中药纳米制剂在肿瘤免疫靶向治疗中的研究进展.pdf

Modern Oncology2023,:3512-3519ina.1SLI3512.中药纳米制剂在肿瘤免疫靶向治疗中的研究进展李嘉翔，等中药纳米制剂在肿瘤免疫靶向治疗中的研究进展李嘉翔,李汾21陕西中医药大学，陕西成阳7 12 0 46；西安医学院，陕西西安7 10 0 2 1【指示性摘要】恶性肿瘤已成为严重威胁人民生命健康的一类疾病。随着肿瘤免疫靶向治疗的应用，中药已显示出巨大的优势。抗肿瘤中药纳米制剂，在改善药物生物利用度，提高药物对肿瘤组织的靶向性，降低药物毒性方面的优势越发明显。中药纳米制剂用于抗肿瘤免疫靶向治疗虽然还在起步阶段，但相信不久的将来会更加成熟。本文就中药纳米制剂在肿瘤免疫靶向治疗方面的进展进行综述。【关键词】中药；纳米制剂；抗肿瘤；免疫；靶向【中图分类号】R730.5【文献标识码】AD0I:10.3969/j.issn.1672-4992.2023.18.034【文章编号】16 7 2-4992-（2 0 2 3）18-3512-0 8Research progress of traditional Chinese medicine nano-preparations in tumor immuno-targeted therapyJiaxiang,LI Fenhaanxi University of Chinese Medicine,Shaanxi Xianyang 712046,China;Xian Medical University,Shaanxi Xian 710021,ChAbstract Malignant tumors have become a serious threat to peoples lives and health.With the application of tumorimmunotargeted therapy,traditional Chinese medicine has shown tremendous advantages.The advantages of anti-tumor traditional Chinese medicine nano-preparations in improving drug bioavailability,enhancing drug targeting totumor tissue,and reducing drug toxicity are becoming increasingly evident Although the application of traditional Chinesemedicine nano-preparations in anti-tumor immunotargeted therapy is stll in its infancy,it is believed that it will bemore mature in the near future.This paper reviews the progress of traditional Chinese medicine nano-preparations intumor immunotargeted therapy.Key words I traditional Chinese medicine,nano-preparations,anti-tumor,immunity,targeting近年来，癌症已成为危害人民健康的重大社会公共卫生问题。据国际癌症研究机构（InternationalAgency for Re-search on Cancer,IARC）和GLOBOCAN2020发布的最新评估显示，2 0 2 0 年全球新发癌症患者192 9万，癌症死亡患者996万例。2 0 2 2 年2 月国家肿瘤临床医学研究中心赫捷院士团队研究报告显示，2 0 16 年我国新发癌症病例约40 6.4万例，死亡病例2 41.35万例。