参芪扶正注射液对三阴性乳腺癌新辅助化疗的增效减毒效果.pdf

中国药物与临床2 0 2 3年8 月第2 3卷第2 期ChineseRemedies&Clinics，A u g u s t 2 0 2 3，Vo l.2 3，No.269论著参芪扶正注射液对三阴性乳腺癌新辅助化疗的增效减毒效果李万东1霍斌亮吴姝涵2 闫柯张菲菲21陕西省镇安县中医医院中西医结合外科,陕西商洛陕西西安7 10 0 6 8通信作者：祝旭龙，Email:摘要】目的观察参芪扶正注射液对三阴性乳腺癌（TNBC)新辅助化疗的增效减毒效果。方法收集陕西省镇安县中医医院和陕西省人民医院8 8 例TNBC患者，按随机数字表法分成对照组及参芪扶正组，每组44例,对照组给予TAC紫杉类+葱环类+环磷酰胺)方案治疗,参芪扶正组在此基础上联合参芪扶正注射液治疗，治疗后比较临床疗效，免疫功能指标咱然杀伤NK)细胞、CD3+、C D 4+、C D 4+/C D 8+、炎症因子指标白细胞介素-6(L-6）I L-8、肿瘤坏死因子-TNF-）及不良反应发生情况。结果参芪扶正组治疗后临床受益率均高于对照组（2=4.47 0,P=0.034）;治疗后，参芪扶正组NK细胞、CD3+、C D 4+、C D 4+/C D 8+均高于对照组(P0.05);参芪扶正组血清 IL-6、I L-8 低于对照组,TNF-高于对照组(P0.05);参芪扶正组不良发生率低于对照组(P0.05）。结论参芪扶正注射液对TNBC新辅助化疗患者具有减毒增效作用，值得推广和应用。关键词】三阴性乳腺癌；放化疗，辅助；参芪扶正注射液基金项目：陕西省自然科学基础研究计划项目6 0 2 0 JQ-936）；中国临床肿瘤学会北京希思科临床肿瘤学基金(Y-L2020-0013)；吴阶平基金会乳腺肿瘤靶向治疗专项科研项目6 2 0.6 7 50.2 0 2 1-10-39）D01:10.11655/zgywylc2023.02.001Shenqi Fuzheng Injection increases efficacy and reduces toxicity of neoadjuvant chemotherapy for triplenegative breast cancer:a mechanistic studyLi Wandong,Huo Binliang,Wu Shuhan,Yan Ke,Zhang Feifei,Tian Youfu,Zhu Xulong?Department of Surgery Integrated Chinese and Western Medicine,Zhenan County Hospital of TraditionalChinese Medicine,Shangluo Shaanxi 711500,China;2Department of Surgical Oncology,Shaanxi ProvincialPeoples Hospital,Xian Shaanxi710068,ChinaCorresponding author:Zhu Xulong,Email:Abstract Objective To investigate the effect and underlying mechanism of Shenqi Fuzheng Injectionin increasing the efficacy and reducing the toxicity of neoadjuvant chemotherapy for triple negative breast cancer(TNBC).Methods Included in this study were 88 TNBC patients from Zhenan County Hospital of TraditionalChinese Medicine and Shaanxi Provincial Peoples Hospital,randomized by the random number table method anddivided into the control group and the Shenqi Fuzheng group(n=44 each).The control group was treated on tax-ane,anthracycline plus cyclophosphamide(TAC regimen);in addition to this,the Shenqi Fuzheng group was giv-en Shenqi Fuzheng Injection,After treatment,the two groups were compared for clinical efficacy,immune func-tion(NK cell,CD3 and CD4+T cell counts,and CD4+/CD8+ratio),inflammatory cytokines levels of interleukin(IL)-6,IL-8,and tumor necrosis factor-(TNF-)l,and adverse reactions.Results Clinically,the patients in theShenqi Fuzheng group benefited more significantly