中医药基于转化生长因子-β信号通路在动脉粥样硬化的研究进展.pdf

基金项目：国家自然科学基金委员会青年科学基金项目（）；河南省中医管理局中医药科学研究专项课题（）作者简介：王婷婷（），女，硕士研究生在读，研究方向：高血压及冠心病机制研究，：通信作者：陈玉善（），女，硕士，主任医师，研究方向：心血管疾病的基础与临床研究，：综述中医药基于转化生长因子 信号通路在动脉粥样硬化的研究进展王婷婷于莉莉杜清孙雪晴陈玉善尚莎莎王莉（河南中医药大学第一临床医学院，郑州，；河南中医药大学中医学院，郑州，；河南中医药大学第一附属医院心脏中心，郑州，）摘要动脉粥样硬化（）是由脂质沉积引起的慢性炎症性疾病，其病变部位易引起不稳定斑块脱落，导致血栓形成，最终可能导致心肌梗死和中风等不良心脑血管事件发生。转化生长因子 （）信号通路参与调控多种细胞生长、分化、凋亡等过程，在 主要发病机制与治疗中发挥着关键作用。近年来，中医药靶向 信号通路，调控 内脂质沉积、内皮功能损伤及稳定斑块，为减轻 患者症状及改善预后提供有效帮助。现将从 信号通路在 中的作用机制及中医药靶向调节 信号通路防治 方面进行综述，以期为预防和延缓 及其并发症提供更多的临床应用方向。关键词转化生长因子 信号通路；动脉粥样硬化；靶向作用；脂质沉积；内皮功能损伤；稳定斑块；中医药 ，（，；，；，）（）（），；中图分类号：文献标识码：动脉粥样硬化（，）是引起急性心脑血管事件的主要病理基础，由于早期症状不明显，大多数患者在确诊时已进入中晚期，最终引起一系列的心脑血管疾病及致命的后果 。发病机制主要是氧化低密度脂蛋白在大中型动脉内膜下沉积，被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，随着病变的迁移，造成脂质沉积，引起内皮细胞损伤。此外，炎症反应和损伤刺激平滑肌细胞的增殖、侵袭，表型从收缩型转变为合成型，引起血管壁的异常修复和纤维化，导致斑块的形成和不稳定，最终导致 的发生发展 。转化生长因子 （，）信号通路作为一种明星通路是心血管疾病研究中的热点，是体内最重要的信号通路之一，具有复杂多样性，广泛参与体内炎症反应、免疫功能、增殖、分化和细胞凋亡等过程。研究发现，在 中的高表达，通过调节脂质沉积、内皮功能及斑块稳定性，参与调控 的进展 。近年来研究发现，中医药具有靶向性、疗效好、不良反应小等 ，优势，靶向 信号通路，能抑制炎症反应、减少斑块面积及易损斑块破裂等功效，在治疗 中有着明显的优势。信号通路的组成与分类 家族中与 进展密切相关的配体主要有 （、），其中配体与 受体结合，从而招募、磷酸化并激活 受体 （，），在配体和受体形成异质复合体后，白细胞抑制因子受体（，）激活锚定负责招募特异性受体调节的白细胞抑制因子 ，该受体与 结合，发生磷酸化后 被分离出来与 形成复合体并相互作用，最终进入细胞核调控特定基因转录 。蛋白是介导 超家族细胞信号转导的转导器 ，根据不同受体作用机制分为 种类型。）受体激活型（）：包括 ，其中 被 磷酸化，起到 信号通路的胞内转导作用。）共同介质型（）：主要为 ，与活化的 结合，保证 在转移过程中始终保持转录活性，辅助 信号通路的胞内转导。）抑制型（）：包括 ，其中 起主要作用，能竞争性抑制 与受体结合，对 受体信号传递起负调控作用。此外，还通过信号中间体直接作用激活其他细胞内途径，称为“非经典途径”。见图 。图 信号通路发生过程 信号通路在 发生中的作用机制在 早期，促进脂质沉积，加速泡沫细胞的形成，促进 的进展。