超声影像特征联合甲状腺激素水平的列线图模型对甲状腺微小乳头状癌的鉴别诊断价值.pdf

CorrestoXu临床研究452BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期网络出版时间：2 0 2 3-0 6-2 8815:12:333D01:10.13339/ki.sglc.20230626.013网络出版地址：https:/ 16 例(316 个病灶）,其中男性16 5例，女性51例；年龄18 7 1岁，平均年龄42.29岁；病灶直径范围中，横径5.2 2 8.5mm，平均横径19.2 3mm，纵径4.6 2 7.4mm，平均纵径16.6 3mm。采用荷兰PHILIPSEPIQ5C超声诊断仪行超声检查和病理诊断。按病理诊断结果分组。采用t检验或x2/Fisher检验分析两组患者临床病理资料、超声影像特征的差异。使用二分类Logistic回归分析筛选出诊断PTMC的独立危险因素，并制作列线图可视化危险因素对PTMC的诊断效能。结果2 16 例患者中，恶性组（恶性结节）12 4例（18 9个病灶）和良性组（良性结节）92例（12 7 个病灶）。结节叶内位置、结节大小和纵横比（A/T)、多灶性、形态、边界、边缘、回声、钙化和甲状腺球蛋白（TG)在恶性组与良性组之间差异有统计学意义(P0.85,边缘不光整，存在多灶性,TG9.86g/mL)构建的诊断PTMC的列线图的受试者操作特性(ROC)曲线下面积为0.8 6 1,灵敏度为7 5.13%特异度为8 7.40%。A/T单一因素诊断PTMC的AUC为0.847,灵敏度为7 3.55%,特异度为91.34%；其诊断效能与联合诊断相比，差异无显著统计学意义，但显著高于其他单一因素。结论基于超声联合甲状腺激素水平的列线图构建甲状腺良恶性结节鉴别诊断模型可作为一种无创性量化工具，尤其是结节A/T0.85可作为诊断PTMC的重要特异性征象，可显著减少PTMC的漏诊率，更有利于术前甲状腺手术治疗策略的制定。关键词：甲状腺；超声；微小乳头状癌；风险因素；列线图中图分类号：R736.1;R445.1文献标识码：A文章编号：10 0 9-7 0 9 0(2 0 2 3)0 4-0 452-0 8Differentialdiagnosiss value of nomogram based on sonographyand thyroid hormone for papillarythyroidocarcinomaSHAN Si-wei,LIU Cong-bing,GAO Tian-qi(Department of Ultrasound,Suqian Hospital Afiliatedzhou Medical University,Suqiann223865,Jiangsu,China)microcarcinomaponding author:LIU Cong-bing.E-mail:.Abstract:Objective To explore the clinical values of nomogram based on sonography and thyroid hormone for differentiat-ing papillary thyroid microcarcinoma(PTMC)in thyroid nodules.Methods A total of 216 PTMC patients(316 lesions)pathologically confirmed after surgery were enrolled,which included 165 males and 51 females,aged 18-71 years old with meanage of 42.29 years old;transverse diameter was 5.2-28.5 mm with mean transverse diameter of 19.23 mm,and longitudinaldiameter was 4.6-27.4 mm with mean longitudinal diameter of 16.63 mm.All patients performed ultrasound examination us-ing PHILIPS EPIQ 5C ultrasound diagnostic instrument and pathologic diagnosis was examinated.Groups was divided accord-ing to pathological diagnosis results.The differences of clinicopathological data and ultrasound imaging features between 2groups were analyzed by t test or x/Fisher test.The binary Logistic regression analysis was used to screen out independent