贝伐珠单抗从基础到临床.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,贝伐珠单抗在,CRC,中的应用,从基础到临床,传统抗肿瘤药物的治疗理念,烷化剂、铂类：结合各个阶段的,DNA,使之失活,抗癌抗生素：来自微生物，结合,DNA,、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物的治疗理念,抗细胞增殖作用,植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药：干扰核酸,/,蛋白质的合成,/,代谢,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压,，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,除抗细胞增殖药物治疗外，,肿瘤治疗的另一重要环节是,针对肿瘤微环境，抑制,肿瘤,血管生成,肿瘤微环境,中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素,肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过,2mm,3,，处于静息期,肿瘤细胞分泌大量,VEGF,，促使供应肿瘤的血管生成,拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用,什么是,VEGF,？,VEGF,也称为,VEGF-A,，与,VEGF,受体,-2,结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子,*,Predominant molecular species,VEGF,在肿瘤血管形成和生长中的关键作用,VEGF,在许多肿瘤中过度表达,VEGF,刺激肿瘤血管形成,VEGF,诱导形成的肿瘤血管是异常的,易漏和扭曲,不成熟,如何抑制,VEGF,？,抑制,VEGF,及其受体的策略,VEGF,VEGF,受体,-2,正离子通道,通透性,抑制,VEGF,的抗体,(e.g.,安维汀,),抑制,VEGF,受体,的抗体,可溶性,VEGF,受体,(VEGF-TRAP),抑制,VEGF,受体的小分子,(TKIs)(e.g.PTK-787),P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,迁移，通透性，,DNA,形成，生存,淋巴血管形成,血管形成,包括：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度,破坏,VEGF,受体的信号系统,安维汀,首个抗血管生成药物,重组、人源化,单克隆抗,VEGF,抗体,1,Presta LG,et al.Cancer Res 1997;57:45939,安维汀：靶向精确抑制,VEGF,安维汀,P,P,P,P,VEGF,X,肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路,X,安维汀：,精确抑制,VEGF,，,从而抑制血管生成,安维汀：抑制,VEGF,产生的,3,个效应,在临床前模型中,VEGF,抑制剂治疗,1,天,:,腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡,1,3,4,*,抑制,VEGF,可导致现存微血管结构退化,（,A,）治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成（,B,）治疗,1,天后，,腔管关闭，部分血管血流减少,1,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev 2005,2,Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al.2004;64:3731-3736;permission conveyed through Copyright Clearance Center,Inc.,3,Inai,et al.Am J Pathol 2004;,4,Erber,et al.FASEB J 2004,抑制,VEGF,可使存活的肿瘤血管系统正常化,（,A,）中清楚可见的内皮芽生在,VEGF,抑制之后消失（,B,）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（,C,）。,在肿瘤中，,VEGF,的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。,VEGF,抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则,抑制,VEGF,可抑制新血管系统形成,（,A,）上皮肿瘤细胞（绿色）和内皮细胞（红色）可见于高度血管化肿瘤的横切面。（,B,）在抗,VEGF,治疗,6,周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。（,C,）中止抗,VEGF,治疗后,3,周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,临床前证据提示：,血管系统在,VEGF,抑制消除的,2-3,周内再次出现生长,VEGF,抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需,安维汀作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常，血浆渗漏,组织压，药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长,肿瘤血管的退化,切断肿瘤细胞营养供给,安维汀,存活血管的正常化,血浆渗漏,组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长,持续抑制残存和新生肿瘤细胞,化疗联合安维汀,1,1 2,肿瘤治疗的新理念,肿瘤治疗新策略,肿瘤治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。