左炔诺孕酮宫内缓释系统联合GnRH⁃a治疗子宫腺肌病临床疗效观察.pdf

海军医学杂志 2023 年 6 月第 44 卷第 6 期 Journal of Navy Medicine，Vol.44，No.6，Jun.2023左炔诺孕酮宫内缓释系统联合 GnRHa 治疗子宫腺肌病临床疗效观察姜丽，张德应，于丹军，林秀丽，金海红，张冰摘要 目的观察子宫腺肌病患者放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel intrauterine sustained release system，LNGIUS，商品名：曼月乐）前皮下注射促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa）的临床疗效。方法选取 2020 年 8 月至 2021 年 6 月秦皇岛市第一医院收治的 60 例子宫腺肌病患者作为研究对象，随机将其分为观察组和对照组，每组各 30 例。对照组患者于子宫腔内放置 LNGIUS，观察组在放置 LNGIUS 前皮下注射 3 针 GnRHa，2 组均治疗 12 个月。比较 2 组患者临床疗效：痛经改善程度、月经量、子宫体积及血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和 CA125 水平；记录 2 组患者不良反应发生率。结果与治疗前比较，治疗 3、6、12 个月后 2 组患者均出现痛经缓解、经量减少、子宫体积缩小及血清 VEGF、PGE2 和 CA125 水平下降情况，且治疗后各时间点观察组患者痛经缓解、经量减少、子宫体积缩小及血清 VEGF、PGE2 和 CA125 水平下降的幅度均大于对照组；观察组患者不良反应发生率低于对照组；差异均有统计学意义（P0.05）。结论LNGIUS 联合 GnRHa 治疗子宫腺肌病疗效显著，且能降低不良反应发生率。关键词 子宫腺肌病；左炔诺孕酮宫内缓释系统；促性腺激素释放激素激动剂中图分类号 R711.7 文献标志码 A DOI 10.3969/j.issn.1009-0754.2023.06.011Clinical effects of levonorgestrel intrauterine sustainedrelease system combined with GnRHa in treatment of adenomyosisJiang Li，Zhang Deying，Yu Danjun，Lin Xiuli，Jin Haihong，Zhang Bing（Department of Obstetrics，Qinhuangdao First Hospital，Qinhuangdao 066000，China）Abstract ObjectiveTo observe the clinical effects of levonorgestrel intrauterine sustained release system（LNGIUS）combined with gonadotropin releasing hormone agonist(GnRH a)in treatment of adenomyosis.Methods 60 patients with adenomyosis admitted to Qinhuangdao First Hospital from August 2020 to June 2021 were selected as study subjects and were randomly divided into the observation group and the control group，each consisting of 30 patients.The patients of in the control group were placed LNGIUS in the uterine cavity，while the patients of the observation group were given with LNGIUS in the uterine cavity after 3 injects of GnRHa.Both groups received treatment for 12 months.The clinical effects were compared between the groups，such as improvement of dysmenorrhea，the amount of menstruation，uterine volume，serum vascular endothelial growth factor(VEGF)，prostaglandin