2型糖尿病患者糖化白蛋白_糖化血红蛋白比值与动态血糖参数的相关性分析.pdf

中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3509短篇论著DOI：10.12025/j.issn.1008-6358.2023.20222080收稿日期 2022-11-18 接受日期 2022-12-12作者简介 范翠翠，主治医师.E-mail：*通信作者(Corresponding author).Tel:[phone]，E-mail：chen.hong1zs-2 型糖尿病患者糖化白蛋白/糖化血红蛋白比值与 动态血糖参数的相关性分析范翠翠1,2，陈 弘1*，李晓牧11.复旦大学附属中山医院内分泌科，上海 2000322.宿州市第一人民医院内分泌科，宿州 234000引用本文 范翠翠，陈 弘，李晓牧.2 型糖尿病患者糖化白蛋白/糖化血红蛋白比值与动态血糖参数的相关性分析 J.中国临床医学,2023,30(3):509-514.FAN C C,CHEN H,LI X M.Correlations between GA/HbA1c ratio and parameters of continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes mellitusJ.Chin J Clin Med,2023,30(3):509-514.摘要 目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者糖化白蛋白（GA）/糖化血红蛋白（HbA1c）比值与动态血糖监测(CGM)参数间的相关性。方法 选择2020年1月至2021年12月首次就诊于复旦大学附属中山医院内分泌科的100例T2DM患者，以 GA/HbA1c 比值三分位数分组。患者入院后佩戴扫描式血糖监测仪，记录其入院后第 35 天的 72 h 血糖结果，计算平均血糖、平均血糖波动幅度(MAGE)、最高与最低血糖差（BG），以及血糖在目标范围内时间（TIR）、血糖高于目标范围时间（TAR）、血糖低于目标范围时间（TBR）。分析 GA/HbA1c 比值与动态血糖参数的相关性。结果 随着 GA/HbA1c比值升高，MAGE、空腹血糖（FBG）、BG 升高，精氨酸激发后 C 肽峰值降低(P0.05)。Pearson 相关分析或 Spearman秩相关分析显示，GA/HbA1c 比值与空腹C肽、精氨酸激发后C 肽和TIR 负相关(P0.01)，与FBG、BG、MAGE 正相关(P0.05)，与并发症数量无相关性。多元线性回归分析显示，GA/HbA1c 比值与 MAGE、BG、TIR 独立相关(P0.05)。Logistic 回归分析显示，GA/HbA1c 比值升高是 TIR70%的独立危险因素（OR=6.990，95%CI 2.17922.423，P0.01）。结论 GA/HbA1c 比值与 T2DM 患者的残余胰岛 细胞功能相关，与血糖波动参数MAGE、BG、TIR 独立相关，可作为评估胰岛功能、监测血糖波动的敏感指标。关键词 2 型糖尿病；糖化白蛋白/糖化血红蛋白比值；动态血糖监测；血糖在目标范围内时间中图分类号 R 587.1文献标志码 ACorrelations between GA/HbA1c ratio and parameters of continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes mellitusFAN Cui-cui1,2,CHEN Hong1*,LI Xiao-mu11.Department of Endocrinology,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China2.Department of Endocrinology,Suzhou First Peoples Hospital,Suzhou 234000,Anhui,China Abstract Objective To explore the relationship between glycated albumin(GA)/glycosylated hemoglobin(HbA1c)ratio and parameters of continuous glucose monitoring(CGM)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Method A total of 100 patients with T2DM were enrolled,who was admitted to the Department of Endocrinology,Zhongshan Hospital,Fudan University for the first time between January 2020 and December 2021,and were grouped by GA/HbA1c ratio tertiles.Each patient wore a flash scanning continuous