5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)的生物学作用及其在动物生产中的应用.pdf

Doi:10.13552813.2023.19.029中图分类号：S816.7文章编号：1002-2813(2023)19-0150-05文献标识码：ANO.192023饲料研究FEEDRESEARCH150养综述5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)的生物学作用及其在动物生产中的应用安玉涵马伊丹杨佳邢笑纪鹏安清聪*（云南农业大学动物科学技术学院，云南昆明6 50 0 51）摘要：5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid，5-A LA）是四吡咯生物大分子合成酶的前体物质，参与叭啉类化合物的合成，与动物体内血红素的合成及铁的吸收利用密切相关，具有提高细胞的抗氧化能力和机体免疫功能的作用。5-ALA参与植物体内叶绿素的合成，会对光敏素生物合成系统产生影响，具有增强果实着色的作用。5-ALA是光敏剂原外啉IX（Pp IX）生成的前体物质，可以通过血红素生物合成产生原外啉IX（Pp IX），在临床上被用作光检测的光敏剂和癌症光动力疗法（PDT)。文章综述了5-ALA的生物学功能及其在动物中的应用研究进展，以期为5-ALA在畜禽养殖中的进一步应用提供参考。关键词：5-氨基乙酰丙酸；原啉IX；血红素；叶绿素；动物生产；生物学功能Biological function of 5-aminolevulinic acid(5-ALA)and its application in animals productionAN Yu-hanMA Yi-danYANG JiaXING Xiao-kunJI PengAN Qing-congAbstract:5-ALA is a precursor substance of tetrapyrrole biomolecule synthase,which is involved in the synthesis ofporphyrins and is closely related to the synthesis of heme and the absorption and utilization of iron in animals,and has theeffect of improving the antioxidant capacity of cells and the immune function of body.5-ALA is involved in synthesis ofchlorophyll in plants,which can affect the photosensitive biosynthesis system and enhance fruit coloring.5-ALA is aprecursor to the production of the photosensitizer protoporphyrin IX(PpIX),which can be produced by heme biosynthesisand is used clinically as a photosensitizer for light detection and cancer photodynamic therapy(PDT).In the paper,thebiological function of 5-ALA and its application in animals are reviewed,in order to provide reference for the furtherapplication of 5-ALA in livestock and poultry breeding.Key words:5-ALA;PpIX;hemoglobin;chlorophyll;animal production;biological function5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是四吡咯生物大分子合成酶，是光敏剂原叶啉IX（Pp I X）所生成的重要前体物质。