riskfactors for diagnosis of PTMC,and the nomogram was made to visualize diagnostic efficacy of risk factors for PTMC.ResultsAmong 216 patients,124 were malignancies(malignant group,189 lesions)and 92 were benignities(benign group,127 lesions).There were significant differences in intranodular location,nodule size and aspect ratio(A/T),multifocality,morphology,boundary,margin,echo,calcification and thyroglobulin(TG)between 2 groups(P 0.05).The Logistic regression analysis showedthat A/T ratio,margin,multifocality and TG were independent risk factors for the diagnosis of PTMC(P O.85,un-smooth margin with multifocal,TG 9.86 g/mL)was 0.861,sensitivity was 75.13%,and specificity was 87.40%.The AUC ofA/T in diagnosis of PTMC was 0.847,sensitivity was 73.55%,and specificity was 91.34%.The diagnostic efficacy of A/T was nosignificantly different with that of combined diagnosis,butit was significantly higher than that of other single factors(P 0.85 could be used as animportant specific sign for diagnosis of PTMC,which could significantly reduce the missed diagnosis rate of PTMC,and is moreconducive to formulate preoperative thyroid surgery treatment strategy.Key words:thyroid;ultrasound;papillary thyroid microcarcinoma(PTMC);risk factors;nomogram甲状腺微小乳头状癌（papillarythyroid microcar-cinoma,PTMC）定义为肿瘤最大直径10 mm的乳头状癌，其发生率高达6%36%。高分辨率超声是发现和诊断PTMC的主要影像学方法,其诊断特征主要包括存在微钙化、边缘不光整、纵横比(anteroposte-rior/transverse diameter ratio,A/T)1等2 。然而,目前仍未见关于利用超声影像特征联合甲状腺激素水平的列线图鉴别甲状腺良性结节与PTMC的报道。笔者研究旨在通过利用术前甲状腺超声特征联合甲状腺激素水平的列线图模型鉴别诊断甲状腺良性结节与PTMC的能力，为提高PTMC的鉴别诊断能力提供更直观的信息。1资料与方法1.1临床资料选择2 0 17 年1月至2 0 2 1年12 月在徐州医科大学附属宿迁医院经手术病理诊断证实为原发性甲状腺肿瘤患者2 16 例(316 个病灶）,其中男性16 5例，女性51例；年龄18 7 1岁，平均年龄42.2 9岁（标准差11.6 3岁）；病灶直径范围中，横径5.2 2 8.5mm，平均横径19.2 3mm（标准差12.55mm），纵径4.6 27.4mm，平均纵径16.6 3mm（标准差9.0 3mm）。选择标准：经病理诊断为甲状腺良性和恶性结节的患者,其中恶性病灶经病理诊断为PTMC,即病理上肿瘤最大直径1cm，不伴有局部淋巴结转移和/或远处器官转移及甲状腺外侵犯的乳头状癌3；术前1周内行甲状腺超声扫查；所有患者均行甲状腺功能检查,包括降钙素(calcitonin,CT)、甲状旁腺激素(parathy-roidhormone,PTH)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG)、血清甲状腺素(triodothyronine,T3;thyroxine,T4)游离甲状腺素(free triodothyronine,FT3;free thyroxine,FT4)及促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)水平；此次研究经徐州医科大学附属宿迁医院伦理委员会批准，且所有患者检查前签署知情同意排除标准：超声检查无法显示占位现象，无明确肿块的结节；临床病理信息不完整的患者。