from the treatment than those in the control group(xX=4.470,P=0.034).After treatment,the Shenqi Fuzheng group showed higher counts of NK cell,CD3*and CD4t T cellsrhigher CD4+/CD8+ratio(P0.05),lower serum levels of IL-6 and IL-8,and higher serum TNF-level(P0.05),compared with the control group.The incidence rate of adverse reactions was lower in the Shenqi Fuzheng groupcompared with the control group(P0.05）。本项目通过医学伦理委员会审核后实施。1.2方法对照组应用吡柔比星瀚晖制药有限公司，国药准字H20045983，规格10 mg）静脉滴注，1次/3周，剂量：30 mg/m；多西他赛扬子江药业集团有限公司，国药准字H20174009,规格2.0 ml:80mg）静脉滴注，1次/3周，剂量：7 5mg/m;环磷酰胺国药一心制药有限公司，国药准字H20058600，规格1.0 g）静脉滴注，1次/周，连用2 周后停止服药1周，剂量：500 mg/m。整个疗程为6 个周期。参芪扶正组TAC方案与对照组相同，同时给予参芪扶正注射液丽珠集团利民制药厂，国药准字Z19990065,规格：每瓶2 50 ml）,静脉滴注治疗,2 50ml/次,每日1次。2组患者均于第1个周期初次给药后48 h内给予重组人粒细胞集落刺激因子(hG-CSF)5gkg-d-1皮下注射1次,连续注射3d。1.3观察指标临床疗效：参照2 0 0 0 年实体瘤治疗疗效评定标准RECIST）,分为：完全缓解CR）部分缓解(PR）稳定 SD）进展(PD),客观控制率=CR+PR;临床受益率=CR+PR+SD。同时统计符合病理完全缓解 pCR)标准的患者。免疫功能指标:应用流式细胞仪测定2 组TNBC患者外周静脉血中自然杀伤haturalkiller,NK）细胞、CD3+、C D 4+、C D 4+/C D 8+水平。炎症因子指标：分别在治疗前、后晨起空腹抽取血液5ml,分离血清后,应用酶联免疫吸附试验测定白细胞介素(nterleukin,IL)-6、I L-8、肿瘤坏死因子(TNF)-水平。随访2 年,记录无病生存期DFS）:从治疗第1天至疾病初次复发的时间，总生存期s):因为任何原因死亡的时间；同时记录不良反应发生情况。1.4统计学方法采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，客观控制率等计数资料以例数%)表示,应用x检验；免疫指标等计量资料以xs表示，2 组间行两独立样本t检验,治疗前后行配对t检验,以P0.05);参芪扶正组治疗后临床受益率明显高于对照组，差异有统计学意义(P0.05)。见表 1。2.22组治疗前后血清中免疫指标比较对照组治疗后 CD4+较治疗前下降(P0.05)。参芪扶正组治疗后NK细胞、CD3+、C D 4+、C D 4+/C D 8+较治疗前均升高(P0.05）,且均高于对照组(P0.05）。见表2。2.32组治疗前后血清炎症因子比较治疗后 2 组患者血清 IL-6、IL-8 均较治疗前降低,TNF-较治疗前升高(P0.05),参芪扶正组治疗后血清IL-6、I L-8 低于对照组,TNF-高于对照组(P0.05)。见表 3。2.42 组 DFS、O S 情况比较参芪扶正组DFS8.52.2）个月，对照组8.0 2.0）个月，2 组差异无统计学意义（=-1.139，P=0.129）；参芪扶正组0 S（4.42.6）个月；对照组(10.12.5）个月；2 组差异有统计学意义（=-7.7 44,P0.01)。2.52 组不良反应比较参芪扶正组恶心呕吐、粒细胞减少、肝肾功能受损及骨髓抑制发生率低于对照组(P0.05)。见表4。3 讨 论在我国,乳腺癌是女性发病率占首位的恶性肿瘤,TNBC 是其中的重要亚型之一,由于其具有生长速度快、易侵袭转移等特性,大部分患者术前需应用新辅助方案治疗7-8 。2 0 2 0 版中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南将 TAC方案设定为TNBC 术前化疗的唯一一级推荐方案9。然而葱环药物对乳腺癌有显著疗效的同时,随着剂量的增加，心脏毒性也呈渐进表12 组临床疗效比较CR组别例数例数%例数%例数%例数%例数%例数%例数%对照组44参芪扶正组44值P值注：CR，完全缓解；PR，部分缓解；SD，稳定;PD，进展；pCR，完全缓解。CD3+组别例数治疗前对照组44参芪扶正组44值值注：与同组治疗前比较P0.05。组别例数对照组44参芪扶正组44值P值注:IL-6,白细胞介素6;IL-8,白细胞介素8;TNF-,肿瘤坏死因子。a与同组治疗前比较P0.05。