在 晚期阶段，信号通路依据下游激活因子不同对 进展发挥双向调节作用，参与调控内皮功能、斑块稳定，影响 的进展 。见图 。图 信号通路在 中的作用机制 脂质沉积动脉壁脂质沉积是 斑块形成中的关键因素，脂质氧化可诱发炎症反应，导致内皮功能损伤，最终导致斑块形成。在 早期发病机制中，激活 信号通路，促进主动脉内膜脂质沉积，加速 进展。等 通过基因沉默 后诱导的高脂血症大鼠 模型，信号通路失活，腹主动脉内膜 中膜厚度较正常组小鼠明显减低。等 研究发现，信号通路激活 ，刺激糖胺聚糖在蛋白多糖上延伸，促进脂蛋白在平滑肌细胞和巨噬细胞滞留，导致内膜下脂质沉积。此外，非经典通路 同源基因（，）激酶（，）通路的激活，促进脂质氧化的发生，导致脂质沉积 。因此，信号通路通过激活不同的下游靶点，促进脂质沉积，诱发 斑块的形成。内皮功能损伤内皮细胞通过血管壁脂质积累和炎症介质的暴露而长期激活，引起活化的内皮细胞招募炎症介质，损伤内皮功能，加速 的发展 。研究发现，信号通路激活后的内皮 间质转化（，）被认为是内皮功能障碍的关键步骤，损伤内皮功能，减少纤维帽胶原蛋白的含量和破坏斑块稳定性，加速 的进展 。等 经单细胞测序对载脂蛋白缺乏（）小鼠内皮细胞分析，内皮细胞基因低表达，与炎症反应相关的基因表达显著增加，高表达，损伤内皮功能，加速 的进展。而 等 研究发现 可激活磷酸肌醇 激酶（，）蛋白激酶 （，）信号通路，激活下游内皮型一氧化氮合酶（，）的释放，促进 催化生成内皮产生世界中医药 年 月第 卷第 期一氧化氮（，）。是一种内源性抗 的因子，可扩张血管，改变细胞通透性，保护血管内皮细胞，减缓血管内皮细胞功能障碍，保护内皮细胞功能免受损伤，改善 ，进一步证实了 在内皮功能损伤中发挥着相反的作用 。因此，这表明不同下游通路的 信号对内皮功能损伤发挥不同作用，调控 的内皮功能。斑块稳定 信号通路对斑块稳定发挥双向作用。研究发现，有破裂倾向的 斑块中 表达水平较低。等 发现过表达 信号通路激活 信号通路增加斑块中胶原蛋白的生成，维持斑块稳定。等 通过调节 介导的易损调节因子，的磷酸化的膜蛋白水平下降，促进 斑块中纤维蛋白溶解，防止斑块破裂，从而促进斑块的稳定性。而 等 激活 信号通路，平滑肌细胞增殖明显增强，主动脉组织中斑块和血栓数量减少，坏死核心形成减弱，加速 的发展。此外，信号通路通过 蛋白偶联受体激动剂，激活 介导的蛋白多糖合成，促进平滑肌细胞增殖、分化，影响斑块稳定，进一步证实了 在调节 斑块稳定过程中的重要作用 。综上所述，双向调节机制决定了 信号通路作为防治 靶点的不稳定性，靶向调节 信号通路是防治 的一个有效策略。中医药靶向 信号通路防治 研究现状 中医对 的认识历代中医医家根据 导致的心血管疾病的临床特点，将其归于“胸痹”“真心痛”等范畴。胸痹首见于 黄帝内经素问：“热争则卒心痛。”根据疼痛部位与症状，黄帝内经中有“邪在心，则病心痛”“心病者，胸中痛”的记载，并提出“卒心痛”“厥心痛”的名称。中医医家认为中医病机为本虚标实，多从痰、瘀、毒、虚等角度来论述 。治疗 疾病的临床代表性中草药：补益中草药，如人参、黄芪、当归；活血化瘀中草药，如三七和丹参；清热解毒中草药，如黄连等 。在 的发病机制中，由于 信号通路的多效性，其成为了一个新的治疗靶点，但完全抑制 信号通路并不可取，而这种“一正一反”的调节机制与中医理论中的“扶正祛邪”的理念相近 。中医药具有靶向调节 信号通路的作用，通过趋利避害、准确定位、不良反应小等优势在治疗 中提供重要的帮助。