重组人脑利钠肽对急性心肌梗死患者血管内皮功能影响的Meta分析.pdf

老年医学研究2023 年第 4 卷第 4 期重组人脑利钠肽对急性心肌梗死患者血管内皮功能影响的Meta分析郑佳辉1，王婷婷2，王方泽1，段兴亮3，王世勋11 潍坊市人民医院心内二科，山东潍坊 261041；2 潍坊市人民医院老年医学一科，山东潍坊 261041；3 潍坊市人民医院急诊科，山东潍坊 261041摘要：目的探讨重组人脑利钠肽对急性心肌梗死患者血管内皮功能的影响。方法检索PubMed、Cochrane图书馆、Web of Science、Embase、中国知网（CNKI）、万方、维普中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），获取从建库至2023年3月8日的关于重组人脑利钠肽对急性心肌梗死患者内皮功能影响的随机对照试验。依据纳入与排除标准，名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用RevMan5.3、Stata14软件分析比较联用重组人脑利钠肽与常规治疗后急性心肌梗死患者血流介导的血管舒张功能（FMD）、一氧化氮（NO）水平及内皮素-1水平。结果纳入10篇文献共956例患者。Meta分析结果显示：干预组在常规治疗基础上联用重组人脑利钠肽，治疗后的 FMD（MD=5.14，95%CI：4.555.73，Z=16.96，P0.01）、NO 水平（MD=6.93，95%CI：5.927.95，Z=13.41，P0.01）均高于对照组。亚组分析显示，急性心肌梗死的诊断标准不同可能是异质性来源之一，世界卫生组织（WHO）急性心肌梗死诊断标准组纳入的研究之间异质性较小（I20.1），干预组FMD（MD=5.76，95%CI：5.316.20，Z=25.17，P0.01）、NO水平（MD=7.55，95%CI：6.648.46，Z=16.30，P50%，Q检验P0.1），干预组FMD（MD=4.56，95%CI：3.555.58，Z=8.82，P0.01）、NO水平（MD=6.25，95%CI：4.488.03，Z=6.91，P0.01）均高于对照组。干预组内皮素-1水平（MD=-10.68，95%CI：-12.41-8.96，Z=12.16，P0.01）低于对照组。结论重组人脑利钠肽可以提高急性心肌梗死患者的FMD及NO水平，降低内皮素-1的水平，从而起到改善血管内皮功能的作用。关键词：急性心肌梗死；重组人脑利钠肽；内皮功能；Meta分析doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.04.001 中图分类号：R541.4 文献标志码：A 文章编号：2096-9058（2023）04-0001-07Meta-analysis of the effects of recombinant human brain natriuretic peptide on endothelial function in patients with acute myocardial infarctionZHENG Jiahui1，WANG Tingting2，WANG Fangze1，DUAN Xingliang3，WANG Shixun11 Department of Cardiology，Weifang Peoples Hospital，Weifang 261041，China；2 Department of Geriatrics，Weifang Peoples Hospital，Weifang 261041，China；3 Department of Emergency，Weifang Peoples Hospital，Weifang 261041，ChinaCorresponding Author：WANG Tingting（E-mail：）Abstract：ObjectiveTo analyze the effects of recombinant human brain natriuretic peptide on endothelial function in patients with acute myocardial infarction.Methods Randomized controlled trials（RCT）about the effects of recombinant human brain natriuretic peptide on endothelial function in patients with acute myocardial infarction published from the establishment of the database to March 8th 2023 were searched in PubMed，Cochrane Library，Web of Science，Embase，CNKI，Wanfang，Wipro Chinese Technology Publications（VIP），Chinese biomedical literature database（CBM）.According to the inclusion and exclusion criteria，two reviewers screened the included studies，extracted data and assessed the risk of bias of included studies respectively.RevMan 5.3 software and Stata14 software were used to compare the levels 临床研究 基金项目：山东省潍坊市科技发展计划项目（医学类）（2021YX101，侧枝循环对STEMI患者延期PCI术后心肌血流灌注及预后的影响：一项倾向性评分匹配的回顾性研究）。