精神药理基础-教程文件.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2016/5/8,#,辽宁省精神卫生中心,贺连生,精神药理基础,1,主要内容,中枢神经系统神经生化基础,中枢神经递质和受体,抗精神病药作用机制,抗抑郁药作用机制,2,第一节,中枢神经系统的生化基础,3,中枢神经递质,定义：,是中枢神经系统神经元进行信息交流和相互作用的化学物质,中枢神经递质所应具有的,基本条件：,-,神经元内生物合成,-,末梢囊泡贮存,-,末梢释放,-,作用于受体,-,失活与移除,4,递质,胆 碱 类,：,乙酰胆碱,(ACh),单 胺 类,：,-,吲 哚 胺,：,5-,羟色胺,(5-HT),-,儿茶酚胺,：多巴胺,(DA),去甲肾上腺素,(NE),组 胺 类,：,组胺,(H),氨基酸类,：,-,氨基丁酸,(GABA),、谷氨酸等,肽 类,：,内啡肽、,P,物质、前列腺素等,5,神经传递的三维描述,空间：,-,神经元内电传递（解剖性）,-,神经元间递质传递（化学性、扩散性）,时间：,-,快信号（,GABA,、,GLU,）,-,慢信号（,NE,、,5HT,、肽类）,功能：,-,电冲动在突触转变为化学信号（递质释放,第一信使）,-,递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应,6,神经递质受体,是位于神经元细胞膜表面的蛋白,它们感受神经元附近的相应神经递质或药物,起到传递信息、引起效应的作用,7,受体的有关概念,激动剂：,与受体有较强亲和力，也有较强内 在活性（模拟内源性配体）,拮抗剂：,与受体亲和力强，但缺乏内在活性,部分激动剂：,只能引起较弱的生理效应，却 能拮抗激动剂的部分生理效应,8,多巴胺受体部分激动的原理,完全激动剂,(,多巴胺,),拮抗剂,(,氟哌啶醇,),部分激动剂,(,阿立哌唑,),受体完全激活,无受体活性,部分受体活性,9,受体作用方式,受体与神经递质的三种作用方式,非酶反应的,空间变构：,离子通道,-,受体复合物，或称配体门控通道；快反应方式,通过,G,蛋白媒介的,酶促反应：,G,蛋白偶联受体，,Gs,激活作用和,Gi,抑制作用；慢反应方式,受体酶,10,非酶反应的空间变构,（离子通道）,(c7f16),11,G,蛋白媒介的酶促反应,信息从细胞外通过细胞膜进入细胞内，需要通过三个关键部位,：,接收器：,受体,转送器：,G,蛋白（,GPT,偶联蛋白）,放大器：,腺苷酸环化酶，磷脂酶,C,或鸟苷酸环,化,酶等,（第二信使系统）,12,G,蛋白媒介的酶促反应,(c2f19),13,受体动力学,长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加、敏感性升高,上调作用,长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏感性下降,下调作用,14,跨膜信号转导,信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触后神经元化学信号转变为电信号,突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细胞内效应等,3,个环节,受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶,C,、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程,15,第二信使系统,第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到,第二信使主要有环核苷酸（,cAMP,、,cGMP,）、钙离子、磷脂肌醇产物（,IP,3,、,DAG,）以及花生酸代谢产物,16,蛋白磷酸化,第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化,ATP,磷酸基团向蛋白质转移,每