glucose meter,and their 72-hour blood glucose values on the 3rd to 5th day after admission were recorded.The average blood glucose,mean amplitude of glycemic excursion(MAGE),the difference between the highest and lowest blood glucose(BG),time in range(TIR),time above range(TAR),and time below range(TBR)were calculated.The correlations of GA/HbA1c ratio and CGM parameters were analyzed.Results With the increase of GA/HbA1c ratio,MAGE,fasting blood glucose(FBG),and BG increased,the peak value of post-arginine C-peptide decreased(P0.05).Pearson or Spearman rank correlation analyses showed that GA/HbA1c ratio was negatively correlated with fasting C-peptide,post-arginine C-peptide and TIR(P0.01),while it was positively correlated with FBG,BG,and MAGE(P0.05).No correlation was found between GA/HbA1c ratio and the number of Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期510complications.Multiple linear regression analysis showed that GA/HbA1c ratio was independently correlated with MAGE,BG and TIR(P0.05).Logistic regression analysis showed that GA/HbA1c ratio was independently correlated with targeted TIR(OR=6.990,95%CI 2.179-22.423,P0.01).Conclusion The GA/HbA1c ratio is related to the residual islet-cell function in T2DM patients,and is independently related to MAGE,BG and TIR and could be used as an indicator for glucose control.Key Words type 2 diabetes mellitus;GA/HbA1c ratio;continuous glucose monitoring;time in range2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者如果长期血糖控制不佳可引起大血管和微血管的慢性并发症。血糖波动与慢性并发症的发生风险增加有关。血糖监测是糖尿病管理的重要环节。糖 化 血 红 蛋 白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）和糖化白蛋白（glycated albumin，GA）是目前常用的血糖监测指标，分别代表检测前23个月和 23 周的平均血糖水平1-2，但均难以反映血糖波动。动态血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）技术可通过感应皮下组织间液的葡萄糖浓度，提供连续的全天血糖信息3-4。虽然可以全面反映血糖波动，但 CGM 仪器价格昂贵，佩戴时间有限，目前尚未普及。因此，目前仍缺乏简便易行的血糖波动监测指标。GA/HbA1c比值可作为显示餐后高血糖或血糖波动的参考指标5-6，能反映 1 型糖尿病（T1DM）患者的血糖波动，较CGM更方便7。GA/HbA1c比值升高提示患者C肽水平降低，对T2DM长期血糖波动有一定预测价值8。课题组前期研究9发现，GA/HbA1c比值与T1DM患者的血糖波动幅度相关。本研究旨在分析GA/HbA1c比值与T2DM患者动态血糖参数之间的相关性，进一步评估GA/HbA1c 比值对T2DM患者血糖波动的监测价值。1 资料与方法1.1 研究对象 选择复旦大学附属中山医院内分泌科 2020 年 1 月至 2021 年 12 月收治的 100 例T2DM 住院患者。纳入标准：（1）符合 2022 年美国糖尿病协会糖尿病诊断标准1；（2）佩戴雅培辅理善瞬感扫描式血糖仪（Libre H）。