阿片类药物的合理使用-超大剂量.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Tankertanker Design,Tankertanker Design,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Tankertanker Design,Tankertanker Design,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Tankertanker Design,Tankertanker Design,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江省肿瘤医院,章杰,阿片类药物的合理使用,阿片类药物的合理使用？,药物选择,剂型选择,剂量选择,2004,年欧洲一项针对慢性痛的调研显示,：,在,30,701,名反馈者中，,5,627,人,(18%),有中到重度疼痛,平均疼痛持续时间是,7.0,年,其中,1.304,人,不能工作,529,人由于疼痛患有抑郁症,459,人说他们的医生不认为疼痛是个问题,只有,487,人去看疼痛专科医生,参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,2005,年第十一届世界疼痛大会报告,镇痛治疗的现状,约,1/4,新诊断恶性肿瘤的患者、,1/3,正在接受治疗的患者以及,3/4,晚期肿瘤患者合并疼痛。,在欧洲,11,个国家和爱尔兰最新的流行病学资料显示，肿瘤患者临终前几个月内患有中度到重度疼痛的发生率是,56%,，其中,69%,的患者报告因为疼痛导致日常活动受限。,WHO,估计超过,80%,的中度到重度癌痛患者接受了不恰当的治疗。,最影响患者生活质量的症状之一,世界卫生组织,(WHO),和国际疼痛学会已经确定癌痛是全球的公共健康问题,癌痛现状,癌痛治疗中的普遍问题,当患者需要时，医生常不能使用大剂量吗啡治疗癌痛*,在慢性癌痛的治疗中，由于医生的,“,阿片恐惧症,”,而拒绝开具大剂量吗啡，致使众多的癌症患者在疾病进程中仍然伴有疼痛。*,*,许德凤,中国肿瘤,2001;10(7):393-395,*Michaela Bercovitch.cancer.1999;86:871-877,20,年全球吗啡的变化趋势,中国医用吗啡消耗量的发展,数据来源：,SFDA,中国医用吗啡人均消耗量不足,括号数值内为人口占全球百分比,止痛药剂量不足是癌痛控制不佳的重要原因,86.2,71.2,65.7,12.3,5.6,9.7,0,20,40,60,80,100,癌痛控制不佳的因素比例,(%),未按时服药,剂量不足,药品管理过严,副作用,费用太高,其它,许德凤,.,中国肿瘤,2001;10(7):389-392.,上海市,76,家医院对,1415,名医生的调查显示：,剂量不足,是,癌痛控制不佳的重要原因,剂量个体化,WHO,三阶梯止痛原则之一,口服给药,按阶梯给药,按时给药,剂量个体化,注意具体细节,剂量个体化,是实现癌痛治疗目标的重要保障,癌痛治疗的目标：,有效镇痛,限制药物的不良反应,提高患者的生活质量,From Morphine to Oxycodone,从可获得性到可耐受性,从对症治疗到对因治疗,从阿片选择到受体选择,阿片受体的分布,阿片受体在脑内分布广泛,而不均匀：,脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室,及导水管周围灰质区域的受体密度,较高，与镇痛相关。,*Brigitte L Kieffer,，,Progress in Neurobiology,，,2002,，,66(5),：,285,阿片受体的分布不仅仅局限于中枢，在,外周也有分布，而且中枢和外周的阿片受体,均能够介导镇痛作用。*,阿片与受体的结合效应,药 物,受 体 类 型,吗啡,+,+,+,羟考酮,+,+,+,芬太尼,+,+,+,美沙酮,+,-,+,派替定,+,-,-,羟考酮对,受体作用强于芬太尼和吗啡,羟考酮与阿片受体作用特点,奥施康定 独特,ACROCONTIN,控释技术：双相释放,Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.,奥施康定对内脏痛疗效优于吗啡,食管扩张痛阈值（内脏）,安慰剂,羟考酮,吗啡,*,0,30,60,90,阈值改变（,100%,）,0,20,40,60,80,100,120,140,分钟,*#,*#,*,*#,*,Ref:Staah et al.Pain 2006;123:28-36.,奥施康定,(,盐酸羟考酮控释片,),缓解中至重度慢性癌性疼痛上市后临床研究的重要启示,2006,年,1824,例临床研究报告,奥施康定 是治疗带状疱疹后神经痛,(PHN),的理想选择,Sindrup SH,Jensen