CCL11、MK对分化型甲状腺癌患者预后的评估价值.pdf

解放军医学杂志 2023年9月28日 第48卷 第9期论 著临床研究CCL11、MK对分化型甲状腺癌患者预后的评估价值张福明1，张祎苒1，王萌1，崔静21河南省人民医院检验科，河南郑州450003；2河南省人民医院核医学科，河南郑州450003中图分类号 R736.1 文献标志码 A DOI 10.11855/j.issn.0577-7402.1530.2023.0316声明 本文所有作者声明无利益冲突引用本文 张福明,张祎苒,王萌,等.CCL11、MK对分化型甲状腺癌患者预后的评估价值J.解放军医学杂志,2023,48(9):1048-1054.收稿日期 2022-07-13 录用日期 2022-10-06 上线日期 2023-03-16摘要 目的探讨CC修饰趋化因子11(CCL11)、中期因子(MK)对分化型甲状腺癌(DTC)患者预后的评估价值。方法纳入2015年1月2017年1月河南省人民医院收治的150例DTC患者作为DTC组，另选取同期150例良性甲状腺病变患者为良性组，150名健康志愿者为对照组。比较三组血清CCL11、MK水平。DTC患者按预后情况分为生存、死亡亚组，比较生存与死亡患者的临床资料，采用Cox回归分析DTC预后的影响因素；采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清CCL11、MK水平对DTC预后的评估价值。结果与对照组比较，DTC组、良性组确诊时血清CCL11、MK水平升高，且DTC组高于良性组(P0.05)；DTC组、良性组术后3 d血清CCL11、MK水平均低于确诊时，且DTC组高于良性组(P0.05)；DTC患者生存135例，死亡15例；DTC生存与死亡患者的年龄、肿瘤直径、TNM分期、淋巴结转移、包膜侵犯、分化程度及血清甲状腺球蛋白(Tg)、CCL11、MK水平比较，差异有统计学意义(P0.05)；Cox回归分析结果显示，TNM分期、淋巴结转移及血清Tg、CCL11、MK水平为DTC预后的影响因素(P0.05)；ROC曲线分析结果显示，血清CCL11、MK水平对DTC预后的评估价值较高，二者联合时预测效能更高(敏感度为93.33%，特异度为73.33%，ROC曲线下面积为0.835)。结论DTC患者血清CCL11、MK水平异常升高，二者联合检测对DTC预后的评估价值较高。关键词 分化型甲状腺癌；CC修饰趋化因子11；中期因子；预后Diagnostic value of CCL11 and MK in prognosis of patients with differentiated thyroid carcinomaZhang Fu-Ming1,Zhang Yi-Ran1,Wang Meng1,Cui Jing21Department of Laboratory,2Department of Nuclear Medicine,Henan Provincial Peoples Hospital,Zhengzhou,Henan 450003,ChinaThis work was supported by the Henan Science and Technology Research and Development Special Project(162102310015)Abstract ObjectiveTo investigate the prognostic value of C-C motif chemokine ligand 11(CCL11)and midkine(MK)in serum of patients with differentiated thyroid carcinoma(DTC).MethodsOne hundred and fifty patients with DTC admitted in Henan Provincial Peoples Hospital from January 2015 to January 2017 were selected as DTC group,150 patients with benign thyroid disease in the same period were selected as benign group,and 150 healthy volunteers were selected as control group.The serum CCL11 and MK levels of the three groups were compared.Patients in DTC group were divided into survival subgroup and death subgroup according to their prognosis.The clinical data between survival and death patients were compared.Cox regression analysis was used to analyze the factors affecting the prognosis of DTC patients.The receiver operating characteristic(ROC)curve was established to evaluate the diagnostic value of serum CCL11 and MK levels in the prognosis of DTC.ResultsCompared with control group,the