子宫内膜癌组织的CRYAB水平及临床意义.pdf

子宫内膜癌组织的 水平及临床意义 通讯作者，：西安 西安交通大学第一附属医院妇产科李 荣，杨筱凤【摘 要】目的 探讨子宫内膜癌组织中 晶状体蛋白（）的水平并结合组织病理学特征和手术治疗方案分析该指标的预后价值。方法 收集本院 年 月至 年 月完成诊治和随访的 例子宫内膜癌患者的癌组织和癌旁组织，采用实时定量（）检测 水平，分析 水平与子宫内膜癌临床病理特征的关系，生存分析采用 法，比例风险模型研究影响预后的独立风险因素。结果 子宫内膜癌组织的 水平为 ，低于癌旁组织的 ，差异有统计学意义（，），进一步分析发现 水平与病理分期、分化程度、肌层浸润深度和淋巴结转移有关（），其中 水平在病理分期晚、低分化、深肌层浸润及淋巴结转移子宫内膜癌组织中降低。生存分析显示年龄、手术方式、病理分期、病理类型、分化程度、肌层浸润深度、辅助治疗方案对患者的术后生存无显著影响，而 水平降低（，：，）和淋巴结转移（，：，）是影响患者术后生存的独立危险因素。结论异常低表达的 水平在子宫内膜癌进展中起着重要作用，可能是子宫内膜癌的独立诊断和预后生物标志物。【关键词】子宫内膜癌；晶状体蛋白；病理特征；治疗方案；预后因素中图分类号：文献标识码：文章编号：（），：，：【】（），（），（，），（），（，：，）（，：，）【】；子宫内膜癌又称子宫体癌，是一种形成于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，是女性常见的生殖系统肿 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，瘤之一。全球子宫内膜癌新发病例约为 万，死亡约 万例，其发病率和死亡率在近年来呈现上升趋势，且发病年龄也年轻化。子宫内膜癌发病率的上升主要与肥胖的流行和由此产生的高胰岛素血症相关，人均预期寿命的延长也是发病率上升的一个因素。随着医疗水平和个体健康意识的提高，大部分子宫内膜癌患者能在早期得到诊断，经过治疗后能够获得较好的预后。尽管子宫内膜癌患者的生存率似乎很乐观，但其检测的有效生物标志物仍然很差。晶状体蛋白（，）是小的热休克蛋白家族的成员，首次在晶状体中发现并参与各种疾病。此外，在不同细胞类型中的异位表达已被证明其可参与多种信号通路，包括细胞凋亡、炎症和氧化应激。近年来，关于 可能在肿瘤发生和发展中发挥重要作用的研究已引起人们的高度重视。据报道，异常表达的 与多种肿瘤的不良预后显著相关。目前，在子宫内膜癌中的表达及其在子宫内膜癌预后和诊断中的作用尚未得到研究。故本研究检测子宫内膜癌组织的 水平并探讨了手术治疗后长期生存的分布模式和影响因素，以期为制定合理的子宫内膜癌治疗方案、提高治疗效果提供理论依据。资料与方法 一般资料收集本院妇产科 年 月至 年 月收治的 例子宫内膜癌患者，年龄范围 岁，中位年龄 岁；病理分期：期 例、期 例、期 例；病理类型：子宫内膜样腺癌 例、非子宫内膜样癌 例；分化程度：低分化 例、中分化 例、高分化 例；肌层浸润深度 例、例；淋巴结转移 例、未转移 例；雌激素受 体（，）孕 激 素 受 体（，）表达状态：例、例、例、例，不详 例；首发症状包括阴道出血 例和阴道排液 例，另有 例在常规查体时发现，所有病例均经过病理检查证实为原发性子宫内膜癌。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。治疗 例患者均先接受手术治疗（腹腔镜下筋膜外全子宫切除术 例、腹腔镜下子宫内膜癌根治术 例、经腹筋膜外全子宫切除术 例和经腹子宫内膜癌根治术 例），后续根据具体情况部分患者接受辅助治疗，包括化疗、放疗、放化疗结合、内分泌治疗。化疗方案为 方案（紫杉醇顺铂），药物剂量为紫杉醇 、顺铂 。