2 0 2 2 年我国新发癌症患者48 2 万例,死亡32 1万例1-3。癌症防治形势十分严峻。研究显示肿瘤的发展与免疫系统息息相关。免疫疗法已被证明是一种有效的治疗方法，并已广泛用于临床。虽然中药在抑制肿瘤生长，降低耐药性，减少不良反应，改善患者整体健康状态和生活质量方面显示出独特优势4-7 。但是中医药的临床应用仍受到药物递送效率低下、反应率低和难以控制等缺点【收稿日期】2023-04-20【修回日期】2023-05-18【作者简介】李嘉翔（2 0 0 3一），男，陕西西安人，在读本科生，主要从事药物剂型及药理学研究。E-mail：6 192 2 98 50 【通信作者】李汾（197 5一），女，山西万荣人，副教授，主要从事药物药理学及毒理学研究。E-mail：t h r e e _s u n s 12 限制“8-10 1，而纳米技术的应用在提高药物利用率，完善肿瘤的免疫靶向治疗中发挥了重要作用。本文就中药纳米制剂在肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗方面的研究进展进行综述。1中药纳米制剂在肿瘤靶向治疗中的研究癌症患者使用细胞毒性抗癌药物接受化疗时，其脱靶毒性相关的副作用患者通常不能耐受。而纳米尺寸的材料在靶向癌症治疗新药开发中的应用愈加广泛。纳米制剂会由于尺寸小而被动地靶向到肿瘤部位，促进肿瘤部位化疗药物的积累，减少不必要的全身毒性。1.1被动靶向被动靶向是纳米制剂进人机体后随血液分布到机体各个器官组织的过程中，由于肿瘤组织特殊的血管通透性增加，且淋巴结构异常，导致药物在肿瘤部位透过率增加并滞留在肿瘤组织中，引起高渗透长滞留效应（enhanced permea-bility and retention effect,EPR)。EPR 效应促进纳米颗粒优先积累在肿瘤组织中，从而发挥被动靶向作用。1.1.1中药单独制剂董磊等12 制备了新型的藤黄酸（GA）多孔脂质/PLGA杂化微泡，GA/PLGA平均粒径为（48 4.8 58.0 2）nm，平均电位为（-15.0 41.7 3）mV。实验结果显示相比于游离GA，GA/PLGA对人神经胶质瘤U87细胞抑制明显增强，调亡率3513.MODERNONCOL.31.No.182023年0 9 月第31卷第18 期现代肿瘤医学显著升高。该微泡提高了肿瘤区域活性物质的递送效率，减少正常组织中的不良反应。在发挥被动靶向的同时，解决了GA水溶性差、生物利用度低和不易透过血脑屏障等缺点，也克服了普通磷脂微泡载药率低、空化效果差的缺点。ZHANG等13 合成了白藜芦醇(Res)金纳米粒子(Res-CNPs）,粒径为39 nm,电位为-32.5mV。与游离白藜芦醇药物相比肿瘤组织坏死区域明显增加。Res-CNPs显著抑制肝癌细胞的增殖，通过PI3K/Akt信号通路促进肿瘤细胞调亡。在体内实验中，苏木精-伊红(HE）染色显示Res-CNPs对心脏、肝脏、脾脏及肾脏无明显毒性。SHARMA等14 采用反向微乳液法制备了含有紫杉醇的聚乙烯吡咯烷酮纳米颗粒。通过准弹性光散射确定纳米颗粒的尺寸在50 6 0 nm之间。在荷小鼠黑色素瘤B16F10的C57B1/6小鼠中评估紫杉醇纳米颗粒的抗肿瘤作用。结果显示含紫杉醇纳米颗粒减少小鼠肿瘤体积的功效显著大于同浓度的游离紫杉醇，并延长荷瘤小鼠生存时间。李琦等15 探讨了丹参酮IIA（t a n s h i n o n eII A,T S I A)及其纳米粒(tanshinone I A nanoparticles,TS-NP)治疗小鼠肝癌的作用及机制。采用乳化溶剂挥发法制备TS-NP,建立H22细胞株原位移植性肝癌小鼠模型,采用TUNEL标记法检测细胞调亡率，免疫组织化学SP法检测p38促分裂原活化蛋白激酶（p38mitogen-activatedproteinkinase，p 38 M A PK）、肿瘤生长因子1（t u mo r g r o w t h f a c t o r 1，TCF1)的表达。