E2(PGE2)and CA125 level.The rates of adverse reactions were also recorded closely.Results3，6 and 12 months after treatment，the symptoms of dysmenorrhea improved，the amount of menstruation dropped，the volume of uterine reduced，the levels of serum VEGF，PGE2 and CA125 of the 2 groups all dropped，as compared with those before treatment(P0.05).Moreover，论著 基金项目 秦皇岛市级科学技术研究与发展计划项目（202004A086）作者单位 066000 河北 秦皇岛，秦皇岛市第一医院妇科（姜丽、林秀丽、金海红），中医妇产科（张德应），检验科（于丹军），超声一科（张冰）通信作者 金海红，电子信箱：597海军医学杂志 2023 年 6 月第 44 卷第 6 期 Journal of Navy Medicine，Vol.44，No.6，Jun.2023the alleviation of dysmenorrhea，the reduction of menstruation and uterine volume，as well as the reduction of serum VEGF，PGE2 and CA125 levels at different time points were all significantly better than those of the control group(P0.05)，and the rate of adverse reactions of the observation group was obviously lower than that of the control group(P0.05），具有可比性。纳入标准：已婚妇女；年龄为 2050 岁；符合 妇产科学（第 9 版）中子宫腺肌病诊断标准；子宫增大体积小于孕期12 周大小；卵巢功能正常；无生育要求，要求保守治疗，保留子宫。排除标准：近 3 个月使用药物治疗子宫腺肌病；合并肝肾功能异常；既往存在生殖道或乳腺肿瘤病史；合并卵巢囊肿和子宫内膜病变；存在宫内节育器或左炔诺孕酮禁忌证；处于妊娠期或哺乳期；不能配合完成随访。本研究经秦皇岛市第一医院医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意。1.2治疗方法观察组：月经第 15 天皮下注射 GnRHa（商品名：诺雷德；生产厂家：阿斯利康制药有限公司；国药准字：J20160052）3.6 mg/次，1 次/28 d，连续注射 3 次，停药后 28 d 内由专业人员严格按照操作指南放置 LNGIUS（商品名：曼月乐，生产厂家：德国拜耳公司；国药准字：J20140088）。所有放置的LNGIUS 均经超声确定位置正常。对照组：月经第57 天，由专业人员严格按照操作指南放置 LNGIUS，所有放置的 LNGIUS 均经超声确定位置正常。1.3观察指标1.3.1痛经改善程度于治疗前和治疗后 3 个月、6 个月、12 个月分别评估对照组和观察组患者痛经改善程度，采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）4判定痛经程度，即画 1 条 10 cm长的线段，按 010 分评估疼痛程度，患者根据自我感觉在该线段上做出标记表示疼痛程度，得分越高表示疼痛越剧烈。1.3.2月经量改变情况于治疗前和治疗后 3 个月、6 个月、12 个月分别评估对照组和观察组患者月经量改变情况，采用月经失血图评分（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）5，测定患者月经量。1.3.3子宫变化情况于治疗前和治疗后 3 个月、6 个月、12 个月分别评估对照组和观察组患者子宫变化情况：采用阴道超声检测患者子宫体积6，子宫体积=0.523长径前后径横径。1.3.4血清 VEGF、PGE2 和 CA125 水平于治疗前和治疗后 3 个月、6 个月、12 个月分别评估对照598海军医学杂志 2023 年 6 月第 44 卷第 6 期 Journal of Navy Medicine，Vol.44，No.6，Jun.2023组和观察组患者血清血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、前 列 腺 素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和 CA125 水平。