levels of serum CCL11 and MK increased in DTC group and benign group,and the levels were higher in DTC group than in benign group(P0.05).On the 3rd day after operation,the levels of serum CCL11 and MK were lower in both DTC group and benign group than those at the time of diagnosis,and still higher in DTC group than in benign group(P0.05).In DTC group,135 patients survived and 15 died.The age,tumor diameter,TNM stage,lymph node metastasis,capsular invasion,differentiation degree and serum thyroglobulin(Tg),CCL11,MK levels were significantly different(P0.05)between the survived and dead patients with DTC.Cox regression analysis showed that TNM stage,lymph node metastasis and serum Tg,CCL11,MK levels were the prognostic factors of DTC(P0.05)。本 研 究 经 河 南 省 人 民 医 院 伦 理 委 员 会 批 准(RMEC20150102)，所有研究对象均签署知情同意书。1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)DTC患者符合甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南9中DTC的诊断标准，经病理检查确诊；(2)良性甲状腺病变患者经组织病理学检查确诊为结节性甲状腺肿或甲状腺腺瘤；(3)健康志愿者无甲状腺疾病史；(4)意识清楚，认知功能正常。排除标准：(1)良恶性结节并存；(2)存在其他部位恶性肿瘤；(3)患有心、肝、肾、肺等重要脏器器质性病变；(4)存在感染性或传染性疾病；(5)存在其他影响促甲状腺激素水平的原发性疾病；(6)随访期间因疾病之外的其他因素死亡；(7)妊娠及哺乳期女性。1.3方法1.3.1血清CCL11、MK水平检测DTC患者、良性甲状腺病变患者分别在入院确诊及术后3 d时检测，健康志愿者入组后第2天检测。抽取被测者5 ml清晨空腹静脉血，3000 r/min离心10 min，离心半径8 cm，取上清液，置于-80 冰箱待检。采用酶联免疫吸附法检测血清CCL11、MK水平，试剂盒购自美国Abcam公司，严格按照试剂盒说明书操作。1.3.2DTC患者、良性甲状腺病变患者标准治疗DTC患者参照美国甲状腺协会指南10行甲状腺全切术，疑似颈部淋巴结转移者同时行淋巴结清扫术；术后结合患者甲状腺功能、颈部超声、131I全身显像及自身状况等给予个体化131治疗。良性甲状腺病变患者按照具体情况给予结节切除术、腺瘤切除术或单侧腺叶切除术治疗。1.3.3DTC患者预后评估以入院确诊时为随访起点，以患者因病死亡或到达随访截止时间(2021年12月31日)为随访终点，随访方式包括电话随访、上门随访和门诊复查。根据随访期间预后情况分为生存与死亡亚组，其中生存为包括有瘤生存和无瘤生存在内的总生存，死亡为单纯因病死亡。1.3.4临床资料收集收集DTC生存与死亡患者的临床资料，包括性别、年龄、体重指数、肿瘤家族史、吸烟史、饮酒史、合并基础疾病(如糖尿病、高血压、高血脂等)、肿瘤直径、病理类型、TNM分期、淋巴结转移、包膜侵犯、分化程度、浸润深度及血清甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、CCL11、MK 水平。其中，血清 Tg 水平于患者确诊时采用IMMULITE2000型全自动化学发光免疫分析仪(德国Siemens公司)检测。1.4DTC预后影响因素分析采用Cox比例风险回归模型分析DTC预后的影响因素，并绘制诺模图预测模型，以一致性指数(C-index)评估模型的预测效能，C-index越大提示预测准确性越高。1.5血清CCL11、MK水平对DTC预后的评估价值分析采用受试者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲线分析血清CCL11、MK水平对DTC预后的评估价值。1049解放军医学杂志 2023年9月28日 第48卷 第9期1.6统计学处理采用 SPSS 20.0 软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用2检验。计量资料均符合正态分布，以x s表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1三组血清CCL11、MK水平比较DTC组、良性组确诊时及对照组入组时血清CCL11、MK水平差异有统计学意义(P0.001)。与对照组比较，DTC组、良性组确诊时血清CCL11、MK水平升高，且DTC组高于良性组(P0.05)；DTC组、良性组术后3 d血清CCL11、MK水平均低于确诊时，且DTC组高于良性组(P0.05)(表1)。