结果显示通过抑制TGF1、上调p38MAPK的表达从而抑制肝癌细胞增殖、诱导细胞凋亡。TS-NP各剂量组的治疗作用优于等剂量的TSIA 组，瘤体质量显著降低，生存期明显延长。1.1.2中药配伍制剂褚丽萍等16 将姜黄素和阿霉素包载于纳米粒中，增强对肿瘤细胞的增殖抑制作用，而对阿霉素引起的心肌毒性作用减弱,起到了增效减毒效果。LIU等17 制备了共载阿霉素和黄芩素的纳米脂质体。对人乳腺癌耐药细胞MCF-7/ADR具有比单用阿霉素更强的增殖抑制作用。杜文娟等18 制备了芦荟大黄素纳米脂质体，同时联合5氟尿嘧啶，用于人舌鳞癌CAL-27细胞。结果显示该脂质体联合5氟尿嘧啶比使用单药能明显抑制CAL-27细胞增殖,降低细胞迁移和侵袭能力，细胞调亡数量明显高于单药组。更多具有强抗肿瘤活性的中药多为难溶性药物，制备成纳米递送系统，可增加药物颗粒表面积从而增加溶解度，通常可制成脂质体、纳米粒、纳米乳和胶束等不同剂型的纳米制剂，实现被动靶向治疗作用（表1）。研究表明，中药纳米制剂可通过被动靶向过程实现增加中药制剂的可溶性，增加肿瘤组织的药物浓度，更好地实现抗肿瘤作用。表1常见中药纳米制剂及其功能与应用Tab.1Common traditional Chinese medicine nano-preparations and its functions and applicationsDrugsNano-formulationsFunctionApplicationsLiteratureHydroxycamptothecinNano emulsion injectionAntitumorHepatocarcinoma19Breast cancer,ovarian cancer,cervical cancer,PaclitaxelLiposomes,microspheresInhibits tumor cell proliferation20 24stomach cancer,prostate cancerInhibits tumor cell proliferation andPodophyllotoxinLiposomesCervical cancer,stomach cancer25 26 promotes apoptosisInhibits the invasion and metastasis of breast cancerRealgarNanoparticles4T1 and MCF-7,inhibits the proliferation of lungBreast cancer,lung cancer27-29 cancer A549 and promotes apoptosisA tumor suppression rate of 65.6%was achievedCurcuminMicellesBreast cancer30 for MCF-7-bearing miceApoptosis is induced by theGarcinia cambogia acidNanoparticlesColorectal cancer31PI3K/Ak/Bad signaling pathwayBlocks the SK-N-SH cell cycle,Cucurbitacin BLiposomesHuman neuroblastoma32 inhibition in the G,/M phaseInhibits the proliferation of HepG2 cellsCorhomethorinMicellesHuman livercancer cells33and is dose-dependentSynergistic sorafenib inhibits the expressionQuercetinNanogelsof Ki-67,VEGF and TNF-in HepG2 cells andHuman hepatocellular carcinoma34promotes theexpression of Caspase-3藤黄酸、白藜芦醇、姜黄素、羟基喜树碱、紫杉醇及鬼白毒素等以上中药虽抗肿瘤作用强，但水溶性很差，几乎不溶于水。