PpIX与胞内铁离子结合生成无光敏活性的血红素（H EM E）2 ，参与调控机体昼夜节律变化。ALA能够作为长链n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的前体，为神经组织提供DHA3。5-A LA 分布于植物的叶绿体内膜，存在于糖脂中，在某些籽油（油菜籽、亚麻籽、紫苏籽、奇亚籽）、豆类（大豆、海军蓝豆）和坚果（核桃）中作为甘油三酯（TAG）存在 4-5。ALA在新鲜的绿叶蔬菜中含量为10 8 0 mg时，可以提高鲜重比 。5-ALA在哺乳动物体内能够在不同的脂质（胆固醇酯、TAG和磷脂）中沉第一作者：安玉涵，硕士，研究方向为畜牧。通信作者：安清聪，博士，副教授，硕士生导师。基金项目：国家自然科学基金项目（项目编号：32 0 6 0 7 58)收稿日期：2 0 2 3-0 3-17积，通过多种不同的代谢途径进行代谢。5-ALA在动物体内通过参与血红素的合成促进机体对铁离子的吸收，影响机体的免疫系统和血液代谢过程，进而在促进畜禽生长发育、提高免疫力以及改善动物体内铁含量等方面表现出较强的潜力 7-9。但目前5-ALA作为功能性饲料添加剂在畜禽生产中的具体作用机制尚还有待研究。本文综述了5-ALA的生物学功能、作用机制及其在动物生产中的应用条件，为畜禽的健康养殖提供参考。15-氨基乙酰丙酸的合成与代谢5-ALA也称为-氨基乙酰丙酸，是一种含氧和氮的碳氢化合物，包括叶绿素、血红素和维生素B120，其可以由植物、动物、细菌和真菌合成。5-ALA在自然界中有2 种生物合成途径，即C4和C5途径。C4途径 I存在于动物、酵母、一些原生动物和紫色非硫光合细菌中。在C4途径中，甘氨酸和琥珀酰辅酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶（ALAS）的催化下缩合为5-ALA，其中5-磷酸吡哆醛荃（PLP）作为辅因子12 。琥珀酰辅酶A由甲基丙二NO.192023饲料研究FEEDRESEARCH151综述养酰辅酶A变位酶合成，该变位酶利用维生素B12作为必需的辅助因子 8 。C5途径主要存在于高等植物、藻类和许多细菌中，通过三羧酸（TCA）循环产生的谷氨酸作为C5途径的底物 0 。C5途径始于tRNA和谷氨酸的连接，在谷氨酰-tRNA合成酶（GluTS）的催化下产生L-谷氨酰-tRNA。还原型辅酶I（NA D PH）依赖谷氨酰tRNA还原酶（GluTR）将Glu-tRNA的羧基还原为甲酰基，从而使L-Glu-tRNA转化为L-谷氨酸1-半醛（G SA)，最后5-ALA通过谷氨酸-1-半醛氨基转移酶(GSA-AM)的转氨基作用而产生 13。5-ALA的代谢主要分为3个途径，第1种代谢途径是长链、不饱和脂肪酸的前体，如EPA、二十二碳五烯酸（D PA）（2 2：5n-3）和DHA14-16)，是5-ALA代谢的主要途径。该途径包括7 个不同的步骤，其中3个步骤是去饱和酶，3个步骤是链延伸，1个步骤是链缩短反应。此途径主要发生在内质网中，但最后的缩短链步骤涉及24：6 n-3到2 2：6 n-3的过氧化物酶体氧化16-17 1，但患有Zellwegger综合征的过氧化物酶体疾病患者不能合成22：6 n-318 。研究发现，与脂肪缺乏的对照组相比，亚麻籽油（富含ALA）含有促进毛皮生长的因子，并且ALA在恢复大鼠毛皮生长方面的效果优于亚油酸1。5-ALA第2 个代谢途径涉及碳循环，可以使大鼠和灵长类动物在怀孕、哺乳、胎儿和婴儿期的大脑和其他组织中重新生成脂肪 14。当给动物喂食标记的ALA时，标记进入大脑的不饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、胆固醇中 2 0-2 。ALA第3个代谢途径是-氧化，在大鼠中，约60%大鼠标记的ALA口服剂量在2 4h内以CO,形式过期，而棕榈酸、硬脂酸和花生四烯酸的过期率低于2 0%2 3。