超重多囊卵巢综合征患者不同促排卵方案对鲜胚移植周期妊娠结局的影响.pdf

.1744：生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期DO1:10.3969/j.issn.1004-3845.2023.11.022临床实践超重多囊卵巢综合征患者不同促排卵方案对鲜胚移植周期妊娠结局的影响何一，赵聪颖，吴庚香*（武汉大学人民医院生殖医学中心，武汉430 0 6 0）【摘要】目的探讨卵泡期长方案和拮抗剂方案对超重多囊卵巢综合征（PCOS患者IVF/ICSI周期鲜胚移植妊娠结局的影响。方法回顾性分析2 0 19 年1月至2 0 2 2 年12 月于武汉大学人民医院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET助孕的17 5例超重（2 4kg/mBMI0.05）；拮抗剂组的体质量指数（BMI)和基础窦卵泡数（AFC)显著高于长方案组（P0.05）。拮抗剂组扳机日激素（LH、E2、P)水平、成熟卵母细胞率均显著高于长方案组（P0.05）。两组患者中重度卵巢过度刺激综合征（OHSS)发生率、鲜胚移植妊娠结局均无显著性差异（P0.05)，长方案组的周期取消率显著低于拮抗剂组（36.1%vs.64.1%,P0.001)，但拮抗剂组因预防OHSS的周期取消率显著低于长方案组(55.9%vs.90.0%,P0.05）。结论对于超重PCOS患者，卵泡期长方案与拮抗剂方案的鲜胚移植周期妊娠结局无明显差异。卵泡期长方案周期取消率更低，具有更高的鲜胚移植机会；而拮抗剂方案OHSS发生风险更低，对于AFC较多的PCOS患者来说，该方案可能更为安全。【关键词】多囊卵巢综合征；体质量指数；拮抗剂方案；卵泡期长方案；妊娠结局【中图分类号】R711.6【文献标识码】A(J Reprod Med 2023,32(11):1744-1749)多囊卵巢综合征（PCOS)是女性最常见的内分泌疾病之一，也是导致高雄激素和无排卵性不孕的最常见原因 1。研究表明大约50%的PCOS女性超重或肥胖，而超重的PCOS女性比正常体重的PCOS女性具有更严重的高雄激素血症和相关临床特征(如多毛症、月经异常和无排卵)2-31。据文献报道，肥胖/超重与接受体外受精(IVF)或卵胞浆内单精子注射(ICSI)助孕女性的妊娠率下降、活产率较低和早期流产发生率较高有关；体质量指数(BMI)增加与促性腺激素(Gn)需求增加以及刺激时间延长、获卵数减少有关 4-5。研究显示，拮抗剂方案具有降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发病风险的优势E6，而卵泡期长方案在高BMI状态的PCOS患者中具有较好的IVF临床结局 7,然而对于超重的PCOS患者使用拮抗剂方案和卵泡期长方案敦优熟劣目前尚缺乏充分的临床证据。本研究旨在比较以上两种促排卵方案对接受IVF/ICSI-ET助孕的超重PCOS女性鲜胚移植周期妊娠结局的影响，以期为临床上对该类患者如何选择促排卵方案，特别是拟行鲜胚移植的患者提供参考依据。一、资料与方法1.研究对象：回顾性分析2 0 19 年1月至2 0 2 2年12 月在武汉大学人民医院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET助孕的17 5例超重PCOS患者（共17 5个周期）的临床资料。纳入标准：符合2 0 0 3鹿特丹诊断标准 8 且既往行 2 次IVF/ICSI-ET助孕的PCOS患者；2 1岁 年龄 38 岁；符合中国超重/肥胖不孕不育患者体质量管理路径与流程专家共识的超重标准，即2 4kg/mBMI28kg/m。排除标准：合并严重全身性疾病、性传播疾病或泌尿系统感染；存在妇科交界性及恶性肿瘤（如卵巢肿瘤、子宫内膜肿瘤、宫颈癌）；存在其他代谢紊乱性疾【收稿日期】2023-05-16；【修回日期】2 0 2 3-0 7-12【基金项目】武汉大学教学研究项目（2 0 2 0 JG073）；武汉大学医学部教学研究项目（2 0 2 10 12）【作者简介】何一，女，湖北孝感人，本科生，生殖医学专业(*通讯作者）生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期病(糖尿病、肾上腺皮质功能亢进、甲状腺疾病、高泌乳素血症等）；双方中有任一方染色体异常或基因异常；有复发性流产病史；合并先天性子宫畸形、子宫腺肌病、内膜异常等。