通信作者：王婷婷（E-mail：）1老年医学研究2023 年第 4 卷第 4 期of flow-mediated dilatation（FMD），nitric oxide（NO），and endothelin-1 in patients with acute myocardial infarction after combined use of recombinant human brain natriuretic peptide and conventional treatment.ResultsA total of 10 RCTs involving 956 patients were analysed.The results of the meta-analysis showed that：The levels of FMD（MD=5.14，95%CI：4.55-5.73，Z=16.96，P0.01），NO（MD=6.93，95%CI：5.92-7.95，Z=13.41，P0.01）in patients in the intervention group after treatment of recombinant human brain natriuretic peptide combined with the conventional treatment were higher compared with those in patients in the control group，and subgroup analysis showed that the difference of diagnostic criteria of acute myocardial infarction might be one source of heterogeneity.In the group of World Health Organization（WHO）diagnostic criteria of acute myocardial infarction，the included trials displayed small heterogeneity（I20.1），the levels of FMD（MD=5.76，95%CI：5.31-6.20，Z=25.17，P0.01），NO（MD=7.55，95%CI：6.64-8.46，Z=16.30，P50%，P0.1），the levels of FMD（MD=4.56，95%CI：3.55-5.58，Z=8.82，P0.01），NO（MD=6.25，95%CI：4.48-8.03，Z=6.91，P0.01）were higher in the intervention group than those in the control group.The level of endothelin-1（MD=-10.68，95%CI：-12.41-8.96，Z=12.16，P0.1、I250%，则采用固定效应模型；若 P0.1、I250%，则首先分析异质性的来源，如果存在明显异质性则进行亚组分析或者敏感性分析；如果存在统计学异质性而临床异质性不明显，采用随机效应模型。制作森林图，采用漏斗图、Eggers检验评价文献的发表偏倚。2 结果 2.1文献检索结果及纳入研究的基本信息根据检索策略，初检得到652篇相关文献（CBM=27，CNKI=27，VIP=15，万方=357，PubMed=24，Embase=48，WOS=119，Cochrane图书馆=35），剔除148篇重复文献后，阅读文题和摘要后排除动物实验、会议报告、病例报告、临床研究方案、临床指南、综述、Meta分析共156篇文献，排除研究内容不吻合的文献335篇，下载并阅读文献全文后排除非随机对照试验及数据不可用的研究共3篇，最终共纳入10项随机对照试验的结果，其中中文文献9篇、英文文献1篇，文献筛选流程见图。本研究共纳入956例患者，其中干预组478例、对照组478例。纳入研究的特征见表1。2.2文献质量评价及文献偏倚风险评估对各项研究分别进行文献偏倚风险评估，10项研究的研究对象均为随机分组，其中2项研究使用随机数字表法，其他研究未提及随机分配方法。10项研究均未提及是否进行了随机分配隐藏及对试验结果的评价是否采取了盲法，属于未知风险。所有研究的受试者及研究人员均未采用盲法，属于高风险。其他偏倚风险均为低风险。2.3Meta分析结果2.3.1FMD纳入 10项研究6-15。经过异质性检验，I2=77%50%，Q检验P0.1，提示纳入研究之间存在较强异质性，选择随机效应模型进行分析。分析结果为干预组FMD高于对照组，差异有统计学意义（MD=5.14，95%CI：4.555.73，Z=16.96，P0.01）。仔细阅读文献发现异质性可能与各研究的急性心肌梗死诊断标准不统一有关。