排除标准:（1）病史资料及血糖监测数据不完整；（2）同时伴有糖尿病急性并发症，或合并急性心脑血管疾病；（3）存在严重的心、肝、肾功能不全，甲状腺功能减退，恶性肿瘤；（4）妊娠或哺乳期；（5）意识不清、语言表达不清、不合作及患有精神疾病；（6）贫血、低蛋白血症患者；（7）近 3个月患有其他影响糖代谢的疾病或使用糖皮质激素等免疫抑制药物。本研究获得复旦大学附属中山医院伦理委员会批准B2020-201（2），所有患者均知情且签署知情同意书。1.2 临床及实验室指标 收集患者的年龄、性别、血压、体质量、身高、体质量指数（BMI），糖尿病病程、慢性并发症数量。慢性并发症包括糖尿病心血管病变、糖尿病脑血管病变、糖尿病下肢血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病足。用 BIO-RAD 检测仪通过高压液相离子交换层析法检测HbA1c；用日立全自动生化仪通过酶法检测 GA、空 腹 血 糖（fasting blood glucose，FBG）；用Beckman 自动生化检测仪检测丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基 转 移 酶（aspartate aminotransferase，AST）、白 蛋 白（albumin，Alb）、-谷 氨 酰 转 肽 酶（-glutamyltransferase，GGT）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、血 肌 酐（serum creatinine，sCr）。胰岛 细胞功能评定：用罗氏全自动免疫分析仪通过电化学发光法检测空腹及精氨酸激发后 C 肽水平；精氨酸激发后 C 肽水平于空腹静脉注射 25%盐酸精氨酸 20 mL 后 2 min、4 min、6 min 采血检测，取其峰值。按照基线 GA/HbA1c比值三分位数分组。1.3 CGM 参数获取 每例患者入院即佩戴雅培辅理善瞬感扫描式血糖仪。告知患者避免压迫传感器，远离强磁场，浸水不超过 30 min。该扫描式葡萄糖监测系统每 15 min 自动获取 1 次葡萄糖数据并存储，每天记录 96 次，可连续监测 14 d。由于佩戴第 1 天读数可能偏低，截取患者佩戴血糖仪后第 35 天的 72 h 数值，共获取 288 个血糖值。以此计算出平均血糖、平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursion，MAGE)、最高与中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3511最低血糖差值（BG)。当 1 次血糖波动的高值和低值之差大于 1 个血糖标准差时认为是有效的血糖波动。目标葡萄糖设定为 3.910.0 mmol/L。血糖在目标范围内时间（time in range，TIR）定义为 24 h 内葡萄糖在目标范围内时间或其所占百分比，取 72 h 内均值；血糖低于目标范围时间（time below range，TBR）指葡萄糖3.9 mmol/L的时间所占 24 h 百分比；血糖高于目标范围时间（time above range，TAR）指葡萄糖10.0 mmol/L 的时间所占 24 h百分比。1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0 进行统计分析。非正态分布计量资料以 M（P25,P75）表示，两组间比较采用 Mann-Whiteny U 检验，3 组间比较采用 Kruskal-Wallis H 检验。正态分布的计量资料以xs 表示，两组间比较采用独立样本 t 检验，3 组间比较采用单因素方差分析。计数资料以 n(%)表示，两组间比较采用 2检验。采用 Pearson 相关分析或 Spearman 秩相关分析及多元线性逐步回归法分析 GA、HbA1c、GA/HbA1c 比值与各 CGM参数之间的相关性；采用 logistic 回归分析 GA、HbA1c、GA/HbA1c 比值与 TIR 的关系。检验水准（）为 0.05。2 结 果 2.1 患 者 基 本 情 况 及 CGM 参 数 变 化 100 例T2DM 患 者 中，男 性 54 例、女 性 48 例，年 龄3880 岁，平均年龄（60.411.8）岁，平均 BMI（26.104.23）kg/m2；GA/HbA1c比值 0.724.79，平均 2.730.55。按照基线GA/HbA1c 比值三分位分为2.47 组（T1 组，n=33）、2.472.84 组（T2组，n=33）、2.84组（T3组，n=34）。结果（表1）显示：3 组患者的性别构成、糖尿病病程、并发症数量、血压、Alb、TC、sCr差异均无统计学意义；T1 组的年龄小于 T2 组和 T3 组（P0.05）。随GA/HbA1c比值升高，患者的FBG、BG、MAGE增高（P0.05）；T3 组FBG明显高于T1 组和T2组。随GA/HbA1c比值升高，BMI、精氨酸激发后的C肽峰值下降（P0.05）。T1组BMI、空腹C肽、精氨酸激发后C肽峰值明显高于T2 组和T3 组（P 0.05）。T3组TIR明显低于T1组和T2组（P0.05）。