根据促排卵方案不同分为卵泡期长方案组（长方案组，8 3个周期）和拮抗剂方案组（拮抗剂组，92个周期),比较两组患者的一般资料、促排卵情况及妊娠结局。2诊疗回顾：促排卵方案包括卵泡期长方案和拮抗剂方案。（1)卵泡期长方案组：患者在月经周期第23天注射促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a;达菲林，益普生，法国3.7 5mg，2 8 30 d 后进行经阴道超声检查和性激素水平检测；达降调节标准 黄体生成素(LH)5 U/L、雌二醇(E,)183.5 pmol/L,子宫内膜厚度 5mm,卵泡直径 1 10 0 p m o l/L或LH达到基础LH水平2 倍以上时，开始添加促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant；思则凯，默克雪兰诺，德国）0.2 5mg/d，直至扳机日。Gn使用、卵泡监测、扳机标准同卵泡期长方案。当扳机日E,12 845 pmol/L、直径 13 mm 的卵泡数15个时，予以GnRH-a（达必佳，辉凌，瑞典)0.2 mg扳机；否则予以rHCG（艾泽，默克雪兰诺，德国）250g扳机。经阴道B超穿刺取卵，以17 G穿刺针穿刺抽取所有直径10 mm的卵泡,收集患者卵母细胞。取卵后根据男方精液情况常规行IVF或ICSI。胚胎培养和胚胎评级均按照本中心实验室标准 10 实施。通常选用12 枚评分最高的胚胎进行胚胎移植。若患者:1745.出现 OHSS高风险(HCG 日 E,12 845 pmol/L、获卵数 2 0 个）、发热、HCG 日P4.77 nmol/L、内膜回声异常等不适合胚胎移植的情况则取消新鲜周期移植，进行全胚冷冻；若无以上特殊情况则于采卵后35d在腹部B超监测下进行新鲜胚胎移植。自取卵日起，予以黄体支持治疗，肌肉注射黄体酮（浙江仙琚制药）40 mg/d，移植日开始加用口服地屈孕酮片（达芙通，雅培，荷兰）30 mg/d。胚胎移植 10 12 d后查血-HCG水平，若-HCG10 U/L为阳性，继续给予黄体支持。胚胎移植后2 8 30 d进行经阴道B超检查，有妊娠囊者为临床妊娠，继续黄体支持至孕10 周，并随访至妊娠12 周左右。3观察指标：记录两组患者的基本资料、促排卵情况、实验室指标、临床结局。4.统计学方法：应用SPSS26.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料用（土s）表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位间距）M（I Q R)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU非参数检验。计数资料用频数(n)和百分率（%)表示，两组间比较用x检验；理论频数 1或例数 40 时,采用Fisher确切概率检验。以P0.05）,基础性激素、AMH水平亦无显著差异(P0.05);拮抗剂组患者的BMI、基础窦卵泡计数（AFC)显著高于长方案组（P0.05)（表1)。2.两组患者促排卵、胚胎实验室指标比较：抗剂组的Gn总量和Gn天数均显著低于长方案组(P0.05）,而HCG日E2、LH、P水平均显著高于长方案组（P0.05）,H C G 日内膜厚度显著低于长方案组（P0.05），但拮抗剂组成熟卵母细胞率显著升高、总卵裂率显著降低（P0.05)（表2)。1746，组别周期数长方案组83抗剂组92组别周期数BMI/(kg/m)长方案组83抗剂组92注：与长方案组比较，*P0.05。表2 内两组促排卵、受精及胚胎实验室指标比较 M(IQR)，%组别周期数长方案组83拮抗剂组92组别周期数长方案组83拮抗剂组92组别周期数长方案组83拮抗剂组92组别周期数长方案组83拮抗剂组92注：与长方案组比较，*P0.05，P 0.0 0 1。3.