根据是否以世界卫生组织（WHO）的急性心肌梗死诊断标准为研究对象的纳入标准进行亚组分析。将急性心肌梗死的诊断标准为 WHO 诊断标准的研究纳入 WHO 急性心肌梗死诊断标准组，纳入的5项研究6-7，10，13-14之间异质性较小（I2=18%0.1），分析结果为干预组 FMD 高于对照组，差异有统计学意义（MD=5.76，95%CI：5.316.20，Z=25.17，P50%，Q检验P0.1），分析结果为干预组FMD高于对照组，差异有统 计 学 意 义（MD=4.56，95%CI：3.555.58，Z=8.82，P50%，Q检验P0.1，提示纳入研究之间存在较强异质性，选择随机效应模型进行分析。分析结果为干预组治疗后NO水平高于对照组，差异有统计学意义（MD=6.93，95%CI：5.927.95，Z=13.41，P0.01）。参照FMD的分组方法，根据是否以WHO的急性心肌梗死诊断标准为研究对象的纳入标准进行亚组分析。结果显示：WHO急性心肌梗死诊断标准组纳入的研究之间异质性较小（I2=0%0.1），分析结果为干预组治疗后NO水平高于对照组，差异有统计学意义（MD=7.55，95%CI：6.648.46，Z=16.30，P50%，Q检验P0.1），分析结果为干预组治疗后NO水平高于对照组，差异有统计学意义（MD=6.25，95%CI：4.488.03，Z=6.91，P0.01）。详见图3。2.3.3内皮素-1纳入10项研究6-15。经过异质性检验，I2=0%0.1，提示纳入研究之间异质性较小，选择固定效应模型进行分析。分析结果为干预组治疗后内皮素-1水平低于对照组，差异有 统 计 学 意 义（MD=-10.68，95%CI：-12.41-8.96，Z=12.16，P0.05，考虑不存在发表偏倚（图57）。3 讨论 血管内皮是由单层细胞构成的位于血液与血管壁之间的屏障。从毛细血管到心脏，它存在于整个表1纳入研究基本特征纳入研究WANG62021于熙滢72015何绍礼82019张允红92021张慧102016张旭112021王学影122016王宇楠132020马金玲142016黄勇152019样本量T68303045524350604060C68303045524350604060干预措施T给予常规药物治疗：双联抗血小板、抗凝、他汀、硝酸酯等，符合急诊PCI指征的行急诊介入手术完成血运重建给予抗血小板、抗凝、调脂、硝酸酯等常规药物治疗给予常规治疗，包括抗血小板聚集、抗凝、硝酸酯等药物给予常规治疗干预，包括抗血小板聚集、抗凝、硝酸酯等药物给予心肌梗死常规药物处理及再灌注治疗等措施给予常规治疗方案，包括抗血小板聚集、抗凝、调脂、硝酸酯等药物。给予常规治疗，包括抗血小板聚集、抗凝、硝酸酯、受体阻滞剂等药物给予常规治疗，包括双联抗血小板、抗凝、他汀、硝酸酯等药物，符合急诊PCI指征的行急诊介入手术完成血运重建给予常规治疗，包括抗凝、调脂、受体阻滞剂等药物应用常规抗心肌梗死药物，如抗血小板聚集、抗凝、硝酸酯、受体阻滞剂等，有指征的患者行再灌注治疗C在对照组基础上加用重组人脑利钠肽：负荷量1.5 g/kg，90 s内匀速静脉注入，继而以0.007 50.015 0 g/（kgmin）的速度维持静脉输注72 h在常规治疗基础上加用重组人脑利钠肽：冲击量1.5 g/kg，90 s内匀速注入，继而以0.007 50.015 0 g/（kgmin）的速度维持静脉滴注72 h在常规治疗基础上应用重组人脑利钠肽：冲击量1.5 g/kg，药物在 90 s内推注完，然后滴注速度控制在 0.007 50.015 0 g/（kgmin），持续静脉滴注72 h在对照组基础上加用重组人脑利钠肽：1.5 g/kg静脉注射，控制时间在90 s内，并随后以0.007 50.015 0 g/（kgmin）的速度保持静脉滴注72 h在对照组基础上联用重组人脑利钠肽：先以冲击量（2.0 g/kg）在 1 min 内匀速注入，随后维持剂量0.007 50.015 0 g/（kgmin）持续微量泵注射48 h在常规治疗的基础上联用重组人脑利钠肽：应用冲击量1.5 g/kg，在 90 s 内匀速静脉注射，然后以 0.007 50.015 0 g/（kgmin）的速度静脉注射72 h在常规治疗的基础上联用重组人脑利钠肽：冲击量为1.5 g/kg，在90 s内推注完，随后再以0.007 50.015 0 g/（kgmin）速度滴注，且连续静脉滴注72 h在对照组基础上联用重组人脑利钠肽：负荷量选择1.5 g/kg，90 s进行匀速静脉注射，之后选择0.007 50.015 0 g/（kgmin）的速度对患者进行静脉注射72 h在对照组基础上联合应用重组人脑利钠肽：冲击量为 1.5 g/kg，且在 90 s 内匀速注入后，再以 0.007 50.015 0 g/（kgmin）的速度缓慢注入在对照组基础上联用重组人脑利钠肽：先以负荷剂量2.0 g/kg 缓慢静脉注射，持续 1 min，此后以维持剂量0.007 50.015 0 g/（kgmin）静脉滴注，维持48 h结局变量注：T为干预组；C为对照组；为FMD；为NO；为内皮素-1。4老年医学研究2023 年第 4 卷第 4 期循环系统。血管内皮除了具备屏障作用外还有重要的内分泌功能，它能够释放多种内分泌介质参与调节血管张力、氧化应激、炎症反应、血管平滑肌细胞增生及血栓形成16。冠状动脉内皮功能不全与易损图2治疗后FMD亚组分析森林图图3治疗后NO水平亚组分析森林图图4治疗后内皮素-1水平的森林图5老年医学研究2023 年第 4 卷第 4 期斑块相关，其机制包括促进脂质聚集及坏死核心形成、加剧炎症反应、提高凝血活性、增强可破坏斑块纤维帽的局部基质金属蛋白酶的表达。