TS.,Pain,1999;83:389400.,NNT,(一例50%疼痛缓解,),三环抗抑郁剂,2.3,2.5,3.2,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,加巴喷丁,奥施康定,安慰剂对照研究统计获得一例50%疼痛缓解所需的治疗人数(,NNT),结果显示：奥施康定,有效缓解各种性质癌痛,，尤其,对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达,93.6%,，高于总体人群的有效率（,90.2%,）,*,混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛,奥施康定,有效缓解各种性质癌痛,2006,年,1824,例奥施康定,治疗中至重度癌痛大型临床研究,Ref,：,2006,年奥施康定上市后临床研究,Pan H,et al.Clin Drug Invest,2007;27(4):259267.,1,周之内，奥施康定在很大程度上提高了中度至重度癌症疼痛患者的生活质量（,p200mg,的患者分析,平均日剂量,200mg,的患者用药分析发现：,注：一共有,27,例（,1.5%,），中度疼痛,7,例（,1.0,）；重度疼痛,20,例（,1.7,）,该组患者入组前均正在用较高剂量的阿片类镇痛药,剂量滴定后,1-3,周内达到,200mg,以上日剂量，似无耐受迹象，这些病人中：,70%,以上患者入组使用奥施康定的起始剂量为,80-100mg,，,30%,起始剂量,50-60mg,*Wasaburo K,Japanese J of Clinical Oncology,，,2004,34,（,10,）：,608-614.,Sia A et al.Anesthesiology 2008.,*Hales ME,Clin H Pain,2001,15:179-183.,奥施康定更适用于亚洲人,奥施康定针对,K,受体的亲和力优于吗啡和芬太尼,亚洲有,1/6,人群对吗啡，芬太尼（或其他纯,mu,受体激动剂）抵抗，如,OPRM1,多态性,OPRM1,多态性的病人应用奥施康定，可以获得比吗啡，芬太尼更好的镇痛效果,关于中度疼痛界定和麻醉性镇痛药加量的讨论,1,、中度疼痛界定及药物选择,2,、阿片类药物加量顾虑及对策,临床上如何确定中度疼痛,?,1,用过非甾体类抗炎药无效的疼痛就是中度疼痛,2,病人诉说，影响睡眠的疼痛就是中度疼痛,3,病人向您诉说疼痛并要求使用镇痛药疼痛就是中度,麻醉性镇痛药加量的顾虑？,担心成瘾？,担心副反应？,没必要？应用其他方法？,麻醉性镇痛药用量越少越好？,考虑费用？,麻醉性镇痛药加量,简单有效的选择,完全阿片受体激动剂：,量效成正比,规范应用阿片类,药物成瘾性极少,阿片类药物副反应,可防和可治,加量是镇痛简单有效的方法之一,口服麻醉性镇痛药是,简单,/,经济,/,方便,的方法。,其他方法可能有创，,也不方便,/,不经济。,5 WHO,是以一个国家（地区）的吗啡（羟可酮）用量作为衡量这个国家（地区）癌痛治疗状况的重要指标,6,合理用药,综合费用并不高,为什么要推荐口服首选？,口服简单、经济、方便,药物吸收规律，医生易于掌控,疗效切确，安全性高，值得信赖,易于调整剂量,患者最易接受，长期应用依从性高，独立性高,口 服 给 药,口服是癌痛治疗的最佳选择,能口服的患者尽量选择口服,奥施康定,最佳镇痛药的选择取决于,疼痛强度、现行的镇痛治疗和伴随疾病,美国常用阿片类药物,阿片类药物转换：,镇痛和副作用之间更好的平衡,不推荐用于癌痛的药物,若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物,口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足,吗啡,羟考酮,氢吗啡酮,芬太尼,丙氧氨酚,哌替啶,混合激动,-,拮抗剂,部分激动剂,安慰剂,NCCN,指南：合理选择阿片类药物,癌痛规范化治疗注意事项,注射剂不宜长期用于慢性癌痛,例如,:,杜冷丁等,非甾体类抗炎药不宜长期用于慢性癌痛,两个非甾体类抗炎药物不宜联合应用,复方制剂不宜长期用于慢性癌痛,例如,:,氨酚羟考酮片等,两个长效阿片类药物不宜联合使用,芬太尼贴仅适用于阿片耐受或不能口服患者,阿片类药物应尽早和足量使用,阿片类药物不良反应要尽早预防和积极处理,2000,年到,2003,年，美国的毒品控制中心收到了,250,000,个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件,2003,年，,780,324,例药物相关中毒事件发生在,19,岁以下的未成年人中,其中,66,224,例（,8.5%,）是由对乙酰氨基酚引起的,为什么,NCCN,不推荐对乙酰氨基酚？