,这种,Anti-angiogenesis,联合抗细胞增殖的策略（简称,A+,策略）,已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略,临床实践证实：安维汀为多种肿瘤患者带来更长生存获益,对超过,500,000,名不同类型肿瘤患者的治疗证实，安维汀在一线治疗中得到生存获益（,OS,和,/,或,PFS,）,结直肠癌中,VEGF,过度表达,在腺瘤以及不同,Dukes,分期的腺癌中，,VEGF-A,及,VEGFR-2,的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程。,VEGF-A,的表达更与肿瘤体积相关,肿瘤远处组织中,VEGF-A,的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散,Hanrahan V,Currie MJ,Gunningham SP,et al.J Pathol 2003;200:183194,肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关,在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低,Sternfeld T,Foss HD,Kruschewski M,Runkel N.,Int J Colorectal Dis.,1999;14:272-276.,Chen CN,Cheng YN,Liang JN,et al.,Cancer Res.,2000;60:2892-2897.,结直肠癌抗,VEGF,治疗效应：,肿瘤血管退化,一项直肠癌患者的,I,期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度,(p0.05),Willett,et al.Nature Med;,2004,10(2):1457,2004,每视野血管数,患者,12346,20,16,12,8,4,0,治疗前,第,12,天,结直肠癌抗,VEGF,治疗效应：,肿瘤血管正常化,在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压,(IFP),从,15.4,降至,4.8mm Hg,（,p0.01,）,IFP,mm Hg,患者,-2,2,6,10,14,18,22,26,30,3,4,5,6,7,8,9,10,11,治疗前,第,12,天,Willett,et al.Nature Med;,2004,10(2):1457,2004,结直肠癌抗,VEGF,治疗效应：,肿瘤血管正常化,存活血管正常化：利于化疗药物分布,安维汀治疗后，肿瘤内,CPT-11,浓度增加了,46%,.,Wildiers H et al.,Br J Cancer.,2003;,88,:1979-1986.,VEGFR-2,VEGFR-1,P,P,P,P,P,P,P,P,内皮细胞,Ribozymes,(angiozyme),VEGFR,抗体,(IMC-2C7),可溶性,VEGF,受体,(VEGF-Trap),VEGF,VEGF,抗体,(bevacizumab),小分子,VEGFR,抑制剂,(,阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼等,),VEGF,途径的靶向药物,安维汀,mCRC,一线治疗：,AVF2107g,研究,Hurwitz,et al.NEJM 2004,*停止入组（,IFL+,安维汀,组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL,推注,+,安慰剂,(n=411),IFL,推注,+,安维汀,(n=402),5-FU/LV+,安维汀,(n=110),*,疾病进展,疾病进展,疾病进展,主要研究终点,:OS,次要研究终点,:PFS,、安全性,方案,IFL,：,5-FU 500mg/m,2,静脉，,LV20mg/m,2,，伊立替康,125mg/m,2,，每周,1,次共,4,周，每,6,周重复,5-FU/LV,：,5-FU 500mg/m,2,静脉推注，,LV20mg/m,2,，每周,1,次共,6,周，每,8,周重复,安维汀：,5mg/kg,，每,2,周,1,次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL+Placebo,IFL+,安维汀,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54 (95%CI:0.450.66),p0.001,IFL+Placebo,IFL+,安维汀,6.2,10.6,HR=0.66 (95%CI:0.540.81),p27.7,HR=0.58,(95%CI:0.340.99),HR=0.69,(95%CI:0.371.3),不论,K-RAS,状态，安维汀均有,OS,的获益,Ince et al.,JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,IFL+,安维汀,IFL+placebo,K-Ras,mutant(n=78,34,/,44,),K-Ras,wild-type(n=152,67,/,85,),K-Ras,wild-type,p=0.006,K-Ras,mutant,p=0.8,不同,KRAS,状态的缓解率,60,37,43,41,Response rate(%),70,60,50,40,30,20,10,0,IFL+安维汀,IFL+placebo,n=230,Hurwitz et al.oncologist 2009,OS,亚组分析,Subjects randomised to arms 1 and 2,IFL+placebo,IFL+,安维汀,Baseline,characteristic,Total,(n),n,Median,(months),n,Median,(months),Hazard,ratio,95%CI,All subjects,813,411,15.61,402,20.34,0.67,0.55,0.82,ECOG performance,status,0,1,461,352,227,184,17.87,12.12,234,168,24.18,14.92,0.66,0.69,0.49,0.88,0.53,0.90,Number of metastatic,disease