表 1 GA/HbA1c 三分位分组患者基本临床特征及 CGM 参数比较 指标T1 组(2.47,n=33)T2 组(2.472.84,n=33)T3 组(2.84,n=34)P值男性 n(%)18(54.5)19(57.6)21(61.8)0.78年龄/岁 54.7313.57 62.649.52*63.7410.26*0.01BMI/(kg m2)27.114.56 26.473.97*24.773.90*0.05糖尿病病程/年7.00(1.00,12.00)10.00(1.50,13.50)10.00(2.00,18.50)0.344并发症数量 1.091.07 1.761.06 1.561.330.117收缩压/mmHg143.7020.69144.0321.94142.1819.020.795舒张压/mmHg79.309.89 77.3910.24 77.3811.490.454Hb/(g L1)133.9111.17132.0315.44132.7611.080.612Alb/(g L1)42.00(40.00,45.00)40.00(37.50,43.00)39.00(38.00,42.25)0.214sCr/(mol L1)70.3624.14 77.8825.02 73.5619.660.612TC/(mmol L1)4.26(3.39,5.31)4.53(4.15,5.30)4.00(3.29,4.90)0.937FBG/(mmol L1)6.782.47 8.143.05 10.134.10*0.01空腹C肽/(ng mL1)2.20(1.27,2.85)1.92(1.23,2.53)*1.43(0.89,2.04)*0.069激发后C肽峰值/(ng mL1)4.42(2.69,5.79)2.98(2.19,4.52)*2.33(1.56,3.56)*0.05平均血糖/(mmol L1)6.96(5.84,7.78)7.31(6.55,8.63)7.36(6.12,8.64)0.081CGM参数 BG/(mmol L1)9.282.63 9.302.3910.663.230.01 MAGE/(mmol L1)4.261.57 4.461.20 4.871.650.01 TIR/%87.879.51 84.2210.06*73.2315.24*0.01BMI：体质量指数；Hb：血红蛋白；Alb：白蛋白；sCr：血肌酐；TC：总胆固醇；FBG：空腹血糖；CGM：动态血糖监测；BG：最高与最低血糖差；MAGE：平均血糖波动幅度；TIR：血糖在目标范围内时间。*P0.05与T1 组相比；P0.05与T2 组相比。2.2 GA/HbA1c比值相关因素分析2.2.1 单因素分析 Pearson 相关分析或 Spearman秩相关分析（表 2）显示：校正年龄、性别后，GA/HbA1c 比值与 FBG、BG、MAGE、TAR 正相关（P0.05），与空腹 C 肽、精氨酸激发后 C肽峰值负相关（P0.05）。Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3 中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期5122.2.2 多因素分析 以GA、HbA1c、GA/HbA1c为自变量，以FBG、空腹C肽、激发后C肽峰值、MAGE、BG、TIR、TAR、TBR为因变量进行多元线性逐步回归分析，结果（表 2）显示，GA/HbA1c 比值与MAGE、BG、TIR独立相关，进一步校正年龄、性别后其相关性仍存在（P0.05）。2.3 GA/HbA1c 比 值 与 TIR 的 logistic 回 归 分析 以 TIR70%为 因 变 量，以 GA、HbA1c、GA/HbA1c 比值为自变量，并校正年龄、性别，进行 logistic 回归分析，结果显示 GA/HbA1c 比值升高是 TIR70%的独立危险因素（OR=6.990，95%CI 2.17922.423，P0.01）。3 讨 论 理想的糖尿病患者血糖控制不仅要求血糖达标，还应尽可能保证血糖稳定10。T2DM 患者的血糖波动可通过激活氧化应激通路损伤内皮细胞，增加糖尿病并发症风险11。心血管疾病是 T2DM患者的主要死亡原因12。近期研究发现，血糖变异对心血管并发症的发生发展影响明显13，而该影响独立于 HbA1c14。因此，血糖管理不仅要求尽早达到和维持最佳 HbA1c 水平，更希望通过降低餐后高血糖、减少血糖变异，以延长接近正常血糖的时间15。既往研究提示 GA/HbA1c 比值能够反映 T1DM5和 T2DM16患者的 7 点血糖波动程度，胰岛功能越差则该比值越高、血糖波动幅度越大。本研究利用 CGM 数据，对血糖的评价更全面、准确。HbA1c 作为糖尿病的诊断参数之一，为评价血糖长期控制的“金标准”。英国前瞻性糖尿病研 究（UKPDS）17发 现，HbA1c 每 下 降 1%可使 T2DM 患者糖尿病相关终点风险和糖尿病相关死亡风险降低 21%，心肌梗死风险降低 14%，微血管并发症风险降低 37%。然而，严格的血糖控制并不能改善 T2DM 主要心血管事件18。