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关,cAMP,依赖的蛋白激酶（,PKA,）、,cGMP,依赖的蛋白激酶（,PKG,）、钙,/,钙调素依赖的蛋白激酶（,CaMK,）以及钙,/,磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶,C,（,PKC,）等,4,种蛋白激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化,另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化,17,蛋白磷酸化,大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节而产生各种各样的细胞效应,蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路,蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的底物蛋白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态,18,核内第三信使,蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应,第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异序列结合，调节其转录水平，因此也可称为,DNA,结合蛋白，发挥着转录因子或转录调节因子的作用,即刻早期基因（,immediate-early gene,IEG,）又称“核内第三信使”，主要包括：,c-fos,和,c-jun,家族、,c-myc,家族和,egr,家族,19,血脑屏障对物质的选择性通过,自由通过：,葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、,O,2,和,CO,2,等正常代谢物,容易通过：,脂溶性物质及血浆蛋白结合物，如类固醇激素、甲状腺素、,Ca,2+,、,CO,等,不能通过：,神经递质,(NE,DA,5-HT,GABA,GLU),、乳酸及多数药物,20,第二节,中枢神经递质和受体,21,中枢神经递质和受体,多巴胺,五羟色胺,去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,胆碱能受体,组胺受体,22,一、多巴胺,Dopamine,DA,23,DA,神经元,胞体主要集中在中脑和黑质,DA,的投射通路有明确的,4,条，并且功能相对高级、专一,24,多巴胺通路,25,多巴胺通路的功能,黑质纹状体系统,运动协调,中脑边缘系统,情感活动,中脑皮质系统,精神理智,结节漏斗系统,神经内分泌,26,多巴胺通路与抗精神病药,黑质纹状体通路,EPS,中脑边缘通路,抗精神病作用,中脑皮质通路,复杂的作用,结节漏斗通路,催乳素分泌,27,DA,的代谢,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,多巴（,DOPA,）,多巴脱羧酶,多巴胺（,DA,）,单胺氧化酶,（,MAO,）,高香草酸（,HVA,）,28,多巴胺受体的亚型,药理学分类为：,D,1,和,D,2,克隆技术分类为：,D,1,、,D,2,、,D,3,、,D,4,和,D,5,D,1,类受体包括,D,1,及,D,5,受体,D,2,类受体包括,D,2,、,D,3,及,D,4,受体,29,多巴胺受体亚型的脑区内分布,脑内,D,2,含量远远高于,D,3,、,D,4,，且分布广泛,脑内,D,3,、,D,4,主要分布在中脑边缘系中，是抗精神病药的主要作用部位,30,多巴胺假说,原发性前额叶,DA,功能降低,引起阴性症状,继发性皮质下,DA,系统脱抑制、,DA,功能亢进,引起阳性症状,31,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