sites,1,1,306,507,159,252,17.94,14.59,147,255,20.50,19.91,0.75,0.62,0.53,1.04,0.48,0.80,Sex,Female,Male,328,485,163,248,15.70,15.44,165,237,18.66,21.22,0.73,0.64,0.54,0.99,0.4,9,0.83,Age(years),40,4064,65,35,507,273,17,253,142,15.61,15.80,14.92,18,254,130,22.83,19.61,24.15,0.50,0.71,0.61,0.19,1.30,0.55,0.92,0.43,0.87,0.20.5125,Hazard ratio,Ince et al.,JNCI 2005,安全性概况,*p,0.01,，与安慰剂相比,Hurwitz et al.NEJM 2004,患者（,%,）,IFL+,安慰剂,IFL+,安维汀,（,n=397,）（,n=393,）,任何,3/4,级事件,70.4,84.9*,导致研究中止的事件,7.1,8.4,导致死亡的事件,2.8,2.6,60,天死亡率,4.9,3.0,安维汀,安全性良好,*,p0.05,Hurwitz,et al.NEJM 2004,患者,(%),IFL+,安慰剂,(n=397),IFL+,安维汀,(n=393),出血,3/4,级,2.5,3.1,任何血栓栓塞事件,动脉,静脉,16.2,1.0,15.2,19.4,3.3,16.1,深静脉炎,3,级,6.3,8.9,肺部栓塞,4,级,5.1,3.6,任何高血压,3,级,8.3,2.3,22.4*,11.0*,任何蛋白尿,2,级,3,级,21.7,5.8,0.8,26.5,3.1,0.8,研究结论,AVF2107g,是安维汀第一个,III,期临床研究，基于该研究结果，,FDA,批,准其用于转移性结直肠癌治疗，这是美国第一个获得批准上市的抗肿,瘤血管生成药物,安维汀（,5mg/kg,，,1,次,/2,周）联合,IFL,的一线化疗方案可显著改善转移,性结直肠癌患者的,总生存期和无进展生存期,无论,KARS,状态，患者均有临床获益,安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性,高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见,安维汀,mCRC,一线治疗：,NO16966,研究,主要研究终点,安维汀,联合,XELOX/FOLFOX4,的无进展生存期优于,XELOX/FOLFOX4,Saltz,et al.ASCO,2007,最初为,2,组,开放标记研究,XELOX+,安慰剂,n=350,FOLFOX4+,安慰剂,n=351,XELOX+,安维汀,n=350,FOLFOX4+,安维汀,n=349,XELOX n=317,FOLFOX4,n=317,当安维汀,III,期数据公布后，,方案修改为,2x2,安慰剂对照研究,2003,年,6,月,2004,年,5,月,2004,年,2,月,2005,年,2,月,持续治疗患者,PFS,更优,Saltz,et al.JCO,2008,9.4,8.0,PFS estimate,XELOX/FOLFOX4+,安维汀,513 events,XELOX/FOLFOX4+placebo547 events,7.9,10.4,XELOX/FOLFOX4+,安维汀,264 events,XELOX/FOLFOX4+placebo368 events,PFS General,Primary endpoint,PFS on-treatment,Secondary endpoint,Months,HR=0.83,p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,FOLFOX4 or XELOX+placebo,FOLFOX4 or XELOX+,安维汀,On treatment:,HR=0.63(97.5%CI 0.520.75,p0.0001),Saltz,et al.JCO,2008,PFS,（总体和持续治疗患者）,05101520,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Probability of being progression-free,Progression-free survival(months),General:,HR=0.83 (97.5%CI 0.720.95,p=0.0023),安维汀,安全性良好,3/4,级不良事件,FOLFOX4/XELOX+,安慰剂,(n=675)(%),FOLFOX4/XELOX+,安维汀,(n=694)(%),任何,3/4,级不良事件,75,80,胃肠道穿孔,1,1,出血,1,2,动脉血栓栓塞事件,1,2,高血压,1,4,蛋白尿,1,伤口愈合并发症,1,1,因不良事件导致停药,21,31,各种原因造成的,60,天内死亡率,1.6,2,末次给药后,28,天内与治疗有关的死亡率,1.5,2,Saltz,et al.JCO,2008,研究结论,NO16966,达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化,疗方案可,显著改善无进展生存期,维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗,联合应用至,6,个月,也显示有统计学差异的,PFS,获益,安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见,安维汀,mCRC,二线治疗：,E3200,研究,Giantonio,et al.JCO 2007,曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者,(n=829),疾病进展,疾病进展,疾病进展,FOLFOX4(n=291),安维汀 单药治疗,10mg/kg,q2w,(n=243),FOLFOX4+,安维汀,10mg/kg,q2w,(n=286),*2003,年,2,月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）,主要研究终点,:overall