1.2方法1.2.1超声检查采用荷兰PHILIPSEPIQ5C超声诊断仪，选甲状腺检查模式,ML6-15线阵探头，频率4 15MHz。患者采取仰卧位，充分暴露颈部检查区，选择最清晰切面同时显示完整病灶及周边正常甲状腺组织。先行常规二维超声检查，观察并记录甲状腺结节的位置、形态、回声、钙化等特征，随后应用彩色多普勒观察结节内部及周边的血流情况1.2.2图像分析根据甲状腺影像报告和数据系统（thyroid imag-ing reporting and data system,TI-RADS）超声术语规范,采用盲法评估所有结节的超声影像学特征(图1），包括结节位置（右叶、左叶、峡部），结节叶内位置（峡部、上极、中极、下极），结节是否为多灶性，即无论结节良恶性，结节个数2 个以上（单灶/多灶良性结节、单灶恶性结节、多灶恶性结节、多灶良恶性结节），结节在甲状腺纵切面测量大小（横径、纵径、A/T),结节形态（规则、欠/不规则）,边界（清晰、欠/不清晰），边缘（光整、欠/不光整），回声（极低回声、低回声、等/高/混合回声），后方回声衰减（有、无），侧方声影（有、无），晕圈（有、无），钙化（无、微钙化、粗大钙化）。将结节血流丰富程度分为4级,无血流信号为0 级，血流信号分布 2 5%,50%为3级。1.2.3病理组织检查所有患者均行甲状腺次全切除术或甲状腺全切术，对于有可疑淋巴结转移患者行中央区或颈侧区淋巴结清扫。其中肿瘤采用甲醛溶液固定后石蜡包埋，切片观察。根据世界卫生组织甲状腺肿瘤的组织学分类，及其观察的细胞形态特性，确定肿瘤的良恶性。PTMC定义为选取诊断为甲状腺良性病变及分化型PTMC的患者,其中PTMC定义为病变最大径线不超过10 mm，且不伴有局部淋巴结和/或远处器官转移及甲状腺外侵犯的甲状腺乳头状癌1.3统计学方法采用SPSS22.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位距)表示，应用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用百分构成比表示，组间比较采用?检验或Fisher精确检验。使用二分类Logistic回归分析筛选出预测PTMC的.454-BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期独立预测因素并建模，结果以比值比（oddratio,OR）和95%可信区间（confidenceinterval,CI）表示，回归模型的回归系数通过R语言软件包“Hmisc构建的列线图显示，直观展示微小乳头状癌的风险，并采用Bootstrap法重复抽样进行内部验证,并计算一致性指数(C-index)评价模型的区分度。绘制ROC(receiveroperatingcharacteristic）曲线，利用ROC曲线下面积（a r e a u n d e r t h e c u r v e,A U C）对模型的预测性能评估。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1病理组织检查结果经手术病理证实,2 16 例患者中良性病例92 例（良性组）(12 7 个病灶,其中腺瘤8 2 个,结节性甲状腺肿33个，亚急性甲状腺炎12 个）,恶性病例12 4例（恶性组)（18 9个病灶,均为PTMC）2.2临床特征单因素分析单因素分析结果表明,恶性组患者年龄小于良性组,差异具有统计学意义(P0.05)。此外,恶性组患者TG水平高于良性组，差异具有统计学意义（P0.05)。见表1。2.3超声特征单因素分析良性组和恶性组患者超声特征包括结节叶内位置、多灶性、结节大小和A/T、形态、边界、边缘、回声、钙化,在恶性组与良性组之间差异有统计学意义(P0.05)。见表2。表1良性组与恶性组患者临床特征及甲状腺功能比较Tab.1 Comparison of clinical features and thyroid function between 2 groups变量总数(n=216)良性组(n=92)恶性组(n=124)t/XP年龄岁42.29 11.6344.88 12.1341.57 11.306.090.000性别/例(%)2.920.087男165(76.39)65(30.09)100(46.30)女51(23.61)27(12.50)24(11.11)甲状腺功能CT/ng/L5.26 2.075.51 0.845.17 2.14-3.040.143PTH/pmol/L4.92 2.055.06 2.214.90 1.820.750.825TG/g/mL29.45 21.0126.00 21.0332.27 20.818.640.000T4/nmol/L102.61 21.03103.41 21.41101.44 20.62-1.100.580T3/nmol/L1.44 0.381.43 0.341.44 0.391.280.479TSH/mIU/L2.19 2.321.95 1.952.35 2.451.540.324FT3/pmol/L4.61 0.744.58 0.624.69 