采集患者清晨空腹静脉血 6 ml，将其移到离心管进行离心处理，转速 3 500 r/min，离心时间为 5 min，然后选取上层血清放置40 冰箱保存备用，采用酶联免疫吸附剂测定法（ELISA）检测 VEGF、PGE2 水平。采用罗氏 Cobase602 型全自动免疫化学发光免疫分析仪检测 CA125 水平（参考值：035 U/ml）。1.3.5不良反应观察分析治疗后 3 个月、6 个月、12 个月对照组和观察组患者的不良反应，如阴道异常出血、环下移和脱环等。1.4统计学处理采用 SPSS 25.0 统计软件对所得数据进行统计分析，计量资料以x s表示，采用独立样本 t 检验，组内比较采用配对样本 t 检验。计数资料以百分比（%）表示，采用 2检验，组间比较采用重复测量数据方差分析。P0.05）。治疗后 3 个月、6 个月、12 个月 2 组患者痛经程度较治疗前均有所缓解，差异有统计学意义（P0.05）；且观察组较对照组缓解程度更明显，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后 3 个月、6 个月、12 个月 2 组患者月经量低于治疗前，差异有统计学意义（P0.05），且观察组降低幅度更大，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后 3 个月、6 个月、12 个月 2 组患者子宫体积均小于治疗前，差异有统计学意义（P0.05），且观察组患者子宫体积缩小程度更明显，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后 3 个月、6 个月、12 个月 2 组患者血清 VEGF、PGE2 和CA125 水平较治疗前均有所下降，差异有统计学意表 1治疗前后观察组与对照组患者痛经程度比较（分，x s）组别观察组对照组t 值P 值例数3030治疗前8.13 0.868.13 0.902.0091.000治疗后 3 个月1.40 0.93ab2.73 1.11a5.0330.001治疗后 6 个月0.67 0.76ab2.4 0.89a8.0970.001治疗后 12 个月1.00 0.53ab2.10 0.96a5.5080.001注：与同组治疗前比较aP0.05，与对照组比较bP0.05表 2治疗前后观察组与对照组患者月经量比较（ml，x s）组别观察组对照组t 值P 值例数3030治疗前131.00 12.96131.33 19.020.0790.937治疗后 3 个月18.93 2.98ab26.53 6.95a5.5060.001治疗后 6 个月14.73 2.65ab22.50 5.37a7.0990.001治疗后 12 个月14.27 2.64ab21.50 5.29a6.7020.001注：与同组治疗前比较aP0.05，与对照组比较bP0.05表 3治疗前后观察组与对照组患者子宫体积比较（cm3，x s）组别观察组对照组t 值P 值例数3030治疗前258.43 45.41243.33 42.761.3260.190治疗后 3 个月126.21 31.00ab193.44 28.78a8.7040.001治疗后 6 个月172.61 27.76ab191.26 24.43a2.7630.008治疗后 12 个月157.92 27.92ab175.33 35.28a2.1200.038注：与同组治疗前比较aP0.05，与对照组比较bP0.05599海军医学杂志 2023 年 6 月第 44 卷第 6 期 Journal of Navy Medicine，Vol.44，No.6，Jun.2023义（P0.05）；且观察组患者下降得更明显，差异有统计学意义（P0.05）。见表 4。2.5观察组与对照组患者治疗期间不良反应比较观察组患者总不良反应发生率为 13.33%，低于对照组的 50.00%，2 组比较差异有统计学意义（P0.05）。见表 5。3讨论子宫腺肌病是一种慢性疾病，具体病因不清，临床症状明显，主要表现为月经量过多和痛经，严重影响患者的生活质量，而患者多为育龄期女性，影响其长达数年至数十年时间。因此，选用长期安全有效的治疗方法，是临床亟待解决的问题。LNGIUS 是一种新型宫内激素避孕系统，置入后每天向宫腔持续低剂量释放左炔诺孕酮，一般持续 5 年，可调节子宫内膜的雌、孕激素受体的表达，使异位内膜病灶萎缩和蜕膜化，缓解痛经症状，导致月经量减少甚至闭经，而不影响卵巢功能7。循证医学资料显示，LNGIUS 对治疗月经过多和痛经有效8。