,在我国，对乙酰氨基酚做为非处方药,也几近,“,滥用,”,状况,非甾类药物有封顶效应即:有日限量,再增加剂量,不会增加疗效反而增加副反应,所以如果疼痛继续加重,需要换用或加用阿片类药物,NSAID,镇痛剂量,药名,剂量,日限量,阿司匹林,5001000mg/46h,6g,对乙酰氨基酚,6501000mg/6h,2,g,布洛芬,400500mg/6h,3.2g,双氯芬酸,25100mg/6h,舒林酸,150200mg/12h,400mg,非诺洛芬,200400g/46h,3.2g,意施丁,2575mg/12h,200mg,Ban Is Advised on 2 Top Pills for Pain Relief,ADELPHI,Md.A federal advisory panel voted narrowly on,Tuesday to recommend a ban on Percocet and Vicodin,two of the most popular prescription painkillers in the world,because of their effects on the liver.,官方会议提出：泰勒宁（羟考酮,+,对乙酰氨基酚）和维柯丁（氢可酮,+,乙酰氨基酚），这两种常用的止痛药，由于他们对肝脏的损害，建议禁用,By GARDINER HARRIS Published:June 30,2009,对乙酰氨基酚可以导致肝损害，不适合长期用于癌痛患者,化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤；,不少肿瘤,(,如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等,),易发生转移灶，虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶；,肝癌患者,50%,80%,伴有慢性肝炎或肝硬化病史，多数,患,者长期肝功能不正常；,有肝脏手术史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降；,肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。,癌症患者的肝功能损害情况,17,为什么避免首选芬太尼贴剂？,不是口服首选,起效慢,不易调整剂量,贴剂的弊端,安全性差,只能用于阿片耐受患者,芬太尼贴剂的弊端,出汗,芬太尼贴剂脱落,洗浴,需要特别小心,皮肤过敏,红、肿、痒,贴片上需要标记时间才记住的烦恼,NCCN,成人癌痛指南警示,发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放，应尽量避免使用,贴剂所受影响因素较多，医生不易掌控，,如：,个体差异、皮下脂肪的厚薄等，使得剂量不易掌控，疗效受到影响,肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用,芬太尼,1.,任玉娥,.,中国疼痛医学杂志,.2002;8(3):169-72.2.,吕圭源主编,.,药理学,.,中国中医药出版社,.2003;42.3.,樊艳丽,.,药物不良反应杂志,.2007;9(1):28-32.,肝肾功能不全及老年患者，慎用或禁用芬太尼，因为：,为什么不提倡使用哌替啶？,哌替啶用于慢性癌痛会产生较严重不良反应！,长期使用对人危害严重,不符合三阶梯止痛原则,政府明令限制其生产、使用,不符合全球麻醉药品消耗潮流，是落伍的产品,管理严格，严防流弊,镇痛作用仅为吗啡的1/10,半衰期长：体内代谢半衰期1318小时,作用时间短：2.5,3.5小时。,易产生,“,飘,”,的感觉，易产生依赖性。,盐酸哌替啶代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，但毒性增强了,1,倍，去甲哌替啶在体内半衰期长，约,13-18,小时，其毒性反应为：,轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐,重者：癫痫大发作,正性频率：心率加快,负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,45,NCCN,成人癌痛指南指出：,24,小时剂量稳定后，,尽早选用控缓释的阿片药物,来控制慢性疼痛,缓释药物治疗癌痛比即释药物服用,更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显,即释吗啡仅用于初始,24,小时滴定和爆发痛的治疗，根据“,3-3,标准”，,应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,三阶梯镇痛的注意点？,弱阿片类药物,非阿片类药物,辅助药物,强阿片类药物,轻度,中度,重度,疼痛消失,1,口服给药,2,按时,3,按阶梯,4,个体化,5,注意具体细节,三阶梯镇痛的原则,不同时使用两种或以上非甾体类消炎药,不同时使用作用时间和机制重叠的两种阿片类药物,二阶梯弱化，一阶梯药物效果不好可直接上三阶梯,一阶梯可以和三阶梯联合,48,为什么奥施康定被,NCCN,指南推荐为中重度癌痛的一线药物？,49,口服,快速起效，持续强效,易于滴定,覆盖,2,、,3,阶梯,长期使用的安全性耐受性良好,如何正确的滴定？