0.770.770.860FT4/pmol/L11.73 2.3011.97 2.0811.67 2.470.530.874表2 良性组与恶性组患者病灶的超声特征比较Tab.2Comparison of ultrasonic features of lesions between 2 groups变量总数(n=316)良性组(n=127)恶性组(n=189)t/XP结节位置/例（%）0.100.952右叶166(52.53)68(21.52)98(31.01)左叶142(44.94)56(17.72)86(27.22)峡部8(2.53)3(0.95)5(1.58)叶内位置/例(%）26.340.000上极59(18.67)14(4.43)45(14.24)中极161(50.95)87(27.53)74(23.42)下极88(27.85)23(7.28)65(20.57)峡部8(2.53)3(0.95)5(1.58)455-生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4续表2良性组与恶性组患者病灶的超声特征比较Continued Tab.2Comparison of ultrasonic features of lesions between 2 groups变量总数(n=316)良性组(n=127)恶性组(n=189)t/XP多灶性/例(%)135.810.000单灶/多灶良性结节63(19.94)63(19.94)0(0.00)单灶恶性结节31(9.81)0(0.00)31(9.81)多灶恶性结节24(7.59)0(0.00)24(7.59)多灶良恶性结节198(62.66)64(16.46)134(42.41)肿瘤横径/mm19.23 12.5522.12 14.6717.92 7.01-3.450.020肿瘤纵径/mm16.63 9.0315.76 11.9918.18 3.249.350.000肿瘤A/T0.89 0.310.71 0.241.02 0.3110.870.000形态/例(%)74.050.000规则123(38.92)86(27.22)37(11.71)欠/不规则193(61.08)41(12.97)152(48.10)边界/例(%)62.040.000清晰121(38.29)82(25.95)39(12.34)欠/不清晰195(61.71)45(14.24)150(47.47)边缘/例(%）102.250.000光整120(37.97)91(28.80)29(9.18)欠/不光整196(62.03)36(11.39)160(50.63)回声/例(%)67.650.000极低回声13(4.11)8(2.53)25(7.91)低回声224(70.89)51(16.14)143(45.25)等/高/混合回声79(25.00)68(21.52)21(6.65)后方回声衰减/例（%）1.180.277无284(89.87)117(37.03)167(52.85)有32(10.13)10(3.16)22(6.96)侧方声影/例(%)2.670.102无301(95.25)124(39.24)177(56.01)有15(4.75)3(0.95)12(3.80)晕圈/例(%)1.110.292无274(86.71)107(33.86)167(52.85)有42(13.29)20(6.33)22(6.96)钙化/例(%）26.830.000无187(59.18)97(30.70)90(28.48)微钙化71(22.47)14(4.43)57(18.04)粗大钙化58(18.35)16(5.06)42(13.29)CDFI/例(%)2.870.413040(12.66)11(3.48)29(9.18)1112(35.44)43(13.61)69(21.84)2110(34.81)43(13.61)67(21.20)351(16.14)30(9.49)21(6.65)2.4二分类Logistic回归分析将单因素回归分析中差异有统计学意义的等级变量因素(结节叶内位置、多灶性、形态、边界、边缘、回声及钙化)进行赋值。其中肿瘤A/T、T G 水平作为连续变量；由于肿瘤超声测量大小在良恶性组之间差异大,将其作为干扰因素被排除。将以上因素作为自变量，采用逐步向前法进行二分类Logistic回归分析，进入回归模型且回归系数有统计学意义的自变量456-BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.4生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期为 A/T(0R=10.82,95%CI 4.11 28.45,P=0.000)、边缘欠/不光整（OR=3.86,95%CI1.175.16,P=0.000）、多灶恶性结节(OR=2.50;95%CI 1.17 5.34,P=0.018）、多灶良恶性结节（OR=5.14,95%CI1.995.34,P=0.001)TG水平（OR=0.83,95%CI0.730.95,P=0.007)。见图1、表3。