D,1,受体阻滞,对抗,EPS,、抑制,TD,D,2,受体阻滞,抗阳性症状、止吐，,引起,EPS,、泌乳,D,3,受体阻滞,抗阳性症状,D,4,受体阻滞,抗阳性症状,32,与抗精神病药,EPS,有关的受体,导致,EPS,黑质纹状体通路,D,2,受体阻滞,对抗,EPS,M,1,、,D,1,、,5-HT,2,阻断作用,33,多巴胺受体与其他精神疾病的关系,中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或最终部位（犒赏通路）,中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关,多巴胺引起唤醒，激活感觉，提高动力增加性欲，当多巴胺功能降低时引起思睡、人格解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。,34,二、,5-,羟色胺,5-,Hydroxytryptamine,5-HT,Serotonin,血清素,35,5-HT,神经元,胞体主要集中于脑干的,中缝核,投射弥散，,有上行纤维和下行纤维，可分出,5,条通路,其它神经递质，如,GABA,、,P,物质、脑啡肽、,TRH,常与,5-HT,共存,于中缝核,5-HT,和,NE,分布广泛，前者以,抑制稳定,为主，而后者以,兴奋激活,为主,36,5-HT,的代谢,色氨酸,色氨酸羟化酶,5-,羟色氨酸,5-,色氨酸脱羧酶,5-,羟色胺（,5-HT,）,单胺氧化酶,（,MAO,）,5-,羟吲哚乙酸（,5-HIAA,）,37,5-HT,受体的功能,5-HT,1,5-HT,1A,低下时出现焦虑及抑郁,-,抗焦虑药丁螺环酮是,5-HT,1A,的部分激动剂,-,抗抑郁药通过抑制,5-HT,再摄取，提高,5-HT,功能,5-HT,1B,阻滞与镇静和抗躁狂作用有关,38,5-HT,受体的功能,5-HT,2,5-HT,2A,是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点,阴性症状与,5-HT,2A,功能亢进可能有关,阻滞,5-HT,2A,可以减少,EPS,致幻剂,LSD,与,5-HT,2A,有高度选择性结合,阻滞,5-HT,2A,可增高,5-HT,1A,兴奋性，改善抑郁及焦虑,5-HT,2C,与,5-HT,2A,许多功能类似,苯丙胺类兴奋剂与,5-HT,2C,有高亲和力,导致肥胖,39,5-HT,受体的功能,5-HT,3,5-HT,3,拮抗剂,能提高记忆力，这可能与增加,Ach,的释出有关,抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖,外周作用为,抑制呕吐,40,精神分裂症,DA,和,5-HT,假说之间的联系,5-HT,2A,拮抗剂能使,DA,神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状,5-HT,2A,拮抗剂能使,PCP,诱发的,DA,功能紊乱恢复,5-HT,2A,拮抗剂能使黑质纹状体,DA,释放轻度增加减少,EPS,5-HT,2A,/D,2,平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志,SDAs,通过选择性,阻断纹状体、前额叶,5-HT,2A,来增加,DA,释放,41,5-HT,功能不足的症状表现,抑郁情绪,焦虑,惊恐发作,恐怖症,强迫症,对食物的渴求或贪食症,42,拟,5-HT,功能临床效应,精神系统,-,精神迟钝，焦虑失眠,神经系统,-,锥体外系反应,，,肌阵挛，头痛,躯体,-,心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐,生殖系统,-,性功能障碍,43,三、,去甲肾上腺素,Norepinephrine,，,NE,44,NE,的代谢,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,DOPA,D,H,多巴脱羧酶,NE,