2.2不同预后DTC患者一般资料比较DTC患者随访78.50(6590)个月，无失访脱落病例；生存135例，死亡15例。生存与死亡患者年龄、肿瘤直径、TNM分期、淋巴结转移、包膜侵犯、分化程度及血清 Tg、CCL11、MK 水平比较差异有统计学意义(P0.05，表2)。2.3DTC预后影响因素分析以TNM分期(期=0，期=1，期=2)、淋巴结转移(无=0，有=1)、包膜侵犯(无=0，有=1)、分化程度(高分化=0，中分化=1，低分化=2)及年龄、肿瘤直径、Tg、CCL11、MK等连续变量为自变量，以预后情况(生存=0，死亡=1)为因变量进行Cox比例风险回归模型分析，结果显示，TNM 分期、淋巴结转移及血清 Tg、CCL11、MK水平为DTC预后的影响因素(P0.05，表3)。2.4DTC预后预测的诺模图基于2.3中的影响因素构建诺模图预测模型，校准曲线显示，诺模图模型预测生存率与实际生存率具有高度一致性(C-index=0.709，95%CI 0.6950.728，图1、2)。2.5血清 CCL11、MK 水平对 DTC 预后的评估价值ROC曲线分析结果显示，血清CCL11、MK水平预测DTC预后的敏感度、特异度及ROC曲线下面积(AUC)较高，二者联合时预测效能最高，敏感度为 93.33%，特异度为 73.33%，AUC 为 0.835(图 3、表4)。3讨论DTC约占甲状腺癌的90%，常见病理分型为乳头状癌、滤泡状癌等11。DTC发病机制复杂，考虑与癌基因、生长因子、遗传等因素密切相关12。多数DTC患者预后良好，5年生存率达90%以上，但仍有部分患者预后不良，而加强对此类患者预后的早期评估至关重要13。本研究发现，与对照组比较，DTC组、良性组确诊时血清CCL11、MK水平升高，且DTC组高于良性组(P0.05)；DTC 组、良性组术后 3 d 血清CCL11、MK水平均低于确诊时，且DTC组高于良性组(P0.05)；与DTC生存患者相比，死亡患者年龄、肿瘤直径及血清 Tg、CCL11、MK 水平较高，表1三组血清CCL11、MK水平比较(x s，n=150)Tab.1 Comparison of serum CCL11 and MK levels among three groups(x s,n=150)组别对照组入组时良性组确诊时术后3 dDTC组确诊时术后3 dFPCCL11(pg/ml)20.188.1250.8810.24(1)31.435.78(2)68.0612.39(1)(3)42.939.84(2)(4)816.3950.001MK(ng/ml)0.350.111.510.77(1)0.770.22(2)3.250.85(1)(3)1.480.35(2)(4)722.2150.001DTC.分化型甲状腺癌；CCL11.CC修饰趋化因子11；MK.中期因子；与对照组比较，(1)P0.05；与确诊时比较，(2)P0.05；与良性组确诊时比较，(3)P0.05；与良性组术后 3 d 比较，(4)P0.05DTC.分化型甲状腺癌；Tg.甲状腺球蛋白；CCL11.CC修饰趋化因子11；MK.中期因子图1DTC预后预测的诺模图Fig.1Nomogram results of factors affecting DTC prognosis1050Med J Chin PLA,Vol.48,No.9,September 28,2023TNM分期期、有淋巴结转移、有包膜侵犯及低分化者占比较高；Cox回归分析结果显示，TNM分期、淋巴结转移及血清Tg、CCL11、MK水平为DTC预后的影响因素(P0.05)，表明除TNM分期、淋巴结转移、Tg外，血清CCL11、MK水平也是影响DTC预后的重要因素。CCL11是一种新型循环肿瘤标志物，在肿瘤患者血清中表达升高，临床多被用于肿瘤的诊断及预后评估14。有研究发现，肿瘤患者血表2DTC生存与死亡患者一般资料比较Tab.2Comparison of general data between survived and dead patients with DTC项目性别例(%)男女年龄(岁,x s)体重指数(kg/m2,x s)肿瘤家族史例(%)无有吸烟史例(%)无有饮酒史例(%)无有合并基础疾病例(%)无有肿瘤直径(cm,x s)病理类型(cm)乳头状癌滤泡状癌TNM分期例(%)期期期淋巴结转移例(%)无有包膜侵犯例(%)无有分化程度例(%)高分化中分化低分化浸润深度例(%)T1/T2T3/T4Tg(ng/ml,x s)CCL11(pg/ml,x s)MK(ng/ml,x s)生存(n=135)64(47.4)71(52.6)51.6210.5423.083.71115(85.2)20(14.8)109(80.7)26(19.3)111(82.2)24(17.8)115(85.2)20(14.8)1.820.77113(83.7)22(16.3)75(55.6)47(34.8)13(9.6)105(77.8)30(22.2)113(83.7)22(16.3)48(35.6)72(53.3)15(11.1)78(57.8)57(42.2)38.6412.5455.583.922.210.23死亡(n=15)7(46.7)8(53.3)62.1211.3523.374.0213(86.7)2(13.3)12(80.0)3(20.0)13(86.7)2(13.3)12(80.0)3(20.0)2.410.9111(73.3)4(26.7)7(46.7)3(20.0)5(33.3)7(46.7)8(53.3)8(53.3)7(46.7)3(20.0)7(46.7)5(33.3)7(46.7)8(53.3)125.2185.6272.522.363.720.362/t0.0033.3890.2640.0530.0760.0050.0232.3970.4195.1145.3616.1564.0060.6793.91124.32115.889P0.9570.0010.3960.8170.7830.9430.8800.0090.5180.0240.0210.0130.0450.4100.0010.0010.001DTC.