而使用传统聚氧乙烯麻油等助溶剂会引起严重超敏反应，肾毒性、神经毒性和心脏毒性等毒性反应。为增强其溶解度，减少传统制剂毒性，制成不同纳米制剂，提高其生物利用度，增强抗肿瘤效果。1.2主动靶向在被动靶向的基础上，借助肿瘤组织相比正常组织过表达的叶酸受体、转铁蛋白受体和糖蛋白受体等，而将纳米粒子表面使用相应配体修饰，使药物主动富集在肿瘤部位，同时也增强了纳米制剂跨越血脑屏障等特殊屏障的能力，实现主动靶向治疗1.2.1叶酸受体SUN等35 研究了叶酸（FA）靶向人参皂苷（ginsenosideRg3）/皮素（QTN)环糊精联合制剂CD-PEG-FA-Rg3.QTN纳米粒直径（10 8 6）nm。在结直肠癌CT26和HCT116细胞体外实验中，游离QTN产生活性氧、抗增殖并促调亡作用能有效地增强游离Rg3的抗肿瘤细胞增殖和促3514中药纳米制剂在肿瘤免疫靶向治疗中的研究进展李嘉翔，等调亡活性。当Rg3和QTN共同配制在纳米粒中，该纳米粒体外显示出比游离人参皂苷Rg3和游离皮素更强的药理学效果，更明显地抑制肿瘤细胞增殖，促进树突状细胞(DCs）成熟。体内用于原位结直肠癌小鼠模型时，其叶酸靶向显著延长了体内循环时间和增强了对肿瘤组织的递送，发挥了与两种游离药物合用时更强的抗肿瘤作用，使肿瘤体积明显缩小。同时由于其靶向肿瘤组织,降低了对心脏及肝肾等脏器的毒性作用。王寒剑等36 将姜黄素负载于叶酸修饰的埃洛石纳米管腔内，制备成HNTs-PEG-FA/Cur纳米管。结果显示HNTs-PEG-FA/Cur联合放疗对人乳腺癌MCF-7细胞体外抑制实验及体内小鼠移植瘤生长的抑制效果，均强于游离姜黄素组及单独使用射线组，由于叶酸的肿瘤靶向作用，降低了通常单独使用的姜黄素抗肿瘤浓度，使其在肿瘤组织浓集，加强了对肿瘤体积的抑制，提高了生物利用度，更好地体现出了姜黄素的放射增敏作用。1.2.2转铁蛋白受体SONG等37 制备了铁转运蛋白（TF）修饰的长春新碱及粉防已碱脂质体粒径10 0 nm，电位（4.47 0.0 2)mV。T F修饰的长春新碱及粉防已碱脂质体相比于未修饰的相应脂质体对胶质瘤C6细胞和耐药胶质瘤C6/ADR细胞的增殖和迁移都显示更明显的抑制效应。通过抑制过表达的P-糖蛋白,抑制C6/ADR耐药株的增殖。下调磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，上调Caspase调亡蛋白的表达，抑制两种瘤株的增殖。体内研究表明，经TF修饰的两种脂质体相比于未修饰脂质体明显聚集于脑部肿瘤位置，对荷胶质瘤小鼠具有较强的抗肿瘤作用，明显延长小鼠存活时间。1.2.3糖蛋白受体DESAI等38 的研究使用nab-紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇,130 nm)纳米制剂治疗头颈癌患者时发现，白蛋白可与血管内皮细胞表面的gp50糖蛋白受体结合，从而促进该纳米粒进人组织，还与肿瘤细胞表面富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白结合，使得肿瘤患者的肿瘤组织中含有较高浓度的紫杉醇，与单纯紫杉醇相比,减小了不良反应，却增加了对肿瘤的杀伤力。TANG等研究显示39,普鲁兰多糖是肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体的特异性配基，对肝脏具有特异性靶向，普鲁兰多糖纳米粒携载的药物主要蓄积于小鼠肝脏，因此其用作肝靶向药物载体具有独特优势。联合癌细胞表面过量表达的生物素受体等其他靶点可进一步增强其对肿瘤组织的选择性。NA等40 将生物素引入疏水化修饰的普鲁兰多糖醋酸盐通过透析法制备了生物素-乙酰化普鲁兰多糖纳米粒。