有 例患者在术后接受内分泌治疗，方案剂量为醋酸甲羟孕酮 口服，每日 次，连用 个月。主要试剂 试剂盒购自 公司，合成试剂盒和实时定量（）试剂盒 购自碧云天生物技术公司，引物购自生工生物工程（上海）股份有限公司。总 提取和 使用 试剂盒分离组织的 样品，并根据所提供的方案使用 合成试剂盒逆转录成互补，借助 仪 使 用 进 行。以 为 内 参，采 用 法 表 示 的 相 对 表 达 量。上 游 引 物：，下游引物：；上游引物：，下游引物：。随访 对患者采用电话、定期门诊复诊的方式进行随访，随访截止时间为 年 月，随访观察结局为死亡，总生存期（，）的定义为手术后到死亡发生或随访结束的时间。统计学分析采用 版统计软件进行分析。水平以均数标准误表示，组间比较采用 检验，采用 比例风险模型筛选影响 的预后因素，用风险比（，）和 置信区间（，）表示预后因素对结局的影响程度；采用 法绘制生存曲线，并用 检验比较不同亚组的生存曲线差别。以 为差异有统计学意义。结 果 子宫内膜癌组织的 水平子宫内膜癌组织的 水平为 ，低于癌旁组织的 ，差异有统计学意义（，）。见图。组织 水平与子宫内膜癌临床病理特征的关系分层分析结果显示，水平与年龄、病理类型、表达和 表达无关（），而与病理分期、分化程度、肌层浸润深度和淋巴结 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，图 子宫内膜癌组织 水平的分布情况转移有关（），其中 水平在病理分期晚、低分化、深肌层浸润及淋巴结转移子宫内膜癌组织中降低。见表。组织 水平与子宫内膜癌预后的关系 例患者随访 个月，中位随访 个月，在随访过程中死亡 例（），其中 例在手术后 年内死亡，年累积生存率为 ，截止随访终点中位 尚未达到。单因素分析显示，病理分期、病理类型、分化程度、淋巴结转移和 水平与子宫内膜癌患者术后的 有关。将这 个因素进一步纳入多因素分析，结果显示 水平降低（，：，）和淋巴结转移（，：，）是影响子宫内膜癌患者术后生存的独立危险因素。见图、表。表 水平与子宫内膜癌临床病理特征的关系临床病理参数相对表达量年龄（岁）病理分期 病理类型 非子宫内膜样癌 子宫内膜样腺癌 分化程度 低 中高 肌层浸润深度 淋巴结转移 无 有 表达 阳性 阴性 表达 阳性 阴性 表 影响子宫内膜癌患者 的因素分析变量单因素分析多因素分析（）（）病理分期（）（）（）病理类型（非子宫内膜样癌 子宫内膜样腺癌）（）（）分化程度（低 中）（）（）分化程度（低 高）（）（）淋巴结转移（无 有）（）（）水平（高 低）（）（）讨 论子宫内膜癌是女性生殖系统第二常见的恶性肿瘤。复发和转移是子宫内膜癌治疗失败的主要原因。几十年来，我国子宫内膜癌发病率不断上升，对癌症的研究也越来越深入。然而，子宫内膜癌的确切病因仍然未知。目前，癌症的研究越来越关注如何通过早期诊断和有效治疗来改善预后，故探讨预测子宫内膜癌预后的生物标志物较为迫切。是小分子热休克蛋白家族的主要成员，主要作为分子伴侣发挥作用，防止其他蛋白质受到应激损伤，。研究表明，在不同肿瘤类型 临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，：总体；：淋巴结转移；：水平图 子宫内膜癌患者的 曲线中的异位表达并参与了肿瘤的发生发展，在肿瘤防治中有一定价值。目前，罕有研究报道 表达与子宫内膜癌发生发展的关系。本研究通过对正常子宫内膜和子宫内膜组织进行 分析，探讨 表达与子宫内膜癌的关系，进一步分析了 的差异表达与几种临床病理特征间的相关性。本研究表明，子宫内膜癌的病理分期、分化程度、肌层浸润深度和淋巴结转移与 的表达密切相关，且恶性表型组织对应的 水平较低，提示该指标在子宫内膜癌中发挥抑癌作用。