PR49614自然杀伤细胞/%治疗后2682462793464-0.580-7.7600.2820.01表32 组血清炎症因子水平比较s）IL-6/(mg/ml)IL-8/(ng/ml)治疗前治疗后9810869a9910758-0.3025.9180.3820.01SD11251534表2 2 组治疗前后血清中免疫指标比较（s）CD4*治疗前治疗后508487508556a0.247-5.4790.3800.01治疗前84983100.4790.317PD16361841客观控制1330511治疗前3383280.5040.308治疗后74657611.9230.01临床受益153421481.3210.250治疗后296356a-4.6940.01治疗前764775-0.9820.164pCR317058894.4700.034治疗前1.090.321.110.33-0.2890.387TNF-/(mg/ml)11182.5200.112CD4+/CD8+治疗后1.050.291.400.27a-5.8590.01治疗后804a90410.2470.01274172中国药物与临床2 0 2 3年8 月第2 3卷第2 期Chinese Remedies&Clinics，A u g u s t 2 0 2 3，Vo l.2 3，No.2表42 组不良反应比较恶心呕吐组别例数例数%例数%例数%例数%对照组44参芪扶正组44值P值性发展 1o-1。紫杉类药物易诱发患者骨髓抑制,联合葱环类药物治疗时，骨髓抑制发生率更高、病情更重,可使患者免疫能力降低,降低化疗疗效 i2-13。参芪扶正注射液以具有补中益气中药党参、黄芪为原料制成的注射剂。试验研究显示14,参芪扶正注射液可显著抑制人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)的增殖，阻滞细胞周期,诱导细胞凋亡。徐唱等i5报道显示，参芪扶正注射液有助于提高患者的造血功能，降低其化疗不良反应总发生率。但其与TAC新辅助化疗联合治疗后在提高TNBC 临床疗效方面，减轻毒副反应方面目前尚不明确。中医认为,乳腺癌属于乳岩”范畴,治疗的主要原则应为扶正固本，并辅以驱邪抗疾，调和肝脾的药物16 。随着中医的快速发展,在肿瘤治疗中中医中药作用不断突显，能够增效减毒，提高机体免疫功能、改善微循环。参芪扶正注射液中党参能够显著增强网状内皮系统的功能,提高机体抗病能力，与黄芪配伍可加强这一作用,发挥中医扶正固本”之疗效。黄芪能刺激新生血管生成、提高机体免疫力,加速肿瘤细胞凋亡,并能够抑制肿瘤细胞增殖与生长,可发挥中医的 去邪”之疗效,进而达到扶正去邪之效,提高临床疗效。本研究发现,参芪扶正组治疗后NK细胞、CD3+、CD4+、C D 4+/C D 8+水平较治疗前和对照组高，均显示参芪扶正注射液联合TAC方案能有效增强TNBC患者的免疫力。黄芪多糖可通过调节T细胞亚群平衡及刺激B细胞分泌，进而发挥提高机体免疫力的作用17 。党参提取物可提高 NK细胞杀伤力,进一步促进免疫功能的提升，从而达到抗肿瘤的目的18 。报道显示，炎症因子在肿瘤发生、进展中起关键作用,IL-6 能够促进肿瘤细胞增殖分裂,IL-8 能够促进肿瘤细胞迁移,TNF-则可以直接杀伤肿瘤细胞 1i9。本研究中参芪扶正组治疗后血清IL-6、I L-8 水平低于对照组,TNF-水平高于对照组,表明参芪扶正注射液联合TAC方案能有效降低TNBC患者的炎症腹痛1227494.8890.027脱发716253.0940.079粒细胞减少920373.4740.062反应。黄芪多糖可通过调节性T细胞Treg）辅助性T细胞（Th17）的平衡来缓解炎症i7;现代药理研究显示,党参可抑制细胞中NO的释放2 0 ,抑制To1l样受体4(TLR4)/核因子-kB(NF-kB)通路的活化来降低炎症因子水平 2 0 。在本研究中，2 组在DFS上比较差异无统计学意义，但参芪扶正组恶心、粒细胞减少、肝肾功能受损及骨髓抑制发生率低于对照组，表明参芪扶正注射液联合TAC方案具有较高的安全性。党参提取物可以提高脾脏代偿性造血能力，能够有效地对抗红系及粒系减少的情况2 0。而黄芪中的黄芪皂苷也可以激活造血细胞的造血功能,改善化疗后骨髓抑制 2 1。中医理论强调,癌症多属寒热交加、虚实夹杂之症，参芪扶正注射液能够从整体正助机体正气，同时又能根据各证型的病机特点对各种不良反应发挥对症治疗作用,从而增加了机体的耐受性。综上所述，参芪扶正注射液对TNBC新辅助化疗患者具有减毒增效作用，其机制可能与调节免疫功能,降低炎症因子水平有关。但受限客观条件,本组研究所纳人的样数量较少,研究尚存在一定不足。参考文献i Yin L,Duan JJ,Bian XW,et al.Triple-negative breast cancermolecular subtyping and treatment progress J1 Breast CancerRes,2020,22():61.DOI:10.1186/s13058-020-01296-5.2 J Keenan TE,Tolaney SM.Role of immunotherapy in Triple-neg-ative breast cancer.J Natl Compr Canc Netw,2020,18 4):479-489.DO1:10.6004/jnccn.2020.7554.B J Sohn BS,Jeong JH,Ahn JH,et al.A pilot study on intermitentevery other days of 5-dose Filgrastim compared with 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