survival,次要研究终点,:overall response rate,安维汀组显著延长,总生存期,中位生存时间,患者人数,A:FOLFOX4+,安维汀,286,12.9,B:FOLFOX4,291,10.8,C:,安维汀,243,10.2,Giantonio,et al.JCO 2007,患者的生存比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,月,0369121518212427303336,HR=0.75,A vs B:p=0.0011,10.2,12.9,10.8,A:FOLFOX4+,安维汀,C:,安维汀,B:FOLFOX4,安维汀组显著延长,无进展生存期,Giantonio,et al.JCO 2007,无疾病进展的患者比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,月,02468101214161820222426,HR=0.61,A vs B:p0.0001,2.7,7.3,4.7,A:FOLFOX4+,安维汀,C:,安维汀,B:FOLFOX4,中位生存时间,人数,A:FOLFOX4+,安维汀,280,7.3,B:FOLFOX4,279,4.7,C:,安维汀,237,2.7,安维汀联合,FOLFOX4,显著提高缓解率,Giantonio,et al.JCO 2007,*FOLFOX4+,安维汀,与,FOLFOX4,相比,:p0.0001,FOLFOX4,(n=271),FOLFOX4+,安维汀,(n=271),安维汀,(n=230),客观缓解,(%)*,8.6,22.7,3.3,完全缓解,(%),0.7,1.7,0,部分缓解,(%),7.9,21.0,3.3,安维汀,安全性良好,FOLFOX4(n=285),FOLFOX4+,安维汀,(n=287),p,值,安维汀,(n=234),不良事件,(%),3,级,4,级,3,级,4,级,3,级,4,级,高血压,1.4,0.4,5.2,1.0,0.008,7.3,0,出血,0.4,0,3.1,0.3,0.011,2.1,0,呕吐,2.8,0.4,8.7,1.4,0.001,4.7,0,蛋白尿,0,0,0.7,0,0.50,0,0,神经病变,8.8,0.4,16,0.3,0.011,0.4,0.4,胃肠道穿孔,0,1,1.3,血栓栓塞,1.1,1.4,3.1,0.3,0.62,0,0.4,心肌缺血,0,0.4,0.3,0.3,0.62*,0,0,脑血管缺血,0,0,0.3,0,0,0.4,Giantonio,et al.JCO 2007,*包括心肌缺血与脑血管缺血,研究结论,与单用,FOLFOX4,相比，,安维汀,联合,FOLFOX-4,可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：,总生存期和无进展总生存期显著延长,客观缓解率显著提高,该研究结果支持安维汀联合,FOLFOX4,成为转移性结直肠癌的二线方案,中国注册研究：,ARTIST(BO20696),Previously untreated mCRC,(n=214),mIFL,(n=72),BV+mIFL,(n=142),PD,PD,mIFL:,伊立替康，,125mg/m,2,，静脉滴注,90,分钟；,亚叶酸，,20mg/m,2,，静脉推注,12,分钟,5-FU,，,500mg/m2,，静脉滴注,68,小时,qw4,，每,6,周重复,患者接受方案治疗直至出现疾病进展,/,死亡或不可耐受毒性反应,BV:,安维汀，,5mg/kg,，静脉滴注，,q2w,多中心、,2:1,随机对照、开放性临床研究,主要疗效终点：,6,个月无进展生存率,mIFL,N=64,n(%),BV+mIFL,N=139,n(%),随机分组,6,个月内未出现疾病进展或死亡的患者,16,87,6,个月无进展生存率（,%,）,25.0,62.6,95%CI,14.435.6,54.570.6,p,值（,Pearson,卡方检验）,0.001,次要疗效终点：总生存期,mIFL,N=64,n(%),BV+mIFL,N=139,n(%),死亡患者数,35(54.7%),60(43.2%),OS,中位时间（月）,13.4,18.7,95%CI,9.717.2,15.819.6,p,值（,log-rank,检验）,0.014,风险比（,HR,）,0.62,95%CI,0.410.95,次要疗效终点：客观缓解率,17.2%,35.3%,p=0.013,安全性结果：安维汀特别关注不良事件,mIFL,组,N=70,n(%),BV+mIFL,组,N=141,n(%),所有级别,所有级别,至少出现,1,次患者,11(15.7),72(51.1),所有出血,9(12.9),50(35.5),鼻衄,1(1.4),30(21.3),蛋白尿,0,24(17.0),高血压,1(1.4),22(15.6),动脉血栓栓塞事件,0,7(5.0),静脉血栓栓塞事件,0,7(5.0),瘘,/,脓肿,1(1.4),1(0.7),*,没有,4/5,度不良事件报告,3,度,*,2(2.9),1(1.4),0,0,0,0,0,1(1.4),3,度*,11(7.8),1(0.7),0,2(1.4),5(3.5),2(1.4),0,1(0.7),研究结论,安维汀联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：,无进展生存期明显延长,(8.3m vs 4.2m,p0.001),，疾病进展或死亡风险下降,56%(HR=0.44),；,6,个月无进展生存率明显提高,(62.6%vs 25.0%,p0.001),；总生存期延长,5,个月,(18.7m vs 13.4m,p=0.014),；,客观缓解率提高,1,倍,(35.3%vs 17.2%,p=0.013,耐受性良好，,3,度及以上不良反应少见，并且临床易于处理,获益风险比支持安维汀联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗,总 结,安维汀是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著,OS,获益的靶向药物,不论,K-RAS,状态，安维汀用于,mCRC,治疗均有生存获益,目前，,NCCN,指南中化疗联合安维汀是推荐的标准治疗方案，因,此,A,+,方案已成为结直肠癌治疗的基础,谢 谢！,