PHILPSMO.Z2020:1-30PHILPSMI0.77019-10219:33124115018:10:301125HNE73ABA：结节大小为0.6 0 6 cm0.783cm，A/T 为1.2 9,边缘不光整，存在微钙化和粗大钙化，病理提示为PTMC。B：结节大小为0.50 7 cm0.413cm，A/T 为0.8 15,边缘欠光整，存在微钙化，病理提示为甲状腺腺瘤图1甲状腺良恶性结节超声图像Fig.1 Ultrasound images of benign and malignant thyroid nodules表3二分类Logistic回归分析结果Tab.3Binary Logistic regression analysis result参数SEWaldDFOR(95%CI)PA/T2.380.4923.30110.82(4.11 28.45)0.000边缘欠/不光整1.130.2815.9313.86(1.17 5.16)0.000多灶性13.1830.004单灶恶性结节0.460.431.1411.59(0.68 3.70)0.286多灶恶性结节0.920.395.5912.50(1.17 5.34)0.018多灶良恶性结节1.640.4811.4515.14(1.99 5.34)0.001TG/g/mL0.180.077.2010.83(0.73 0.95)0.007：常数项系数值；SE：标准误，standarderror；W a l d：卡方值；DF：自由度，degreeoffreedom2.5构建预测甲状腺恶性结节风险的列线图基于二分类Logistic回归分析确定具有统计学意义的参数构建列线图，用于评估其对诊断良恶性结节的风险。在列线图中，每一个独立的预测因子都被赋予与OR对数成比例的分支，将各预测变量的分值进行总和所得的总分定位于总分轴上，其所对应的风险系数则反映了结节为恶性的风险性。A/T、边缘、多灶性、TG水平在列线图中的分值分别为10 0、2 0、17.5、12（图2）。对列线图预测模型采用Bootstrap法重复抽样10 0 0 次进行内部验证后，C-index值为0.912，说明模型具有较好的区分度。020406080100分值A/T00.51.01.52.0边缘厂12多灶性厂0123TG0 20406080100总分厂050100150200风险系数0.1 0.20.3 0.4 0.5 0.6 0.70.8 0.90.99边缘：1=光整；2=欠/不光整；多灶性：0=单灶/多灶良性结节；1=单灶恶性结节；2=多灶恶性结节3=多灶良恶性结节图2 预测甲状腺结节为恶性风险的列线图Fig.22 Nomogram for predicting malignant thyroid nodule457.生物医学工程与临床2 0 2 3年7 月第2 7 卷第4期BME&Clin Med,July 2023,Vol.27,No.42.6ROC曲线评估列线图和A/T对恶性结节的预测效能绘制ROC曲线，内部验证显示，列线图预测模型AUC值为0.8 6 1,灵敏度为7 5.13%，特异度为8 7.40%。A/T0.85作为单个特征诊断PTMC的AUC为0.8 47，灵敏度为7 3.55%，特异度为91.34%，其诊断效能显著高于任何单一因素(P0.05)。见表4、图3。表4列线图的ROC诊断效能Tab.4ROC diagnostic performance of nomogram参数临界值灵敏度/%特异度/%PPV/%NPV/%AUC(95%CI)联合诊断75.1387.4089.7870.250.861(0.817 0.904)A/T0.8573.5591.3492.6769.880.847(0.801 0.894)边缘80.9566.1478.0670.000.740(0.680 0.800)*多灶性52.3884.2583.1954.310.700(0.640 0.760)*TG/g/mL9.8649.2171.6572.0948.660.582(0.5150.650)*PPV：p o s i t i v e p r e d i c t i v e v a l u e，阳性预测值；NPV:negativepredictivevalue，阴性预测值；与联合诊断相比，*P0.051.0斤0.80.6联合诊断0.4A/T边缘TG0.2多灶性参考线000.20.40.60.81.01-特异度图3列线图的ROC对PTMC的鉴别诊断效能Fig.3ROC curve of nomogram for differentiate diagnosticperformance of PTMC3讨论PTMC是一类隐匿性疾病,既往常在活检、甲状腺切除标本或尸检中发现。虽然目前研究者认为PTMC是一种惰性肿瘤，但常规清扫的颈部淋巴结标本病理检查显示,47%6 4%的患者发生颈部淋巴结转移，而颈部淋巴结转移对患者的治疗方式和预后具有决定性影响4.5。因此，准确从甲状腺良性结节中鉴别出PTMC对于患者的后续治疗至关重要。甲状腺恶性结节的超声影像学特征包括微钙化、低回声、边缘不光整、主要为实性成分和结节内血管增生等，而联合特征较单一特征提供了更高的诊断准确度。