Pan等 2 3 和Esselun等 2 4 研究发现，饮食中PUFA的比例越高，大鼠标记ALA的-氧化率就越高。25-氨基乙酰丙酸的生物学功能2.1参与动物体内血红素的生成5-ALA以血红素的形式参与氧的运输及储存，参与细胞内铁调控mRNA的翻译 2 5。血红素铁作为含有机铁族的叶吡啉基化合物，是形成铁血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶、过氧化氢酶原酸等生物功能活性的铁有机辅基。5-ALA是参与人血红素的生物合成反应过程中重要的前体物质 2 ，主要通过影响血红素的合成而影响机体内铁的吸收利用。5-ALA转化为抗血红素有2个代谢途径：一是通过琥珀酰辅酶A与乙酰甘氨酸酶反应形成，二是谷氨酸在酶的催化下形成。ALA在血红素合成过程中的作用见图1。琥珀酰胺辅酶原A与乙酰甘氨酸在体内多种生化酶系的联合催化条件下水解缩合反应形成ALA26，A LA 分子由线粒体进入到胞浆内后，在体内5-亚氨基乙酰丙酸脱水酶的作用下，2 分子的ALA先脱水再缩合反应形成1分子尿叶啉胆原，4分子尿啉胆原再水解缩合成尿吓啉原，由脱羧化反应再生成粪吓啉原，进入线粒体内经侧链氧化脱羧而形成原叶啉IX(PpIX)，经过系列酶反应的转化生成最终产物即为还原叶啉酸IX最后产物，分别在亚铁合酶的催化条件作用下和金属Fe离子进行结合，最终生成还原血红素。在酶生成最后产物的反应过程中，在5-六羟氨基乙酰丙酸盐的合成酶体内产生较少为还原血红素的合成所需要的限速酶，ALA的最终合成即为还原血红素的最终合成所需要的限速酶 2 7 。亚铁基在螯合酶的催化作用情况下，最后产物再一次和亚铁Fe2+离子结合而生成血红素 2 8 ，从而对动物具有调节游离血红蛋白水平反应的作用，但外源性ALA能够绕过反馈控制，细胞内生成的PpIX也能够促进动物自身血红素的形成 2 9 琥珀酰辅酶AALA合成酶ALA脱水酶ALA胆色素原+胆色素原甘氨酸原吓琳原原外琳原粪小琳原尿叶啉原4线状四吡咯脱羧酶同合酶粪外琳原三氧化脱羧酶亚铁螯合酶原吓啉原原叶琳X血红素原小啉原X氧化酶Fe24图1ALA在血红素合成过程中的作用2.2参与机体铁代谢铁是动物体内常见的矿物微量元素 14，在动物体内约有7 0%的铁以血红素形式存在 15。铁的主要作用是在血红素和肌细胞素的合成过程中充当氧气的运输和载体，促进造血，在日粮中添加外源ALA可以增加动物铁代谢调控途径。琥珀酰辅酶A和甘氨酸是动物体内5-ALA的关键来源，由限速酶ALA合成酶（ALAS）控制；在植物和细菌中，5-ALA是由谷氨酰t-RNA脱氢酶催化谷氨酸，因此ALA能够作为谷氨酸合成的前体物质。5-ALA对组织血红素铁合成具有调控生理作用，以血红蛋白或铁肌红蛋黄白酶的活性形式对整个机体铁素的生物吸收或代谢活性进行生理调节，可以通过5-ALA对铁调节蛋白或铁响应元件相互作用的影响，而直接增加5-ALA参与铁吸收和分布的调节的可能性，并且细胞内ALA可能在调节肠铁吸收中起共同传感器的作用。Chen等 30 研究发现，在仔猪的基础日粮中补充5、10、15mg/kg的5-ALA，饲喂35d时，15mg/kg的ALA处理组仔猪的干物质（DM）和氮（N）消化率有所提高，血清中血红蛋白（Hb）和铁含量也有所升高，并且对免疫反应具有正向的影响。Wang等 31 研究发现，在日粮中添加-氨基乙酰丙酸和维生素C（VC）可以增加蛋鸡肝脏和血清中血红蛋白和Fe的浓度。2.3抗炎、抗氧化作用5-ALA在动物体内参与血红素的合成，能够提高细胞NO.192023饲料研究FEEDRESEARCH152养综述的抗氧化能力和机体免疫能力。血红素加氧酶1（HO-1)是血红素降解的限速酶，参与维持细胞稳态，其抗氧化和抗炎功能可以发挥细胞保护作用。HO-1及其最终产物胆绿素、一氧化碳和游离铁（Fe2+）对炎症和氧化损伤具有细胞保护作用。此外，HO-1通过干扰复制或激活干扰素（IFN）途径发挥抗病毒作用。