T2DM患者的 HbA1c 水平与心血管结局存在 U 型关系，当 HbA1c 为 7%时心血管事件发生率最低，低于或高于 7%时心血管风险均增加19。低于 7%时心血管风险增加的原因可能是血糖明显降低时，交感神经-肾上腺轴被激活，外周血管阻力增加，心脏后负荷加重，心肌能量及血流动力学受到影 响18。但是，由于心血管疾病还与餐后高血糖和血糖波动相关，而 HbA1c 难以反映血糖波动20，HbA1c 在预测大血管疾病方面存在局限性。本研究显示，GA/HbA1c 比值与 MAGE、BG、TIR 独立相关，表明该比值可反映 T2DM 患者的血糖波动，以及血糖达标情况。GA 可反映检测前 23 周的平均血糖水平，较 HbA1c 对短期内血糖变化更敏感，适用于初发糖尿病、伴有应激或血糖波动大患者的短期血糖监测。作为糖尿病并发症的监测指标，GA 升高还可提示动脉粥样硬化21。但 GA 受到白蛋白代谢速率的影响22。HbA1c 和 GA 的半衰期分别为 36 d 和 14 d23，而 GA/HbA1c 比值的半衰期为 9 d24。因此 GA/HbA1c 比值能反映较 GA 周期更短的血糖波动。表 2 GA/HbA1c 比值相关因素分析 变量相关性多元线性逐步回归多元线性逐步回归br值P值r值P值r值P值FBG0.4250.001空腹C肽0.256a0.01激发后C肽峰值0.342a0.001平均血糖0.181a0.071BG0.3250.0011.6530.0011.6530.001MAGE0.2580.010.6930.010.6930.01并发症数0.170a0.092TIR0.4840.00111.6280.00111.6280.001TAR0.412a0.001TBR0.024a0.815FBG：空腹血糖；BG：最高与最低血糖差；MAGE：平均血糖波动幅度；TIR：血糖在目标范围内时间；TAR：血糖高于目标范围时间；TBR：血糖低于目标范围时间。aSpearman秩相关分析，余为Pearson相关分析；多元线性逐步回归以GA、HbA1c、GA/HbA1c为自变量，b控制性别、年龄。中国临床医学 2023年6月 第30卷 第3期 Chinese Journal of Clinical Medicine，2023，Vol.30，No.3513血糖波动是独立于 HbA1c 外的重要血糖控制评价指标。CGM 在评价血糖波动方面较传统血糖监测有明显优势。CGM有助于发现传统方法不易监测到的血糖变化，以及血糖的昼夜变化规律和波动原因25-26。MAGE是评价血糖波动的CGM“金标准”，其正常参考值3.9 mmol/L26。MAGE与 急性心肌梗死事件再发显著相关27。然而由于CGM耗材较贵，MAGE的计算繁琐，其日常应用受限。本研究中，GA/HbA1c比值与T2DM患者的MAGE、BG正相关，说明GA/HbA1c比值越大，血糖波动幅度越大，因此在无法进行CGM的患者中，可用GA/HbA1c比值评估血糖变异。TIR 为评估血糖波动的新指标，可通过 CGM或每日 7 次血糖监测计算获得。TIR 与糖尿病微血管并发症显著相关28，是其独立影响因素29。此外，TIR 还与 T2DM 患者心血管死亡及全因死亡相关30。因此，2019 年发布的 TIR 国际共识31 推荐 T2DM 的 TIR 应大于 70%。但应根据病情个体化，同时关注血糖的波动32。本研究中，GA/HbA1c与空腹C肽、精氨酸激发后C肽峰值、TIR 负相关（P0.05），且与 TIR70%独立相关（P0.01），表明随着 GA/HbA1c 比值升高，患者残存的胰岛 细胞功能下降，血糖波动幅度增大，TIR 缩短。然而，GA/HbA1c 比值也有一定局限性。本研究中，GA/HbA1c 比值与 TBR 无明显相关性，提示 GA/HbA1c 比值对低血糖不敏感。因此，CGM和传统血糖监测仍具有不可替代的优势。本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，混杂因素中仅控制了年龄和性别，而住院患者常合并复杂疾病，研究结果可能存在偏倚。其次，本研究仅观察了 14 d血糖波动，未能证明基线 GA/HbA1c比值与长期血糖波动的关系。因此，需要更多大样本前瞻性研究验证 GA/HbA1c 比值与 T2DM 长期血糖波动的关系。综上所述，GA/HbA1c 比值与 T2DM 患者 C肽水平和血糖波动相关，是TIR70%的独立危险因素，可作为 T2DM 患者的胰岛功能和血糖波动的敏感指标。该指标检测简便，值得进一步探讨其评估T2DM患者血糖波动及达标情况的价值。利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。参考文献1 No authors listed.Addendum.2.Classification and diagnosis of diabetes:standards of medical care in diabetes-2021 J .Diabetes Care,2021,44(9):2182.2 GAN T,LIAO B Y,XU G S.The clinical 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