DA,MAO,、,COMT,MAO,MHPG,HVA,45,肾上腺素能受体,、,两型，,1,和,2,，,1,和,2,亚型,46,NE,功能不足的症状表现,难以将注意力集中在目标行为上,工作记忆障碍,信息加工过程缓慢,抑郁的情感,注意障碍,精神运动迟滞,疲乏,47,拟肾上腺素能临床效应,焦虑失眠,-NE,激动,1,网状上行系统警醒白天焦虑晚上失眠,恶化阳性症状，改善阴性症状,-NE,激动,1,边缘系统,D2,阳性症状,-NE,激动,1,改善认知,激动,情感活跃（长期服心得安易抑郁）,导致癫痫,心血管副作用,-,心率加快，血压升高,48,DA,在,CNS,中的作用,经,DA,调节的大脑功能,情绪,认知,运动功能,动机,驱动力,攻击性,愉快感,Kaplan HI,Sadock BJ.In:,Synopsis of Psychiatry:Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry.,8th ed.1998:chap 3.,Hardman JG,et al.In:,Goodman&Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.,9th ed.1996.,Nigrostriatal system,Substantia nigra,Ventral tegmental area,Mesolimbic system,Tuberoinfundibular,system,49,Kaplan HI,Sadock BJ.In:,Synopsis of Psychiatry:Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry.,8th ed.1998:chap 3.,Hardman JG,et al.In:,Goodman&Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics.,9th ed.1996.,Nemeroff CB.,Sci,Am 1998;278:42-49.,5-HT,和,NE,在,CNS,中的作用,经,5-HT,和,NE,调节的各种脑功能,情绪,睡眠,认知,调节交感神经系统,感觉知觉,温度调节,伤害感受,食欲,性行为,Dorsal raph,nuclei,Caudal raph,nuclei,Locus ceruleus,Lateral tegmental NE cell system,50,三个主要单胺递质的相关表现,5-,羟色胺,5-HT,欣 快,高 兴,多巴胺,DA,去甲肾上腺素,NE,焦虑,易激怒,冲 动,警 觉,动 机,精 力,食欲,性欲,攻击性,心境,情绪,认知功能,51,四、抗肾上腺素,1,受体,52,抗,1,受体效应,1,、精神和内分泌效应,镇静效应,-,氯丙嗪阻断,1,网状上行系统镇静抗焦虑效应,抗阳性症状,-,药物 阻断,1,边缘系统,D2,抗阳性症状,色素沉着,-,氯丙嗪阻断,1,下丘脑漏斗通路,增加黑色素分泌皮肤、眼、内脏色素沉着,53,抗,1,受体效应,2,、对血管平滑肌效应,鼻塞,-,利醅酮阻断,1,扩张血管平滑肌鼻粘膜充血,直立性低血压,-,药物 阻断,1,舒张血管平滑肌低血压,阴茎勃起,-,氯丙嗪阻断,1,舒张阴茎海绵体小梁平滑肌引起海绵体充血偶致阴茎异常勃起,踝部水肿,-,药物 阻断,1,踝部血管扩张血浆外渗,54,抗,1,受体效应,3,、非血管平滑肌效应,降低心肌收缩力,-,奋乃静安全,加快肠蠕动,延迟射精,-,阿米替林阻断,1,输精管蠕动能力下降至尿 道球部时间延长射精延迟,尿失禁,-,氯丙嗪阻断,1,松弛膀胱内括约肌尿失禁,55,五、,乙酰胆碱,Acetylcholine,ACh,1,56,ACh,神经通路,分布广泛，,纹状体、下丘脑含量较高,放射状投射,环路：,皮层、豆状核、纹状体、嗅结节和视 网膜（与记忆有关）,功能：,主要是兴奋，也引起抑制。