两组患者周期取消情况比较：拮抗剂组周期取消率显著高于长方案组（P0.001),两组间周期取消原因的构成存在显著差异（P0.05),最主要的周取消组别周期数长方案组30拮抗剂组59注：与长方案组比较，*P0.05，#P 0.0 0 1。生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期表1两组一般资料比较 M(IQR),%基础性激素水平年龄不孕年限30.0(4.0)3.0(3.0)30.0(4.8)3.0(3.0)AMH/(ng/ml)25.3(2.1)6.8(4.7)26.0(2.0)*7.0(4.0)HCG日内膜Gn 总量/UGn天数2 287.5(1100.0)13.0(4.0)1 712.5(765.6)#10.0(2.0)#获卵数成熟卵母细胞率16.0(11.0)63.3(868/1372)14.5(12.0)69.9(1094/1566)#总受精率2PN受精率73.2(1004/1372)51.7(709/1372)75.5(1183/1566)54.5(853/1566)可利用胚胎率优质胚胎率67.0(459/685)56.8(389/685)66.3(552/833)59.1(492/833)表3两组患者周期取消率及取消原因构成比较%，n（%)周期取消原因周期取消率预防 OHSSP水平升高宫腔因素胚胎原因患者原因36.1(30/83)27(90.0)64.1(59/92)#33(55.9)*FSH/(U/L)6.4(2.0)6.4(2.1)AFC27.0(15.0)31.0(14.8)*厚度/mmLH/(U/L)12.0(3.0)0.4(0.4)11.0(3.0)*2.4(3.2)#IVF84.3(70/83)71.7(66/92)87.7(880/1 004)77.8(920/1183)#全胚冷冻率35.4(29/82)50.0(44/88)期取消原因均为预防 OHSS,但长方案组因预防 OHSS取消周期率显著高于拮抗剂组，而拮抗剂组因P水平升高取消周期率显著高于长方案组(P0.05)(表3)。其他1(3.3)0(0.0)12(20.3)*4(6.8)*LH/(U/L)5.5(5.7)5.8(6.1)72.3(60/83)66.3(61/92)HCG日激素水平E,/(pmol/L)P/(nmol/L)10489.6(7055.2)2.2(1.6)13 064.1(10 530.0)#2.9(2.2)*受精方式ICSI12.0(10/83)21.7(20/92)总卵裂率中重度OHSS发生率1.2(1/83)3.3(3/92)1(3.3)1(3.3)4(6.8)*0(0.0)*E,/(pmol/L)154.9(76.7)156.0(69.0)不孕类型比例原发性继发性27.7(23/83)33.7(31/92)IVF+ICSI3.6(3/83)6.5(6/92)2PN卵裂率96.6(685/709)97.7(833/853)0(0.0)6(10.2)*P/(nmol/L)1.9(1.6)1.9(1.3)生殖医学杂志2 0 2 3年11月第32 卷第11期4.两组移植结局比较：拮抗剂组的移植胚胎数及移植卵裂期胚胎占比显著高于长方案组（P0.05)；组别移植周期数长方案组53拮抗剂组33组别移植周期数长方案组53拮抗剂组33注：与长方案组比较，*P0.05，#P 0.0 0 1。三、讨论以往众多研究显示,PCOS女性超重、肥胖的风险更大 3，且超重患者进行IVF/ICSI助孕更易产生不良结局，如活产率降低、较高流产率以及对卵巢刺激反应降低 1-13。本研究中，我们以超重PCOS患者为研究对象，研究卵泡期长方案和拮抗剂方案对该类患者促排卵情况和鲜胚移植周期妊娠结局的影响。研究发现,在接受 IVF/ICSI 治疗的超重PCOS患者中，拮抗剂方案中Gn总用量和使用天数更低，但扳机日雌、孕激素水平更高，周期取消率也更高；虽然两组的获卵数相当，但拮抗剂方案中成熟卵母细胞率更高；卵泡期长方案组因预防OHSS并发症的周期取消率更高；两组鲜胚移植周期的临床妊娠率和胚胎种植率相当。本研究中两组患者虽均属于超重患者，但相较于卵泡期长方案组,拮抗剂组患者BMI水平(2 6.0 kg/mvs.25.3kg/m,P0.05)和AFC数目（31.0 vs.27.0,P0.05)（表4)。