分化型甲状腺癌；Tg.甲状腺球蛋白；CCL11.CC修饰趋化因子11；MK.中期因子1051解放军医学杂志 2023年9月28日 第48卷 第9期清CCL11水平升高与其临床分期密切相关，可评估预后15。李汝东和王宏16研究发现，结直肠癌患者外周血 CCL11 水平异常，且与预后密切相关。臧荣发等17的研究也支持这一观点，认为需加强结直肠癌患者血清CCL11水平的监测。另外，李超18发现胃癌患者血清CCL11水平变化与其临床分期有一定相关性。左华等19研究发现，DTC 患者血清CCL11水平较甲状腺良性疾病组、健康对照组升高，与本研究结果一致；该研究还发现，血清CCL11水平与DTC患者TNM分期、淋巴结转移、浸润深度密切相关，但并未就CCL11对预后的评估价值进行分析。MK是一种相对分子质量较低的蛋白质，具有多重生物学功能，可分泌至血液中。大量研究显示，MK参与人类多种肿瘤的发生发展过程，可促进癌细胞增殖、迁移及新生血管形成，有望成为一种新的肿瘤标志物20-21。刘德俊等22研究发现，肝细胞癌患者外周血MK水平升高，可能在肝癌的发生发展中发挥重要作用。刘婕等23研究发现，甲状腺癌患者血清MK水平增高，且与疾病发展有明显相关性。武晨等24的研究显示，MK在良恶性甲状腺结节的鉴别诊断中发挥着重要作用，且可预测甲状腺肿瘤术后是否存在转移，对评估预后有一定意义。徐林霞等25研究发现，DTC患者血清MK水平升高，与本研究结果一致；该研究还发现血清MK水平在评估DTC病情及肿瘤恶性程度中具有重要作用，且与临床分期、淋巴结转移密切相关。孟召伟等26也认为，MK在DTC转移评估中发挥着重要作用，但肿瘤特异性差，常需联合其他特异性强的肿瘤标志物进行综合评估。本研究ROC曲线分析结果显示，血清CCL11、MK水平评估DTC预后的敏感度、特异度及AUC较高，且二者联合时预测效能更高，敏感度为93.33%，特异度为73.33%，AUC为0.835。提示血清CCL11、MK水平为DTC患者预后的影响因素，二者联合检测对DTC的预后评估价值较高，可为临床治疗提供参考。因此，建议在临床实践过程中，加强对DTC患者血清CCL11、MK水平的检测，根据检测结果并结合患者实际情况制定科学、合理的治疗方案，以切实改善预后。此外，今后仍需进一步深入分析血清CCL11、MK水平影响DTC患者预后的相关机制，以更好地指导临床干预。综上所述，DTC患者血清CCL11、MK水平异常升高，是DTC预后的影响因素，二者联合检测对表3DTC预后影响因素的Cox回归分析Tab.3Cox regression analysis of factors affecting DTC prognosis变量TNM分期淋巴结转移TgCCL11MK1.1321.3921.4831.5121.136SE0.4020.4090.3980.3450.451Wald 29.08420.12519.02317.16413.251P0.0010.0010.0010.0010.001RR3.0210.3990.3820.3780.369DTC.分化型甲状腺癌；Tg.甲状腺球蛋白；CCL11.CC修饰趋化因子11；MK.中期因子DTC.分化型甲状腺癌图2诺模图对DTC患者预后预测的校准图Fig.2Calibration chart of nomograph for prognosis prediction of DTC patientsDTC.分化型甲状腺癌；CCL11.CC修饰趋化因子11；MK.中期因子图3血清CCL11、MK水平对DTC预后评估价值的ROC曲线分析Fig.3ROC curve of diagnostic value of serum CCL11 and MK levels in prognosis of DTC表4血清CCL11、MK水平对DTC预后的评估价值Tab.4Diagnostic value of serum CCL11 and MK levels in the prognosis of DTC项目CCL11MK联合检测最佳截断值(ng/ml)65.752.95-敏感度(%)80.0086.6793.33特异度(%)73.3360.0073.33AUC0.7670.7510.83595%CI0.5770.9010.5600.8900.6320.891DTC.分化型甲状腺癌；CCL11.CC修饰趋化因子11；MK.中期因子；AUC.曲线下面积1052Med J Chin PLA,Vol.48,No.9,September 28,2023预后的评估价值较高。本研究存在一定局限性，如样本量较小，随访时间短，未进行远期预后评估等，未来仍需扩大样本量，延长随访时间，开展更深入的研究。【参考文献】1Bai YH,Kakudo K,Jung CK.Updates in the pathologic classification of thyroid neoplasms:a review of the world health organization classificationJ.Endocrinol Metab(Seoul),2020,35(4):696-715.2Park H,Park J,Yoo H,et 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