与运动、感觉、记忆、警觉及内脏活动有关,57,胆碱能受体,烟碱样受体,(N,受体,),和毒蕈碱受体,(M,受体,),中枢主要是,M,受体,M,1,与细胞内的第二信使磷酸肌醇关系密切,M,2,则通过偶联蛋白,Gi,与腺苷酸环化酶相偶联,58,ACh,的代谢,胆碱乙酰辅酶,A,胆碱乙酰转移酶,乙酰胆碱辅酶,A,乙酰胆碱酯酶,胆碱乙酸,59,抗,ACh,效应,1,、精神系统,损害认知,-,阿咪替林 抗,Ach,在海马,Ach,记忆下降,镇静和谵妄 （器质性和酒中毒注射氟哌啶醇时不用海俄辛）,抗抑郁,2,、神经内分泌系统,缓解,EPS,加重迟发性运动障碍,升高血糖,-,抗,Ach,抑制胰岛素分泌,60,抗,ACh,效应,3,、五官系统,视力模糊,-,阿咪替林 抗,Ach,睫状肌麻痹悬韧带拉紧晶状 体变平远视眼看近物模糊,恶化闭角型青光眼,鼻塞,-,抗,Ach,外周小血管扩张鼻塞,61,抗,ACh,效应,4,、,心血管系统,窦性心动过速,-,抗,Ach,窦房结脱抑制窦性心动过速,5,、消化系统,口干、口臭,-,抗,Ach,唾液分泌 口干口腔细菌繁殖口臭,胃肠蠕动减少，麻痹性肠梗阻,62,抗,ACh,效应,6,、泌尿生殖系统,损害尿储留,-,阿咪替林 抗,Ach,膀胱逼尿肌麻痹、尿道括约肌收缩轻者排尿困难重者尿储留,阳痿,-,阿咪替林 脊髓神经抗,Ach,NE,激动,1,血管收缩阴茎海绵体含血量 勃起困难,63,六、组织胺,H,1,1,64,抗,H,1,效应,多吃多睡，体重增加,-,多吃 以抑制厌食,-,多睡改善失眠、抗焦虑、损害认知、精神运动性阻滞,降低癫痫阈值，致癫痫,改善,EPS,（异丙嗪）,65,七、,氨基酸类神经递质,66,氨基酸类神经递质,中枢神经系统中氨基酸神经元占,70-80,GABA,和甘氨酸是主要的,抑制性,神经递质,谷氨酸和天冬氨酸是主要的,兴奋性,神经递质,67,GABA,在中枢的含量非常高，是一般单胺类神经递质的,200-1000,倍,在黑质含量最高。分布广泛，大部分为中间神经元,68,GABA,的代谢,三羧酸循环 琥珀半醛,GABA,转氨酶,谷氨酸,GABA,谷氨酸脱羧酶,VitB,6,69,GABA,受体,GABA,B,与,K,+,和,Ca,2+,通道偶联，抑制腺苷酸环化酶,GABA,A,GABA,A,-BZ-Cl,-,通道复合物属空间构像型受体,70,GABA,A,受体,GABA,A,受体的两个,亚单位和含有,BZ,受体的,亚单位和一个氯离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物,BZ,、抗癫痫药和酒精作用于该受体,BZ,是激动剂，引起,GABA,功能增强，从而起到抑制作用,抗焦虑、镇静、抗惊厥（与抗癫痫药物有协同）,71,GABA-BZ,受体复合物,72,神经内分泌的器官,腺垂体：,是脑垂体的一个组成部分，其细胞所分泌的激素至少有七种，涉及生长、发育、行为、生殖、哺乳，并影响蛋白、糖和脂肪的代谢和色素调节功能。,下丘脑：,对维持腺垂体的功能有重要作用，是一个将高级中枢的信号转换为内分泌腺活动的“转换器”,垂体门脉系统，释放因子和抑制因子,周围靶器官：,所分泌的激素反馈性的影响下丘脑和垂体的功能。,73,下丘脑垂体肾上腺,(HPA),轴,释放的激素,下丘脑：,促肾上腺皮质激素释放因子,(CRF),垂体：,促肾上腺皮质激素,(ACTH),肾上腺皮质：,皮质醇,CRF,的中枢调节因素,NE,ACh,5-HT,74,HPA,的功能和意义,功能：,醒觉、参与长距离感觉过程、对刺激的耐受性和敏感性的调节、疼痛、睡眠、记忆的储存和恢复。,精神病学的意义：,Cushing,氏病，,Addison,氏病,地塞米松抑制试验,(DST),在应激中的调节作用,75,应激反应,HPA,轴,抑郁症的高皮质醇血症,76,下丘脑垂体甲状腺,(HPT),轴,释放的激素：,下丘脑：,促甲状腺激素释放激素,(TRH),垂体：,促甲状腺素,(TSH),、催乳素,(PRL),甲状腺：,甲状腺素,(T3,T4),TRH,的中枢调节因素：,NE,ACh,5-HT,TSH,的中枢调节因素：,NE,DA,77,HPT,的功能和意义,功能：,TRH,调节神经元的兴奋性、行为和神经递质。