,评估、滴定、再评估,对于癌性疼痛，评估及滴定的过程不是一次,性的，是需要贯穿于整个疼痛治疗过程中的,药物剂量滴定的方法,疼痛评分,4,（建疼痛强度评分,PAIN-A,）或,出现未控疼痛的临床指征,（未达到患者的目标）,口服,（镇痛作用,60,分钟达峰）,由医护人员进行静脉推注,（镇痛作用时间,15,分钟达峰）,或患者自控疼痛,静脉给予,25mg,硫酸吗啡,或等效药物,口服,515mg,短效硫酸吗啡,或等效药物,给药,60,分钟后再评估疗效,和不良反应,给药,15,分钟后,再评估疗效和,反应不良,如阿片耐受患者,计算前,24,小时所需药物总量，,给予总量的,10%20%,如阿片耐受患者,计算前,24,小时所需药物总量，,转化为等效的静脉,给予总量的,10%20%,疼痛评分,4,（建疼痛强度评分,PAIN-A,）或,出现未控疼痛的临床指征,（未达到患者的目标）,口服,（镇痛作用,60,分钟达峰）,由医护人员进行静脉推注,（镇痛作用时间,15,分钟达峰）,或患者自控疼痛,静脉给予,25mg,硫酸吗啡,或等效药物,口服,515mg,短效硫酸吗啡,或等效药物,给药,60,分钟后再评估疗效,和不良反应,给药,15,分钟后,再评估疗效和,反应不良,如阿片耐受患者,计算前,24,小时所需药物总量，,给予总量的,10%20%,如阿片耐受患者,计算前,24,小时所需药物总量，,转化为等效的静脉,给予总量的,10%20%,利用奥施康定进行阿片类药物剂量滴定的理论依据是：,奥施康定作为口服制剂，符合,WHO,三阶梯的口服首选,奥施康定兼有速释和缓释特点，起效时间和达峰时间与速释吗啡相似，在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速,首次使用奥施康定,10mg,，其中即释部分剂量相当于即释吗啡,5.77.6mg,，符合国际指南规定的,515mg,起始剂量要求,奥施康定的缓释部分药物浓度呈平台状态，在此基础上，用速释药物进一步滴定，有助于加速滴定的完成,用奥施康定滴定，步骤简单，容易掌握，便于普及,符合中国特点的滴定方法,2010,成人癌痛指南,(,中国版,),提出：,推荐短效阿片类药物作为中重度癌痛快速滴定和首选的治疗方案，在此基础上转换为控缓释阿片类药物。对疼痛程度相对稳定的患者，,可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药，在此基础上备用短效阿片类药物，用于滴定剂量。,If more than four breakthrough doses per day are necessary,the baseline opioid treatment with a slow-release formulation has to be adapted.,2011,ESMO,指南提出：,如果每天处理爆发痛超过,4,次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物。,58,镇痛治疗和疼痛程度相关,重度疼痛（,VAS,7,）：经阿片药滴定，在,24,小时内止痛。,中度疼痛（,VAS,4,）：经阿片药滴定，在,48,小时内止痛。,轻度疼痛（,VAS,1,）：酌情用阿片药或其他药物止痛。,已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成,吗啡或用于滴定的工具药。,Opioid Tolerance and Naive,剂量滴定需熟练掌握的数据（一）,剂量滴定需熟练掌握的数据（二）,口服：非口服方式给药,=3:1,美施康定：奥施康定,=1.52:1,芬太尼贴剂：美施康定：奥施康定,=4.2mg Q72h:30mg Q12h,：,20mg Q12h,剂量滴定需熟练掌握的数据（三）,吗啡的半衰期是,3.54,小时,解救量（全天总量,10%20%,）,芬太尼贴剂,18h,内残留,50%,静脉注射,15,分钟时评估,皮下注射,30,分钟时评估,口服,60,分钟时评估,4,3,2,1,将计算出的每日剂量分次给药,(,如吗啡或羟考酮控释制剂每,12,小时用药一次，即分为,2,份,),第一个,24,小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予,100%,的等效镇痛剂量或加量,25%,计算出新阿片类药物的等效剂量,(,见后表,),计算有效控制疼痛所需服用的目前阿片类药物的,24,小时总量,.,阿片类药物转换的原则,阿片类药物的转换原则,坚持口服首选原则，加量有效不换药,原则：有效不更药,现状：频繁换用镇痛药物导致患者疼痛控制时好时坏，缺乏长期性、稳定性,有效不更药原则,剂量调整不能过于随意，需要滴定,最佳选择：能够长期使用，稳定有效,奥施康定符合癌痛治疗目标,癌痛治疗目标,奥施康定,持续有效的控制疼痛,中重度疼痛有效率,98%,以上,无不可接受的不良反应,少数患者出现一过性恶心呕吐，便秘服用缓泻剂可得到控制。,使用方便,口服给药，,12,小时一次，轻松服用，不易遗忘,依从性高,口服给药，不影响生活自主性，容易接受,提高生活质量,疼痛得到持续缓解，改善情绪睡眠等,奥施康定具有理想的阿片类止痛药物的特征：,作用时间长；,药代动力学特征明确；,代谢产物无临床活性；,起效迅速，易于剂量滴定；,无“封顶效应”；,不良反应少等。,奥施康定,全球销量第一的镇痛药物,2010,年 全球销售,31,亿,美金,所有镇痛口服药物排名,第,1,位,，所有处方药物排名第,15,位,盐酸羟考酮,ACROCONTIN,技术,奥施康定,