体外细胞实验表明,该纳米粒对肝癌细胞HepG2的黏附性能显著加强，并且随着生物素取代程度的增加使纳米粒和HepG2细胞之间的相互作用程度增强1.2.4CD44受体肿瘤细胞表面过表达能与透明质酸（hyaluronic acid,HA）特异性结合的CD44受体。神经纤毛蛋白1（neuropilin1,NRP1)受体也广泛存在于肿瘤细胞和淋巴管中,肿瘤归巢穿膜肽tLyp-1（t r u n c a t e d Ly p-1）属于CendR肽家族，对NRP1具有特殊亲和力。基于以上原因，TEIJEIWVA LI NO等41 研究将透明质酸与肿瘤归巢穿膜肽结合作为负载多西紫杉醇的纳米外壳，制成药物纳米颗粒。该颗粒由透明质酸纳米胶囊与肿瘤归巢肽tLyp-1偶联而成，使其对肿瘤和淋巴管具有双重靶向特性且增强了肿瘤的渗透。其靶向能力在携带原位肺癌的小鼠中得到证实，结果显示多西紫杉醇在肿瘤中显著积聚，是多西紫杉醇吐温8 0 制剂的37 倍。该纳米粒浓集于原位肿瘤及淋巴系统，抑制了原位肿瘤生长和淋巴转移。在胰腺患者中进行的疗效验证,该纳米胶囊的活性比白蛋白结合型紫杉醇高十倍。还有XU等42 开发了一种新型的多功能纳米探针金纳米棒一透明质酸光敏剂5氨基乙酰丙酸/显像剂HER2，实现了包括透明质酸激动CD44受体的三重刺激靶向肿瘤组织,在肿瘤微环境内释放药物增多，用于近红外成像联合PDT/PTT治疗High-HER2乳腺癌。以上纳米颗粒通过化学耦联或物理吸附结合适当的配体，包括抗体、半抗原、糖、外源凝集素、叶酸等，再由这些配体与靶细胞表面特异性受体的强亲合力，使纳米药物准确靶向该细胞，又称分子主动靶向。依靠主动靶向相比于纳米制剂自带的被动靶向更能强中药活性成分在肿瘤组织的浓集。2中药纳米制剂在肿瘤免疫治疗中的研究化疗通常被认为是治疗肿瘤有效的手段，但是对正常细胞和组织存在严重的副作用。肿瘤免疫疗法是当今肿瘤治疗的一种创新疗法，通过刺激患者体内的免疫系统来对抗癌症，且不会带来严重副作用，具有较好的应用前景。在各种实验和临床研究中，已经发现免疫治疗在延长无进展生存期和总生存期方面相较于传统抗肿瘤治疗方法有更多的优势4-4。化疗是直接作用于肿瘤本身，有时并不能达到预期效果。而免疫治疗是针对肿瘤所处微环境采取的一种疗法，它可以扭转肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）中的免疫抑制状态，解除免疫抑制，使免疫系统对肿瘤的攻击能力得到恢复。纳米递送系统利用高效的靶向作用改善肿瘤微环境的免疫能力，抑制肿瘤的进展和转移。在肿瘤免疫疗法中，肿瘤免疫治疗方案可以分为被动免疫疗法和主动免疫疗法。被动免疫疗法45 是对机体直接输人免疫检查点阻断抗体、细胞因子或者免疫细胞等，主要包括细胞因子治疗、免疫检查点抑制剂和过继性细胞治疗，或者使用药物直接激活免疫。目前嵌合抗原受体T细胞、PD-1抗体等免疫疗法，已在临床治疗中显示出强大的抗肿瘤活性46-47 。而主动免疫疗法是特异性激活人体自身免疫系统，发挥主动抗肿瘤免疫应答的过程，主要代表疗法是肿瘤疫苗48 2.1被动免疫的中药纳米制剂2.1.1被动免疫被动靶向促TAM极化肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophage,TAM)在肿瘤微环境内主要包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞。M1型能够呈递肿瘤抗原，分泌肿瘤坏死因子-（T NF-）、白细胞介素-1和白细胞介素-6 等，抑制肿瘤生长;M2则相反。MAO等49 设计了一种由熊果酸（U A）的天然活性成分和香菇多糖（LNT）通过纳米沉淀方法自组装纳米粒子（称为LNT-UA），用于结直肠癌免疫治疗。其中UA诱导免疫原性细胞死亡,而LNT进一步促进树突状细胞成熟并将肿瘤相关巨噬细胞从促肿瘤性M2重新极化为抗肿瘤MI表型。LNT-UA共同递送UA和LNT有效地重塑了免疫抑制性肿瘤微环境并在CT26结直肠癌肿瘤模型中动员先天性和适应性免疫以抑制肿瘤进展。