但既往研究显示，子宫腺肌病单纯应用LNGIUS 治疗存在一些不足，如放置该系统后阴道发生点滴出血，6 个月内发生率可高达 58.3%9-10；如子宫腺肌病患者的宫腔增大、变形，合并月经过多，LNGIUS 使用后的脱落和环下移较为常见11，尤其是子宫增大大于孕期 12 周大小时，脱环率可高达 37.5%，其中 75%的脱落和取出发生在置入后12 个月内，33.3%的取出是因环下移或嵌顿12。以上均会影响患者对治疗的满意度和信心，不利于临床推广应用。GnRHa 通过干扰下丘脑垂体性腺轴，抑制黄体生成素和卵泡激素的分泌，从而抑制卵巢分泌雌激素和孕激素，引起暂时性闭经，明显缩小子宫体积，减少出血和缓解痛经。研究表明，GnRHa 对缓解子宫腺肌病相关的疼痛和治疗月经量过多疗效确切，并能有效缩小子宫体积13。由于对性激素的强烈抑制，长期应用 GnRHa 会出现骨量丢失和围绝经期症状等不良反应，故对于子宫腺肌病患者长期应用 GnRHa 治疗尚未获得临床指南推荐，建议疗程不超过 6 个月，但一旦停药会出现复发的情况。基于药物单独使用的局限性，临床上提出联合用药，以达到最佳的治疗效果及减少不良反应。同时，由于临床上对子宫腺肌病病情程度的判断多数基于月经量、痛经程度等主观指标，缺乏客观、统一的标准。因此，本研究设计观察 GnRHa 应用 3 个月后宫内置入 LNGIUS 对比单用 LNGIUS，并通过客观动态监测 CA125、VEGF、PGE2 血清学指标，评估治疗效果。异位子宫内膜会大量分泌 CA125，使 CA125 水平大幅升高14。异位子宫内膜血浆中的 VEGF 含量呈现上调现象，而高水平的 VEGF 能够促进血管的增生，为异位内膜在子宫肌层的生长提供条件，促进其浸润与增殖，进而扩大病灶范围15-16。异位子宫内膜血浆中 PGE2 水平会升高，并与患者的痛经强度呈正相关17-18。本研究结果显示，观察组患者在缓解痛经、减少经血量、缩小子宫体积、血清学指标下降（包括CA125、VEGF、PGE2）等方面明显优于对照组，差异有统计学意义。同时脱环、环下移及阴道异常出血表 4观察组与对照组患者治疗前后血清 VEGF、PGE2 和 CA125 水平比较（x s，每组 n=30）组别观察组对照组时间治疗前治疗后 3 个月治疗后 6 个月治疗后 12 个月治疗前治疗后 3 个月治疗后 6 个月治疗后 12 个月VEGF（ng/L）155.85 21.07121.08 15.94ab87.56 15.09ab69.99 12.92ab165.69 25.58126.69 19.78a114.73 16.08a89.03 13.41aPGE2（pg/ml）274.03 19.44190.45 17.44ab179.89 17.08ab170.38 17.14ab274.25 20.28214.89 20.18a205.52 20.22a185.69 29.25aCA125（U/ml）201.96 27.94144.65 26.55ab105.08 24.20ab68.75 11.13ab204.41 17.17166.8 26.21a115.23 21.91a78.38 9.91a注：与同组治疗前比较aP0.05；与对照组比较bP0.05。VEGF 为血管内皮生长因子，PGE2 为前列腺素 E2表 5观察组与对照组患者治疗期间不良反应比较 例（%）组别观察组对照组例数3030阴道异常出血2（6.67）7（23.33）脱环1（3.33）5（16.67）环下移1（3.33）3（10.00）合计4（13.33）a15（50.00）注：与对照组比较aP0.05600海军医学杂志 2023 年 6 月第 44 卷第 6 期 Journal of Navy Medicine，Vol.44，No.6，Jun.2023等不良反应明显减少。综上所述，LNGIUS 联合 GnRHa 治疗子宫腺肌病疗效显著，且降低 LNGIUS 治疗后不良反应发生率，值得在临床治疗上进一步推广和应用。本研究仍存在不足之处，如样本数量较小，在后期研究中应当增加样本数量，使结果更加详细、准确，为临床治疗提供更加可靠的依据。参考文献1 郎景和子宫腺肌病的若干问题 J 中国实用妇科与产科杂志，2017，33（2）：129-1332 中国医师协会妇产科医师分会子宫内膜异位症专家委员会子宫腺肌病诊治中国专家共识 J 中华妇产科杂志，2020，55（6）：376-3833 Pooja A，Chitra T，Hemavathi BComparing epidural and wound infiltration analgesia for total abdominal hysterectomy：a randomized controlled studyJ Indian J Anaesth，2018，62（10）：759-7644 Fruzzetti F，Campagna 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