甲状腺素对中枢神经系统的发育有重要意义，调节肾上腺素能受体。,精神病学的意义：,TRH,兴奋试验,(TRH-ST),，,20-40,内源性抑郁症异常。,78,下丘脑垂体性腺轴,释放的激素：,下丘脑：,促性激素释放激素,(GnRH),垂体：,黄体激素,(LH),、卵泡刺激素,(FSH),性腺：,性类固醇激素,GnRH,的中枢调节因素：,NE,DA,79,下丘脑垂体性腺轴,功能：,性的发育维持,精神病学的意义：,抗精神病药物引起闭经,雌激素与,TD,80,催乳素与抗精神病药,DA,抑制,PRL,分泌，,5-HT,通过抑制,DA,来促进,PRL,释放,经典抗精神病药阻滞,DA,导致,PRL,分泌增加,分裂症患者的催乳素反应比正常人迟钝；反应灵敏者比反应迟钝者疗效好,81,第三节,抗精神病药作用机制,82,第一代,(,传统,),抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂,低效价,/,氯丙嗪，中效价,/,奋乃静，高效价,/,氟哌啶醇,第二代(,非传统,),抗精神病药,5-,羟色胺,-,多巴胺拮抗药,(SDAs):,利培酮,齐哌西酮,多受体作用药（,MARTAs):,氯氮平,奥氮平,奎硫,平,选择性,D2/D3,受体拮抗药,:,氨磺必利,(amisulpiride),多巴胺受体部分激动剂,:,阿立哌唑,(aripiprazole),抗精神病药分类的新概念,83,抗精神病药的受体阻断作用,84,利培酮,5-HT,2A,-D,2,受体阻断作用,(SDA),阻滞前额叶皮质,5-HT,2A,可以增加,DA,释放，改善阴性症状,阻滞基底节,5-HT,2A,可以增加,DA,释放，减少,EPS,中脑边缘,DA,通路缺乏,5-HT,投射，,SDA,不抵消该部位的,DA,受体阻滞,85,利醅酮,阻断,1,，对,AchH1,无亲和力,为什么服用利醅酮有人表现为镇静，有人表现为焦虑？,86,齐拉西,酮,作用机制,具有利醅酮效应,文拉法新效应（加药要快）,丁螺环酮效应,突出副作用,-,影响心脏,QTc,间期,87,基线校正,.Data on file,Pfizer Inc.,第二代抗精神病药,平均,QTc,间期变化,40,30,20,10,0,-10,氟哌啶醇,齐拉西酮,奎硫平 利培酮 奥氮平 硫利达嗪,15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n=27)(n=31)(n=27)(n=25)(n=24)(n=30),(95%CI),平均,QTc,间期的,变化,(ms),平均变化,95%CI,在没有代谢抑制剂并且达稳态的,C,max,时,88,正常与延长的,QTc,标准,单位：毫秒（,ms,）,男性,女性,正常值,430,450,470,张凤琴等,.,中国新药杂志,.2004,13(3):193-197,89,抗精神病药与,QT/QTc,间期延长,QT/QTc,间期延长是可能危及生命的副作用,异常标准为,QT/QTc,间期延长达到男,450,毫秒、女,470,毫秒,QT/QTc,间期延长在原基础上增加,60,毫秒,是否严重,QT/QTc,间期延长是新药准入的关卡,精神科医生需养成关注,QT/QTc,间期的临床习惯,90,阿立哌唑,作用机制,D,2,和,5-HT,1A,受体的部分激动剂,半衰期,75,小时,30mg,内存在量效关系,与强,D,2,的,受体阻断药物合用会影响后者的疗效,91,氨磺必利,作用机制,D,2,/,D,3,受体高选择性阻断剂,低剂量阻断突触前膜,D,2,/,D,3,自身受体，多巴胺脱 抑制性释放，改善阴性症状。,高剂量阻断突触后膜,D,2,/,D,3,受体，改善阳性症状。,最主要副作用是影响心脏的,QT/QTc,间期（仅次于齐拉西酮）,和闭经,为什么氨磺必利引起闭经明显，而,EPS,相对较轻？