尽管如此，相当一部分良性和恶性结节的特征存在重叠，而超声对甲状腺恶性结节的灵敏度和特异度也不尽相同。因此,找到一种更为简单、准确的诊断方法进行鉴别诊断并减少PTMC的漏诊率成为目前临床急需解决的问题笔者研究将甲状腺结节的超声影像学参数和临床参数纳入列线图模型构建，显示结节A/T、边缘、多灶性、TG为甲状腺肿瘤的恶性特征,其直观可视化结节的恶性的AUC为0.8 6 1(95%CI0.8170.904),具有良好的诊断效能,这与既往研究2.8.9结果一致,表明笔者研究模型纳人的预测因子具有较高的普遍应用价值，而列线图作为无创的预测工具较为直观和完整地反映肿瘤的异质性。因此,该研究模型可以有效地协助临床医生预测PTMC,从而有助于提高超声诊断PTMC的准确度。在笔者研究中，肿瘤A/T对甲状腺良性结节和PTMC具有重要鉴别诊断意义。研究表明,A/T比值是甲状腺癌的高危特征,相比于A/T1的病例,A/T1诊断为甲状腺癌的风险增高4 6 倍,其诊断良恶性的特异度高达6 0%10 0%2,10 13。其原因可能是甲状腺癌前后方向上的癌细胞处于分裂期，而在其他方向上的癌细胞处于相对静止期,导致肿瘤在前后方向上的径线大于左右方向的径线,这有别于良性结节的生长方式14.15。在笔者研究中,A/T对诊断PTMC 的贡献最大，表明在甲状腺癌早期肿瘤生长更快，侵袭性更高,而利用A/T在形态学上评价肿瘤的生长模式能更准确反映结节的性质。尽管如此,以A/T1诊断PTMC仍存在一个“灰色地带”,即 A/T1在恶性肿瘤中发生率仅为44%6 8%，仍然存在32%56%的A/T1仍为恶性,或在风险分层后甚至在FNA后仍不确定是否为恶性。其次，也有研究证实A/T0.85作为诊断PTMC的依据，发现其AUC为0.8 47，灵敏度为73.55%，特异度为91.34%，表明适当降低A/T仍可获得较高的鉴别诊断价值,且与A/T1相比可减少漏诊率。因此,该A/T可对结节进行更详尽而准确的风险分层以区分良性结节和PTMC并减少误诊。此外，肿瘤边缘不光整、存在多灶性也是诊断PTMC的重要特征,该研究结果与以往研究18 一致,表明多发病灶是PTMC的一种临床症状,其更多见于以甲状腺良性疾病就诊的“偶发癌”,尤其是在伴有桥本氏甲状腺炎的患者中更为常见。研究表明,桥本氏甲状腺炎合并PTMC以多病灶为主，并且结节多伴有边缘不光整19。因此，在错综复杂的多结节背景下，发现边缘不规则的小结节,对PTMC具有重要诊断意义。TG是在甲状腺滤泡上皮细胞分泌出的大分子糖蛋白,是对患者体内是否仍有功能性甲状腺组织存在的进行判定的重要肿瘤标志物2 0 。笔者的研究结果显示,PTMC患者的TG值要明显比结节良性的患者高，与以往研究2 0.2 结果一致,表明TG可作为PTMC 的诊断依据之一，然而考虑到笔者研究样本量较小，仍然需要更多的研究对该结果行进一步的验证。有研究表明,患者年龄、性别在甲状腺良恶性肿瘤中差异具有统计学意义,其中PTMC在女性发病率高于男性、年轻患者高于年长患者。然而在笔者研究中,两者对PTMC的鉴别诊断无显著意义,可能与研究样本量较小、选择存在一定偏移有关。综上所述，超声影像特征甲状腺激素水平联合构建列线图模型对甲状腺良恶性结节鉴别诊断具有良好的临床应用价值，尤其是结节A/T0.85可作为诊断PTMC的重要特异性征象，可显著减少PTMC的漏诊率，可作为一种无创性量化工具提高诊断效能，更有利于术前甲状腺手术治疗策略的制定参考文献：1 Wang C,Crapo LM.The epidemiology of thyroid disease andimplications for screeningJ.Endocrinol Metab Clin NorthAm,1997,26(1):189-218.2 Hamour AF,Yang W,Lee JW,et al.Association of the im-plementation of a standardized thyroid ultrasonography report-ing program with documentation of nodule characteristicsJ.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2021,147(4):343-349.3Tessler FN,Middleton WD,Grant EG,et al.ACR thyroidimaging,reporting and data system(TI-RADS):White Paper ofthe ACR TI-RADS CommitteeJ.J Am Coll Radiol,2017,14(5):587595.4 Sutherland R,Tsang V,Clifton-Bligh RJ,et al.Papillary thy-roid microcarcinoma:Is active surveillance always enoughJ.Clin Endocrinol(Oxf),2021,95(6):811-817.【5 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