与本研究的结果类似，先前研究在鼻咽癌、前列腺癌、甲状腺未分化癌和卵巢癌中发现 表达下降，暗示其在上述几种肿瘤中以肿瘤抑制因子来发挥调控作用。相反，高表达于乳腺癌、骨肉瘤、肝细胞癌、肺癌和结直肠癌中且发挥癌基因的作用。在不同癌症中表达和功能作用差异的可能原因：（）表达可能在某些组织中具有特异性；（）的最终功能作用受到其他热休克蛋白调节分子的协同或抑制作用的影响；（）不同应激诱导的细胞凋亡和抗凋亡活性在确定 在促进或抑制某些类型癌症发展中的作用中起主导作用。此外，不同的转录位点的激活也影响了 的表达，如目前已鉴定出在表达上调的乳腺癌中的调节位点为、骨肉瘤为 以及肝细胞癌为，而在表达下调的前列腺癌中为。结合先前研究和本研究中的 表达模式推测在子宫内膜癌中也有其对应的转录因子，将是后续的探讨重要方向。生物标志物的评估可以预测子宫内膜癌症的预后。许多研究表明，可以作为预测多种癌症预后的生物标志物之一，该观点在本研究也得到证实，具体表现为 低表达者的预后较差，而高水平 是子宫内膜癌的保护因素。此外，本研究中子宫内膜癌患者的术后 年总生存率为 ，这与其他文献报道的 接近。除 表达外，本研究发现有淋巴结转移是预后不良的危险因素，这与其他文献的报道一致。但是这些文献同时报道年龄、肌层浸润深度、分化程度、分期等因素也可能是影响子宫内膜癌预后的独立危险因素，而这些因素的作用在本研究中并不明显。和 等则报道不同 分期和肌层浸润深度的患者 和无进展生存的差异并无统计学意义，这与本研究结论一致。子宫内膜癌主要分为子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌，子宫内膜样癌大多数是预后较好的级腺癌，而非子宫内膜样癌通常具有较高的早期远处扩散风险，并在疾病的晚期出现，本研究中非子宫内膜样癌只有 例，其中 例在术后 年内死亡，但是因为样本量比较小，未能体现出不同病理类型之间的生存差异。这些不同研究的结果异质性说明病理特征对于子宫内膜癌预后的作用还有待进一步的大样本量研究。本研究存在一些缺陷。首先，受限于总样本量，很多亚组的样本量比较小，所以会影响统计分析的效能。其次，本研究只着重探讨了病理特征和治疗方案对 评估子宫内膜癌术后长期生存的影响，其他一些可能的影响因素如怀孕次数、雌激素水平、肥胖程度等的作用未能进行探讨。另外，本研究没有收集病例复发、转移等的信息，所以未能探讨 是否为影响无进展生存的因素。这些问题有待今后的进一步队列研究来解决。临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，综上所述，异常低表达的 水平在子宫内膜癌进展中起着重要作用，可能是子宫内膜癌的独立诊断和预后生物标志物。本研究为确定子宫内膜癌的新治疗方法提供了参考。参考文献 ，（）：，：，（）：，：？，：，（），（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：王苏琳，翟建军，陈亚南，等 年北京市 例子宫内膜癌临床病理分析 中国计划生育和妇产科，（）：金碧霞，孔为民 国际妇产科联盟（）癌症报告：子宫内膜癌诊治指南解读 中国临床医生杂志，（）：，：，（）：周 静，戴丛伟，赵 琼，等 子宫内膜癌组织 蛋白表达与临床病理特征和患者生存率的关系 中国妇幼保健，（）：尹保娜，薛文玲，毛晓红，等 核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 在子宫内膜癌组织中的表达及与患者临床特征和预 后 的 关 系 癌 症 进 展，（）：，：，（）：，？，（）：收稿日期：；修回日期：临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，