,92,第四节,抗抑郁药作用机制,93,抗抑郁作用的神经生物学基础,94,95,抑郁及其亚型的,结构和功能模型,Malhi GS.Acta Psychiatr Scand.,2005,111(2),：,94-105,抑郁亚,型,临床表现,神经递质,精神病性,忧郁,非精神病性忧郁,非忧郁性抑郁,精神病性表现,精神运动性障碍,心境障碍,DA,NE,5-HT,结构模型,功能模型,96,药物对5-,HT,和,NE,的选择性,K,i,S(Ki,Uptake NA/Ki Uptake 5-HT),双重作用的药,选择,NE,的药,选择,5-HT,的药,0.001,0.1,10,1000,地昔帕明,米帕明,阿米替林,度洛西汀,文拉法辛,氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,瑞波西汀,西酞普兰,米那普仑,氯米帕明,97,抑郁的单胺受体上调假说,抑郁是单胺递质缺乏引起突触前后递质受体代偿性上调,(,受体数目增多、敏感性增强,),的结果,抗抑郁药通过下调受体起作用，也解释了临床效应的延迟,98,5-HT,缺乏，突触前后受体上调形成抑郁,5-HT,再摄取抑制，首先只增加胞体部位,5-HT,增加的,5-HT,引起胞体,5-HT,1A,自身受体下调,自身受体下调神经冲动抑制解除，轴突末梢,5-HT,释放增加,突触后受体下调，抑郁改善（临床疗效滞后）,抗抑郁药的受体下调作用,(SSRI,的作用机制,),99,抗,抑郁与,抗精神病药受体机制的区别,抗抑郁药,通过提高内源性单胺如,5-HT,、,NE,、,DA,作用于相应受体起作用,2,个关键受体是,5-HT1A,和,2,受体,抗精神病药,通过阻断相应受体起作用,2,个关键受体是,D2,和,5-HT2A,100,抑郁神经机制小结,“,三个,”,假说,单胺神经递质（,5HT,、,NE,和,DA,）的缺乏,单胺递质缺乏引起相应受体上调,神经可塑性：神经再生受损，海马体积减少,抗抑郁药的机制及应用,101,102,TCA 5,种药理作用,103,SSRI,治疗的神经解剖基础,SSRI,主要作用于中缝核,(,所有,5-HT,投射的指挥中心,),通过对胞体,5-HT,1A,自身受体的下调作用，增强所有投射部位,5-HT,功能,前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关,基底节投射与抗强迫作用有关,海马投射与抗惊恐作用有关,下丘脑投射与抗贪食作用有关,104,SSRI,副作用的神经解剖基础,基底节投射与静坐不能和激越有关,边缘叶（海马）投射与焦虑和惊恐有关,脑干睡眠中枢投射与失眠有关,脑干呕吐中枢投射与恶心和呕吐有关,脊髓投射与性功能阻碍有关,外周肠道与胃肠绞痛和腹泻有关,105,5-HT,的投射,106,SSRI,的副作用,5HT2,激越,静坐不能,焦虑,惊恐发作,失眠,性功能障碍,5HT3,恶心,胃肠疼痛,腹泻,头痛,107,SSRI,所致性功能障碍的处理,换用抗抑郁药：曲唑酮、米氮,平,加用,5HT,能药：赛庚啶、曲唑酮或丁螺环酮,加用,DA,能药：金刚烷胺、溴隐亭、哌醋甲 酯、,d-,芬氟拉明,108,氟西汀的临床特点,抑制,CYP2D6,非典型抗抑郁作用,性功能障碍和激越性失眠患者避免使用,能较好耐受惊恐合并治疗,半衰期长，活性代谢产物半衰期更长,阻断前膜,5HT2A,（直接作用）和,5HT2C,（间接作用），间接增加,NE,和,DA,能，治疗低动力症状,109,帕罗西汀的临床特点,抑制,CYP2D6,抑制自身代谢，剂量不呈线性关系,有轻度抗胆碱副作用,停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力障碍、不安、胃肠症状、头晕,惊恐治疗的耐受性好,对焦虑抑郁混合状态有效,睡眠过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用,110,舍曲林的临床特点,CYP2D6,弱抑制剂,腹泻较多见,对惊恐患者常激活和致惊恐作用,对,DA,具有一定选择性,具有可能对女性效果好，适用于学生,多种,胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免,使用,111,氟伏沙明的