研究表明，相3515：MODERNONCO.31.No.182023年0 9 月第31卷第18 期现代肿瘤医学比于游离药物和单药组，LNT-UA纳米粒和抗CD47抗体(CD47)的进一步组合更能增强抗肿瘤免疫力，促进肿瘤相关抗原暴露和释放，有效地抑制原发灶生长和肿瘤的远处转移。使6 周BALB/c雄性荷CT26瘤小鼠中位生存时间延长2.2倍。在由化学致癌物诱导所致的肿瘤动物体内，也证实经管饲法LNT-UA和腹膜内注射CD47处理后，肿瘤结节越来越小。CAO等50 还从人参中使用蔗糖离心沉淀法分离出一种人参纳米颗粒（CDNPs）（直径2 0 0 30 0 nm）作为改变M2极化巨噬细胞的免疫增强剂，治疗携带B16F10黑色素瘤的小鼠。实验证实 CDNPs显著促进M2至M1表型的极化，产生总活性氧，导致小鼠黑色素瘤细胞调亡增加，显著抑制了M2存在增加的荷瘤小鼠黑色素瘤生长。促MCT-4抑制LI等人51 制备了聚乙二醇-CDM表面改性，空心介孔负载中药羟基喜树碱（HCPT）和siMCT-4的有机二氧化硅纳米平台HMONsHCPT-BSA-PEI-CDM-PEGsiMCT-4,用于协同肿瘤化学免疫疗法。中空介孔二氧化硅基纳米储层负载HCPT,将固定化牛血清白蛋白(BSA)固定在其表面，实现对发挥MCT-4抑制作用的siRNA的有效封装，BSA包封的纳米储层通过酰胺键偶联涂上一层带正电的聚醚酰亚胺(PEI)。M CT-4能使肿瘤细胞中的肿瘤糖酵解乳酸泵出细胞,促进肿瘤生长并使肿瘤微环境pH下降，抑制肿瘤免疫，促进TAM表型从M1型到M2型,并抑制CD8+T细胞的活性。使用siMCT-4抑制MCT-4的作用,肿瘤细胞内乳酸增多和HCPT增加有效诱导肿瘤细胞调亡。细胞外肿瘤相关乳酸降低，促进TAM表型从M2型到M1型,并在体内恢复CD8+T细胞活性。该纳米平台有效去除了免疫抑制性TME,抑制了肿瘤生长，并且通过抑制乳酸外排和HCPT化疗的组合抑制小鼠黑色素瘤高转移B16F10细胞和小鼠乳腺癌4T1细胞的肺转移。因此，它提出了一种将免疫抑制肿瘤转化为“热”肿瘤并抑制肿瘤生长的策略。2.1.2被动免疫主动靶向p H 敏感SONG等52 开发了一种在肿瘤微环境中精确地控制pH响应能力促进药物在肿瘤微环境中释放的仿生羟丙基-环糊精丙烯酸酯纳米凝胶，促进紫杉醇（PTX)和白细胞介素-2(IL-2）的抗肿瘤免疫作用。纳米凝胶是一种有效且安全的药物输送系统，用于亲水性和疏水性药物的共包封，同时此实验设计了使用红细胞膜包被。通过对壳聚糖的修饰,与两个带相反电荷的壳聚糖衍生物，两性甲基丙烯酰胺N-羧乙基壳聚糖（CECm）和带正电荷的甲基丙烯酰胺N-（2-羟基）丙基-3-三甲基铵壳聚糖氯化物(HTCCm）用于建造纳米凝胶,该凝胶的pH值对弱酸性肿瘤微环境的响应能力通过调整纳米凝胶的配方可被精确控制。2-羟丙基-环糊精（HP-CD)被广泛用作各种药物制剂中的疏水化合物的增溶赋形剂,改性后,2 羟丙基-环糊精通过光交联将丙烯酸酯（HP-CD-A)引人纳米凝胶中,以提高纳米凝胶对紫杉醇(PTX)的包封效率以及控制药物释放行为。红细胞膜进一步包被在纳米凝胶外，实现“纳米海绵”特性，增强IL-2的物理吸附、保护、输送和化学稳定性。紫杉醇是一种广谱抗肿瘤剂，可对抗各种癌症的化疗药物，越来越多的证据表明一定剂量的化疗药物，都能够激活免疫系统，促进肿瘤细胞释放抗原，被DCs吸收和呈现，随后活化细胞毒性T淋巴细胞。此外，可以抑制肿瘤免疫抑制微环境，耗竭抑制细胞，如调节性T淋巴细胞（Tregs）以及抑制性细胞因子,如转化生长因子-和白细胞介素10。低剂量PTX还可以诱导钙网蛋白暴露在肿瘤细胞上，刺激DCs，从而重建免疫监视。IL-2调节T细胞和自然杀伤细胞的活化、增殖、分化，它们是肿瘤浸润淋巴细胞中的主要效应器细胞。IL-2已被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌数十年。然而,IL-2单独治疗可能会受到阻碍,因为高剂量下的副作用和肿瘤微环境中的免疫抑制。使用低剂量IL-2可以避免副作用,但抗肿瘤效率也可能随着免疫效应细胞诱导不足而减少。