外部供应的5-ALA通过肽转运蛋白1输入细胞内，肽转运蛋白在细胞膜和线粒体上表达，转化为粪叶啉原，再转化为原卧啉X（Pp IX），在有由线粒体提供的亚铁离子或补充的柠檬酸亚铁钠（SFC）存在下进一步代谢为血红素 32 。SFC提供5-ALA代谢为血红素所需要的亚铁离子，血红素通过血红素加氧酶-1（HO-1）进一步代谢为胆绿素和一氧化碳，胆绿素降解为胆红素。因此，5-ALA参与血红素合成代谢，促进HO-1及其终产物的产生从而提高细胞抗氧化能力。补充5-ALA可以减轻脂多糖（LPS）激发后淋巴细胞和粒细胞的变化，通过减少炎性细胞因子的表达和提高抗氧化酶活性，进而促进HO-1表达，减轻LPS诱导的促炎反应和氧化应激 33，有助于提高病毒病原体的抗病毒作用 34，从而增加对疾病的抵抗力 35。植物中的5-ALA是一种w-3（n-3）PU FA，而富含PUFA的饮食（特别是n-3）可以降低心血管发病率、死亡率和猝死风险 3，常存在于亚麻籽油、菜籽油和核桃等植物中。n-3PUFA的保护作用由多种机制介导，包括其抗炎作用 37 。炎症是宿主对感染和损伤的正常反应。但过度或异常炎症会导致急性和慢性疾病，其特征是产生类二十烷、活性氧和黏附分子。在足够高的摄入量下，长链n-3PUFA会减少炎性类二十烷、细胞因子和活性氧的产生以及黏附分子的表达。长链n-3PUFA可通过直接作用，如取代花生四烯酸作为类二十烷酸底物并抑制花生四烯酸代谢，也可通过间接作用，如对转录因子激活的影响改变炎症基因的表达 38 2.4其他作用5-ALA能够促进叶绿素的合成和果实着色。甲基5-ALA是叶绿素进行光合作用以及亚铁血红素等类叶啉化合物的合成过程的核心前体物质 39，可以提高叶绿素含量140-41。二甲氨基乙酰丙酸钠是天然植物光敏素生物合成系统的前体，而合成光敏素系统又常与植物果实表皮着色形成有关，对改善水果着色和营养品质有促进作用 42 。临床上利用氨基乙酰丙酸（ALA）作为光敏剂及癌症光动力疗法（PDT），其原理为ALA转化为PpIX并累积而产生光敏性，PpIX吸收光后处于激发态，与氧分子发生电子传递并产生高度活性的单线态氧和自由基，是光检测的光敏剂及癌症光动力疗法（PDT）的新技术。因此，对细胞和组织施用ALA可通过血红素生物合成途径产生PpIX，其可在临床上用作光检测的光敏剂，也可作为癌症光动力疗法（PDT）的良好替代品。35-氨基乙酰丙酸在动物生产中的应用3.15-氨基乙酰丙酸在猪生产中的应用目前，养殖业寻找抗生素替代品成为研究热点 43,将5-ALA作为膳食补充剂可以影响动物血红素的合成，并对动物的铁或血红蛋白状态产生积极影响 44。在妊娠期和哺乳期期间，向母猪补充10 mg/kg的5-ALA，饲喂28d，乳蛋白和脂肪得到改善 8 ；使用2、4mg/kg的5-ALA会改善母猪产仔数量 45。Wang等 46 研究发现，在母猪妊娠期和泌乳期日粮中添加90 mg/kg5-ALA能够提高母猪的产仔数，增加仔猪在出生和断奶时的体重，且在饲喂第2 1d，母猪的血浆血红蛋白（Hb）、铁以及奶铁浓度较高，因此在母猪日粮中添加5-ALA可以提高母猪乳汁中的铁浓度，这可能对乳猪的血浆铁状态产生有益影响。Yan等 47 研究发现，在日粮中添加ALA可增加猪红细胞（RBC）、血清铁、总铁和总铁结合能力（T IBC）。饲喂5-ALA（3mg/k g）对断奶仔猪的生长性能无影响，但增加了断奶仔猪血清中的铁含量。在断奶仔猪中，加入3g/kgCOS可以增加血液中的淋巴细胞计数，减少粪便中的大肠杆菌数量。5-ALA和COS对断奶仔猪的IgG浓度和粪便大肠杆菌具有协同作用。Chang等 48 研究发现，采用不同浓度的5-ALA饲喂12 头健康的杂交母猪，并进行16 SrRNA扩增子测序，发现不同浓度的5-ALA增加了参与核心微生物群细胞过程、环境信息处理和遗传信息处理的途径的平均相对丰度，表明5-ALA改变了肠道微生物群的细菌群落组成，减少了病原体的定植，增加了益生菌的相对丰度。3.25-氨基乙酰丙酸在家禽生产中的应用5-ALA能够改善畜禽铁营养状况，提高免疫应答和抗氧化酶活性，可以抑制病原体定植，提高益生菌（例如，链球菌）含量，调节畜禽肠道内细菌群落结构。