此外，西药常需要明确诊断指征给药，对于早期 患者往往缺乏有效的帮助，而中医药对临床无症状、无明确体征的 患者可以补充治疗。中药单体及中药提取物的干预作用中药单体及中药提取物靶向 抗 的作用大致分为点。）影响 内皮功能障碍：如中药丹参的有效成分丹参酮通过激活 通路，促进 释放增加，引起细胞内游离 浓度下降，细胞通透性降低，抑制血管内皮细胞功能障碍，延缓 的进展 。）血管重塑：安石榴苷是从石榴皮中提取的多酚，是常见的抗炎、抗氧化天然化合物，通过抑制小鼠主动脉中 的特异性激活，阻止低剪切应力和振荡剪切应力对血流的干扰作用，防止血管重塑 。）心肌细胞损伤：黄芪的主要活性成分为黄芪甲苷，它通过抑制损伤心肌细胞 表达，激活促分裂原活化的蛋白激酶（，）级联反应，减弱心肌细胞损伤，改善 。人参中主要有效成分人参苷 通过抑制血清中 表达，降低心肌细胞中 和 型胶原蛋白表达，抑制心肌细胞纤维化，减慢心肌损伤 。此外，丹参酮还可以通过下调 ，缓解心肌细胞纤维化，改善心肌细胞损伤，缓解心功能 。）稳定斑块：丹参酮联合黄芪甲苷通过激活 通路减弱 小鼠 斑块易损性，维持斑块稳定 。参连提取物是从红参中提炼而来，它通过激活下游 磷酸化，诱导细胞内 浓度升高，伴随着收缩型平滑肌细胞表型的增加，颈动脉的斑块面积减小，维持 斑块稳定 。黄酮类化合物香青兰的主要成分香青兰总黄酮，将其加入高脂饮食诱导的 小鼠 模型后，主动脉组织中 、基因水平明显下降，观察主动脉组织中可见斑块内脂质减少，内膜明显变薄，纤维帽脂质核心缩小 。信盼等 也证明了香青兰总黄酮通过干预 信号通路的转导抑制炎症介质表达，抑制平滑细胞增殖及活化，减轻炎症反应，稳定斑块。三七中的活性成分三七皂苷 通过抑制 信号通路，抑制局部炎症介质的浸润，抑制血管内皮损伤后的细胞骨架重排，增强 斑块的稳定。此外，黄连的有效成分小檗碱通过抑制 信号通路，抑制瓣膜间质细胞向成骨细胞样细胞的分化，抑制碱性磷酸酶活性和钙化结节形成，为避免斑块内形成钙化提供帮助 。信号通路调节巨噬细胞 ，与平滑肌细胞表型转换，在功能上重构细胞外基质，稳定斑块，改善 。因此，中药单体及中药提取物研究显示了靶向 信号通路的调节作用，进而通过下游信号激活发挥不同抗 的作用。对中药单体及中药提取物的研究有助于探究中药影响 形成的具体机制。中药复方的干预作用二陈汤合桃红四物汤通过 激 活 信 号 通 路，使 小鼠 模型主动脉 、蛋白表达水平、蛋白磷酸化水平显著降低，抑制炎症反应及氧化应激，改善脂质代谢紊乱，还阻止了主动脉内较大斑块形成 。安宫牛黄丸是我国在急危重症救治中最负盛名的经典良方，在 温病条辨中广泛应用于各种神昏病症，主要成分有牛黄、麝香、朱砂、雄黄、黄连、冰片等中草药成分，具有芳香开窍、解毒豁痰之功效。安宫牛黄丸提高 信号通路的表达，下调了动脉血管中的趋化因子受体、细胞黏附分子的表达，明显抑制高脂饮食诱导小鼠 模型中的炎症反应，延缓 的进展 。补阳还五汤作为中医的经典方剂，出自王清任的 医林改错，是益气活血法的代表方，是由黄芪、川芎、当归、赤芍、桃仁、红花、地龙 味中药组成。研究发现，补阳还五汤通过激活 信号通路转导，发挥抑制炎症反应和稳定斑块的作用，延缓 的进展 。等 研究发现，补阳还五汤通过调节 通路促进调节性 细胞分化，提高 在调节性 细胞中的比例，调节脂质代谢及炎症介质水平，抑制炎症反应，减少斑块面积和胆固醇积累，从抗炎、稳定斑块、抗脂质沉积等多方面改善 。