临床特点,抑制,CYP1A2,对强迫及焦虑抑郁混合状态有效,性功能障碍的发生率较其他,SSRI,低,阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量,有撤药反应和胃肠症状,对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,112,其他递质机制的抗抑郁药,文拉法辛：,5-HT,和,NE,再摄取抑制剂,（,SNRIs,）,曲唑酮：,5-HT,阻滞和再摄取抑制剂,（,SARIs,）,米氮平：,NE,和特异性,5-HT,阻滞剂,（,NaSSA,）,安非他酮：,NE,和,DA,再摄取抑制剂,（,NDRIs,）,113,文拉法辛：药理作用,剂量,依赖性单胺药理学特征,低剂量仅有,5HT,再摄取阻滞,中至高剂量有,5HT,和,NE,再摄取阻滞,非常高的剂量有,3,种单胺再摄取阻滞：,DA,以及,5HT,和,NE,114,NE,的投射,Stahl S M,Essential Psychopharmacology,(2000),蓝斑核,115,NRI,药理作用的神经解剖基础,前额叶皮质投射的,1,受体与抑郁有关,前额叶皮质投射的,2,受体与注意有关,边缘叶投射与精力、激越和情绪有关,小脑投射与震颤有关,脊髓束投射与体位性低血压有关,外周心脏的心动过速，膀胱的尿潴留,116,文拉法辛：临床特点,选择剂量就选择了你所想的药物,低剂量时不优于,SSRI,起效时间可能比其他抗抑郁药更快,中至高剂量可能对抵抗,SSRI,的病例有用,可见撤药反应,(,胃肠反应、头晕、出汗等,),药物相互作用可能性低（除,MAOI,外,）,临界性及不稳定性高血压慎用,117,曲唑酮：治疗作用,伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁,SSRI,所致性功能障碍,不能耐受,SSRI,者,失去疗效的既往,SSRI,有效者,顽固性失眠或不愿使用,BZ,的失眠,118,米氮平：,2,阻滞剂,NE,和特异性,5-HT,阻滞剂（,NaSSA,）,米氮平（瑞美隆）,NaSSA,NA,cell body,5-HT,cell body,presynaptic,NA neuron,2,-autoreceptor,presynaptic,5-HT neuron,postsynaptic 5-HT neurons,5-HT,1,5-HT,2,5-HT,3,postsynaptic NA neuron,noradrenaline,serotonin,2,-heteroreceptor,mirtazapine,vesticle,2,-autoreceptor,1,-adrenoreceptor,119,120,米安色林和米氮平：,2,阻滞剂,米氮平具有,2,、,5HT2,、,5HT3,和,H1,受体阻断作用,2,受体阻断：抗抑郁、增强,NE,和,5HT,传递,5HT2,、,5HT3,受体阻断：抗抑郁、抗焦虑、睡眠改善、少有性功能障碍或恶心腹泻,H1,受体阻断：抗焦虑、体重增加、镇静,121,安非他酮：,NE,和,DA,再摄取抑制剂,122,安非他酮：,NE,和,DA,再摄取抑制剂,适用于迟滞性抑郁、睡眠过多、认知缓慢或假性痴呆、对,5HT,能药物无效或不能耐受者,较少诱发躁狂,还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求,没有性功能障碍,副作用为：兴奋、激越、恶心、失眠和癫痫,123,单药治疗,减 量,加 量,换 药,TCA,Li,、,T3,联合用药,，,ECT,抑郁症,继续治疗,巩固治疗,4,6,个月,维持原剂量，维持时间视病情而定,完全缓解,严重不良反应,有效,有效,有效,有效,或者,有效,无效,无效,无效,无效,部分缓解,或无效,无效,有维持治 疗治疗指征,完全缓解,124,问题,抑郁症发生机制,?,抗抑郁药治疗机制,?,为什么抗抑郁药先出现副作用，后起治疗作用,?,抑郁症首次发作，为什么巩固期治疗至少半年,?,125,谢谢,