流灌注。戊酸雌二醇对血流灌注的改善得益于雌激素对血管内皮功能的调节，雌激素水平升高可提升内皮依赖性血管舒张反应，增加血流灌注。高剂量组患者血流改善更佳，是因为雌激素能上调子宫内膜血管内皮生成因子的表达，促进内膜血管的生长，而大剂量使用可显著促进内膜血管生长，提高微血管密度，增强子宫肌层的血流灌注，从而有效促进早期创面修复。值得一提的是，虽然大剂量雌激素的疗效更好，但存在更高的凝血功能障碍、不良反应发生风险。本研究中虽然两组不良反应总发生率无显著差异（P跃0.05），但仍可看出大剂量组患者存在更高不良反应发生风险，虽然无需停药，但提醒临床在给予大剂量雌激素时应密切关注患者心血管指标变化，以避免不良事件发生。临床研究显示，改善子宫内膜厚度有助于获得良好妊娠结局11。本次研究随访 1 年发现，大剂量组的流产占比低于正常剂量组，足月产占比高于正常剂量组（P约0.05），说明大剂量戊酸雌二醇在中重度IUA 患者 TCRA 术后治疗中对远期妊娠预后效果明显。考虑主要是由于大剂量组患者内膜恢复更好，尤其是内膜厚度恢复更快，且血流灌注增加，为胚胎提供更好的着床环境。此外，周颖等12研究显示，VI、FI升高可预测妊娠，也证实改善血流对帮助患者获得良好妊娠情况具有积极意义。综上所述，8 mg/d 戊酸雌二醇可有效促进中重度 IUA 患者 TCRA 术后子宫内膜修复，利于妊娠预后，且未明显增加不良反应，值得临床应用。参考文献：1 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