研究表明，无论是否存在冠脉造影可见的冠状动脉病变，冠状动脉内皮功能不全是急性心血管事件的独立预测因素17。CELERMAJER等18于1992年发明了FMD检测技术，经过多年发展，FMD的检查方法及结果解读的标准化不断完善。恰当的FMD检测结果可以反映 NO介导的血管内皮功能19。NO是血管内皮分泌的一种重要的血管舒张因子，FMD检查过程中通过袖带加压一段时间后放气使手臂血管迅速充血，通过一系列信号转导引起血管内皮NO合成酶的活性提高，NO合成酶可以催化L-精氨酸，使之转化为NO。NO进入血管中膜活化鸟苷酸环化酶，后者可以将三磷酸鸟苷（GTP）转化为单磷酸鸟苷（GMP），GMP可以诱发平滑肌细胞松弛，血管随之舒张20。本研究结果显示，干预组治疗后FMD及NO水平较对照组均升高，表明联用重组人脑利钠肽较常规治疗可以升高患者的NO水平，从而改善NO介导的血管内皮功能。重组人脑利钠肽是肾素血管紧张素醛固酮系统的阻滞剂，具有利尿、扩血管作用。重组人脑利钠肽的扩血管作用引起血管血流增加可能是血管内皮功能改善的原因。内皮素-1是血管内皮分泌的一种重要的血管收缩因子。研究表明，易损斑块破裂后引起血管收缩物质如内皮素-1的释放增加及活性提高21。内皮素-1水平的升高与ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后再灌注损伤、微循环闭塞及远期病死率相关22。本次研究结果显示，干预组治疗后内皮素-1水平较对照组显著降低，表明联用重组人脑利钠肽较常规治疗可以抑制患者内皮素-1的升高，从而改善患者的内皮功能。本次Meta分析的不足之处：此次荟萃分析纳入的研究均未详细描述随机分组的具体实施方法，不清楚是否做到了分配方法隐藏。并且各项研究均未严格采用盲法，以上情况可能导致研究结果的不准确，同时Meta分析结果也可能会出现偏倚。纳入的各项研究急性心肌梗死的诊断标准不统一，根据本研究亚组分析结果考虑心肌梗死诊断标准的不同可能是各研究之间异质性的来源。鉴于目前第四版心肌梗死全球定义23及我国最新急性心肌梗死相关指南24-25的推出，后续研究可考虑采用最新的急性心肌梗死诊断标准，以提高研究结果的临床价值。纳入的各项研究的样本量均不大，纳入的研究包含多个中心，各项研究独立进行，各个中心对于急性心肌梗死患者的处置流程、药物治疗偏好、介入治疗的实施方案等方面存在差异，这也会给Meta分析带来一定的偏倚。综上，本研究就重组人脑利钠肽对急性心肌梗死患者血管内皮功能的影响进行了Meta分析，发现联合重组人脑利钠肽治疗较常规治疗可以提高急性心肌梗死患者的FMD及NO水平，降低内皮素-1的水平，从而起到改善血管内皮功能的作用。此结论仍然需要大样本量、研究对象纳入标准统一的高质量随机对照试验证实。图5治疗后FMD的漏斗图图6治疗后NO水平的漏斗图图7治疗后内皮素-1水平的漏斗图6老年医学研究2023 年第 4 卷第 4 期利益声明 所有作者声明不存在利益冲突作者贡献声明 郑佳辉：课题设计、文献检索、数据处理、文章书写；王婷婷：文献检索、文献质量评价、数据处理、文章书写；王方泽：数据处理、文章书写；段兴亮：文献质量评价、数据处理；王世勋：文献质量评价、文章书写参考文献：1LEFER A M，TSAO P S，LEFER D J，et al.Role of endothelial dysfunction in the pathogenesis of reperfusion injury after myocardial ischemia J.FASEB，1991，5（7）：2029-2034.2HORIKOSHI T，OBATA J E，NAKAMURA T，et al.Persistent dysfunction of coronary endothelial vasomotor responses is related to atheroma plaque progression in the infarct-related coronary artery of AMI survivors J.J Atheroscler Thromb，2019，26（12）：1062-1074.3HORIKOSHI T，OBATA J E，NAKAMURA T，et al.Impact of persistent endothelial dysfunction in an infarct-related coronary artery on future major adverse cardiovascular event occurrence in STEMI survivors J.Heart Vessels，2021，36（4）：472-482.4ZHU P.Meta-analysis of the effects of recombinant human brain natriuretic peptides on left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarctionJ.Comput Math Methods Med，2022，2022：8916791.5NING C，ZHENG 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