蛭龙活血通瘀胶囊由大血藤、黄芪、桂枝、人参、水蛭等 味中药组成，是杨思进教授在“益气祛风通络法”指导下，引入开通玄府的配伍方法，以“重用补气，辅以化痰祛瘀通络，佐以风药”为配伍原则研制而成的纯中药复方制剂，能降低血脂、抑制炎症反应，起到抗 作用 。研究发现，蛭龙活血通瘀胶囊通过 通路，可减轻炎症反应和免疫反应，主动脉内膜增厚程度较模型组减轻，可见斑块变薄，泡沫细胞及炎症细胞浸润减少，中外膜不同程度增厚，减轻炎症反应和免疫反应，减少细胞外基质降解，从而稳定易损斑块，改善 。此外，复方贞术调脂胶囊是郭姣教授在调肝化浊祛瘀的基础上总结出的多年临床经验方。复方贞术调脂胶囊的某些单体成分如小檗碱、三七皂苷 ，在治疗 疾病中发挥着重要的作用 。等 采用高脂高糖 高胆固醇饮食联合链脲佐菌素和冠状动脉球囊损伤的小型猪建立糖尿病 冠状动脉粥样硬化模型，给予复方贞术调脂胶囊后，显著抑制 激活下游冠脉内皮 ，减少对内皮的损伤，同时调节炎症反应，减轻细胞凋亡，减少冠状动脉狭窄和斑块，减缓 的进展。由此可知，中医药通过调控 信号通路，减轻炎症反应，抑制平滑肌增殖、活化，减少斑块面积，稳定斑块等方面延缓 进展，揭示中药具有多靶点、多效应等优势。因此，基于 信号通路探索中药防治 疾病方面有着良好的应用前景。小结基于 信号通路的研究有助于未来进行精确靶点治疗药物的研发，实现特定的抗 的疗效。中药在改善 进展中具有确切的疗效，且不良反应小，安全可靠，为中医药基于 通路治疗 提供更精准的方案。信号通路中上游因子与下游因子在 的作用机制复杂多样，目前的研究只是庞大的 家族信号通路的冰山一角，仍然存在诸多问题有待解决，如需要明确上调通路与下调通路的相互影响，不同时期的 信号通路持续作用 的时间以及消失节点机制，将为今后靶向调控 信号通路提供理论基础。因此，亟须新的研究进一步揭示相关过程，补充目前的研究盲区，以期为临床治疗 提供更多依据及途径。利益冲突声明：无。参考文献 ，：，（）：，：？，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：安俊华，耿文文，高海东 通路对肿瘤器官特异性转移的影响及相关机制 生命科学，（）：，（），（）：世界中医药 年 月第 卷第 期 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，：，（）：王卓溪，班纪芳，李柔乐，等 黄连解毒汤对 小鼠动脉粥样硬化的干预作用及其机制 中国实验方剂学杂志，（）：郭文平，黄永生，靳宏光 从痰、瘀论治动脉粥样硬化研究进展 吉林中医药，（）：赵琴华 芪桂通心方对冠状动脉血流减慢（气虚血瘀证）治疗作用的研究 南京：南京中医药大学，李帅帅，于红红，田维毅 中医药通过调节 干预动脉粥样硬化研究进展 时珍国医国药，（）：，（）：，：，：，：，：，：，：，：刘杨，全翊宁，王新春，等 香青兰总黄酮对 小鼠动脉粥样硬化病变中 信号通路及基质金属蛋白酶表达的影响 中国中药杂志，（）：信盼，王新春，黄川生，等 香青兰总黄酮对 基因敲除小鼠动脉粥样硬化及 通路的影响 石河子大学学报：自然科学版，（）：，：，（）：王俊岩，陈文娜，贾连群，等 二陈汤合桃红四物汤对 基因敲除动脉粥样硬化小鼠作用及机制研究 中国中医基础医学杂志，（）：，：，（）：，：张娟，汤润，任维，等 基于脂质组学的蛭龙活血通瘀胶囊抗动脉粥样硬化作用机制研究 湖南中医杂志，（）：，韩梅 基于 通路研究蛭龙活血通瘀胶囊对颈动脉粥样硬化的改善作用 泸州：西南医科大学，张磊 对高脂高糖饮食复合肝郁脾虚模型大鼠糖脂代谢的作用及机制研究 广州：广东药科大学，：（收稿本文编辑：张晓辉），