Hatabu等 49 研究发现，5-ALA对蛋鸡柔嫩艾美耳球虫感染的治疗有益，在蛋鸡受到柔嫩艾美耳球虫攻击感染后，添加5-ALA药组蛋鸡卵囊脱落期比对照组持续的时间短，且在发作感染期间，5-ALA治疗组蛋鸡的粪便卵囊总数低于对照组。Chen等 50 研究发现，在肉鸡日粮中添加不同浓度的5-ALA，添加5mg/kg的5-ALA组肉鸡血清中铁浓度和总铁结合能力（TIBC）的差异显著增加。在饮食中补充5mg/kg的5-ALA可以影响血清中的铁浓度，而更高水平的5-ALA对血液特征和鸡蛋质量会产生有益的影响。Sato等 35 研究发现，在肉鸡的日粮中添加浓度为0.0 0 1%和0.0 10%的5-ALA，有丝分裂原诱导的脾脏单核细胞增殖和血液单核细胞吞噬作用强于喂食基础日粮（对照）的鸡，随着5-ALA补充浓度的增加，血浆硫代巴比妥酸反应物质（TBARS）浓度逐渐增加。在鸡日粮中添加0.0 0 1%的5-ALA补充剂，鸡在2 1日龄和50日龄时的体重高于对照组，表明在饮食中补充0.0 0 1%的5-ALA可以防止免疫刺激引起的分解代谢变化。NO.192023饲料研究FEEDRESEARCH153综述养5-ALA可以作为免疫调节剂，通过温和的氧化应激刺激生长中肉鸡的T细胞，从而提高鸡的生长性能 51。Taniguchi等 52 研究发现，在日粮中添加0.0 5mg/kg的5-ALA可以改善鸡精子活力、渐进运动性、线性度、平均路径速度、曲线速度、直线速度和摆动速度。3.35-氨基乙酰丙酸在反台动物生产中的应用5-ALA具有提高细胞的抗氧化能力和机体免疫功能的作用。Elgendy等 53 研究表明，高温-湿度周期可以破坏牛卵母细胞的发育能力，向柠檬酸亚铁钠中添加5-ALA改善了热应激导致的负面影响和胚胎发育，在高温-湿度周期内卵母细胞的成熟培养基中添加5-ALA（1mol/L），与不添加5-ALA的对照组相比，提高了卵丘细胞扩增和囊胚率，原因是5-ALA的抗氧化和自噬相关性质赋予该化合物广泛的生物活性。Sharmin等 54 使用5-ALA和棕榈酸（PA）处理牛乳腺上皮细胞（MECs），发现5-ALA可以减弱棕榈酸诱导的牛乳腺上皮细胞ER应激和细胞凋亡，并且5-ALA能够增强抗氧化基因血红素加氧酶（HO-1）的表达，降低PA诱导的氧化应激（O x S），可为5-ALA对PA诱导的牛MECs调亡的保护作用提供一定的参考。4展望5-ALA是叶啉类化合物合成、光敏剂原叶啉PpIX所生成的重要前体物质，参与血红素合成过程，促进机体对铁离子的吸收，影响机体的免疫系统和血液代谢过程，可以提高畜禽生长性能和免疫力。但目前5-ALA作为功能性饲料添加剂在畜禽生理分泌的具体作用机制尚不明确，未来可以进一步研究5-ALA的使用条件、适宜添加剂量以及安全剂量等问题，为5-ALA在畜禽健康高效养殖中的应用提供参考。参考文献1 Collaud S,Juzeniene A,Moan J,et al.On the selectivity of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX formationJ.CurrentMedicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents,2004,5(2):170-176.2 梁成林.铁离子调控型纳米制剂用于5-ALA光动力增强治疗研究 D.杭州：郑州大学,2 0 2 1.3 Sinclair A J,Nadia M,Li D,et al.What is the role of -linolenic acidfor mammals?).Lipids,2002,37(12):1113-1123.4 Liput K P,Lepczynski A,Oghuszka M,et al.Effects of dietary n-3 andn-6 polyunsaturated fatty acids in inflammation and cancerogenesisJ.IntJ 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