表4两组患者鲜胚移植结局比较（元士s)，%移植胚胎阶段移植胚胎数卵裂期胚胎1.70.457.3(51/89)1,90.2*87.5(56/64)#临床妊娠率胚胎种植率67.9(36/53)56.2(50/89)66.7(22/33)46.9(30/64)低严重OHSS的发生率 18-19。本研究中两组不同促排卵方案间OHSS发生率并无显著差异，但拮抗剂方案组AFC显著高于卵泡期长方案组,说明拮抗剂方案组的患者卵巢反应性更高，而卵泡期长方案组因预防OHSS的周期取消率显著大于拮抗剂方案组 9 0.0%(2 7/30）vs.55.9%（33/59),P 0.0 5,说明拮抗剂方案应用于超重的高反应人群时OHSS发生的风险可能更低，即对这类人群采用拮抗剂方案可降低OHSS发生率，该结论与之前文献 2 0 报道一致。Depalo等 2 1 研究显示，GnRH激动剂方案组的平均卵母细胞数和成熟卵母细胞率显著高于抗剂方案组，其认为激动剂方案可实现更好的卵泡生长和卵母细胞成熟，这可能与抗剂的使用导致卵母细胞成熟不同步和线粒体的过度活动对卵母细胞有害等因素有关。而Kurzawa 等 2 2 研究则显示正常体重PCOS患者使用激动剂与拮抗剂的成熟卵母细胞率无显著差异。本研究中拮抗剂方案组成熟卵母细胞率显著高于卵泡期长方案组，但两种方案的可移植胚胎率、优质胚胎率均无显著差异。本研究结果与前述文献报道的两种方案成熟卵母细胞率的差异不一致，可能是因为本研究纳入的研究对象为超重的PCOS患者，该类患者与普通人群本就存在差异。有研究指出,PCOS患者BMI增加与雄激素水平升高有关，后者可能抑制卵母细胞成熟 2 2-2 3，同时超重也会降低获卵数，影响卵母细胞成熟率1。既往研究报道卵泡期长方案可以提高助孕HCG 阳性率囊胚42.7(38/89)12.5(8/64)#早期流产率多胎妊娠率13.9(5/36)38.9(14/36)18.2(4/22)36.4(8/22)83.0(44/53)72.7(24/33)异位妊娠率2.8(1/36)0.0(0/22)：17 48PCOS 患者的子宫内膜容受性 2 4,而使用 GnRH 拮抗剂可使子宫内膜间质细胞HOXA10表达受损，影响子宫内膜容受性 2 5。但众多研究显示PCOS患者使用拮抗剂方案和激动剂长方案在活产率、持续妊娠率、临床妊娠率、多胎妊娠率、流产率等妊娠结局方面无显著差异C6.26-27，本研究结果与之相符。另外，本研究中拮抗剂方案组移植囊胚的比例显著低于卵泡期长方案组，但其胚胎移植数显著高于卵泡期长方案组，一般来说囊胚的种植率要高于卵裂期胚胎，因此我们认为，通过适当增加卵裂期胚胎的移植数目,可以使超重的PCOS患者获得与卵泡期长方案相当的临床妊娠率。本研究中卵泡期长方案组周期取消率显著低于拮抗剂方案组（36.1%vs.64.1%，P 0.0 0 1），提示对于超重PCOS患者来说，卵泡期长方案具有更高的鲜胚移植机会。一项荟萃分析结果显示，全胚冷冻策略的妊娠高血压疾病、大于胎龄儿和高出生体重儿的发生风险均高于鲜胚移植周期 2 8 ，如情况允许，建议尽可能进行新鲜胚胎移植。本研究中拮抗剂方案组因P水平升高取消鲜胚移植的比例远高于卵泡期长方案期，说明拮抗剂方案还需进一步优化，让超重的PCOS患者具有更多的鲜胚移植机会，这对预防母婴远期的并发症来说具有重要意义。然而,本研究尚存在一定的局限性。本研究的样本量相对较小，而且由于各种原因近一半的患者未进行新鲜胚胎移植，可能存在样本量限制导致的结论偏差，需要更大样本量的研究来进一步证实本研究的结论。另外，本研究只比较了超重PCOS患者的鲜胚移植周期的临床结局，两种促排卵方案是否对冻融胚胎移植结局有影响还尚未可知，需进一步研究明确。综上所述，对于超重PCOS患者，卵泡期长方案与拮抗剂方案在鲜胚移植周期临床妊娠结局方面无显著差异，但卵泡期长方案周期取消率更低，具有更高的新鲜胚胎移植机会；由于拮抗剂方案OHSS发生的风险更低，对于AFC更多的PCOS患者来说，可能选择拮抗剂方案更为安全。上述结论均有待于更大样本量的临床研究证实。【参考文献】1 Noman RJ,Dewailly 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