具有免疫调节作用的低剂量PTX,可以激活DCs和减少Tregs，这可以进一步增强低剂量IL-2诱导的免疫效应细胞的激活。因此,PTX和IL-2的组合在低剂量可能是提高抗肿瘤免疫，而不产生明显的副作用的有效方法。该纳米凝胶通过在肿瘤微环境中pH响应性释放药物,改善了药物渗透，显著增强了抗肿瘤活性。肿瘤微环境由于这些药物在低剂量的组合，减少了免疫抑制并促进了免疫效应细胞浸润，p H 及基质金属蛋白敏感肿瘤组织高表达MMP一2,可通过在纳米制剂中加人对其敏感的肽类物质，达到对肿瘤组织的选择。SU等53 使用pH和基质金属蛋白酶双灵敏胶束纳米载体负载抗PD-1抗体（aPD-1）和PTX,准备实现协同癌症化学免疫治疗。将PTX封装在其pH敏感型的聚合物胶束疏水核心中并且在胶束外层MMP-2敏感的肽与aPD-1偶联。胶束可以时空控制aPD-1的释放,并且PTX通过pH响应肿瘤组织和溶酶体酸度在肿瘤中富集。实现按需序贯放药，发挥两种治疗药物协同抗癌作用。此外，胶束装饰有可脱落的PEG20k能够延长血液循环，实现肿瘤内免疫激活。使用结合PTX和aPD-1的PEG可脱落纳米药物进行治疗,增强细胞毒性T淋巴细胞的肿瘤浸润,增强局部免疫原性肿瘤细胞死亡，使鼠黑色素瘤模型得到了有效的肿瘤化学免疫治疗。p H 及谷胱甘肽敏感含有二硫键（S-S）的化合物可以被肿瘤微环境中高浓度的谷胱甘肽还原二硫键而发生迅速降解。DAI等54 将免疫检查点吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂NLC919加载到含有姜黄素（CUR)的pH/谷胱甘肽氧化还原级联反应前药PEG-CDM-PEI-P(CURDT)胶束中，制成PCPCDNLG919,既能对肿瘤微环境中pH发生反应,因其中含有2,2 二硫代二乙醇（DTDE）又可以对谷胱甘肽发生响应，增强纳米胶束的靶向性，并增强免疫。IDO是一种典型的免疫抑制剂检查点,在大多数肿瘤中过表达,催化必需氨基酸L一色氨酸（Trp）代谢为L-犬尿氨酸（K y n)5。T r p 的降解和Kyn 的积累抑制效应T细胞的活性，促进调节性T细胞的增殖，导致肿瘤免疫逃逸56 。该纳米系统递送过程中胶束尺寸逐渐缩小，并使电荷从阴性转换到了阳性，以增强肿瘤渗透，同时响应弱酸性肿瘤微环境。被肿瘤细胞内吞的纳米系统在富含谷胱甘肽的细胞质中显著分解并释放姜黄素和NLG919。体外和体内研究表明，纳米系统不仅有效克服了生物屏障，也显著增强了抗肿瘤免疫反应，降低了免疫力抗性。这是通过联合了化疗增强免疫原性的姜黄素和NLG919诱导的IDO阻断免疫疗法,高效率地抑制肿瘤生长、转移和复发。该研究提供了一个具有渗透深层肿瘤，高细胞摄取和有效的抗肿瘤免疫应答，搭建了化学免疫治疗发展的纳米平台。3516.中药纳米制剂在肿瘤免疫靶向治疗中的研究进展李嘉翔，等以上利用药物载体的pH敏、热敏、磁性等特点，通过外场（如温度、pH值、磁场、红外线、超声等）的物理作用或利用肿瘤组织中高浓度的特异性酶化学作用驱使纳米粒子达到靶部位，又称理化主动靶向。2.2主动免疫的中药多糖纳米佐剂模型蛋白抗原卵白蛋白（ovalbumin，O VA）作为疫苗抗原，而当归多糖（angelica sinensispolysaccharide，A SP）作为免疫增强佐剂。CU等57 采用复乳法将OVA和ASP包裹到PLGA纳米粒中,构建了一种新型的疫苗递送系统（ASP-PLGA/OVA)。与OVA组、ASP-OVA组和PLGA/OVA组比较，ASP-PLGA/OVA纳米粒组显著促进淋巴细胞增殖，提高CD4*/CD8+T细胞比率，诱导辅助性T细胞（Thelpercell,Th)混合免疫应答,并上调Th 相关细胞因子水平,表明ASP-PLGA/OVA纳米粒在体内可激发强烈而持续的细胞免疫和体液免疫。中药多糖作为免疫佐剂与抗原共载于PLGA中,是一种可用于预防癌症的疫苗递送系统。GU等58 为了解决由于PLGA纳米粒带负电荷，从而降低了细胞对纳米粒的摄取率问题。使用阳离子聚合物聚乙烯亚胺（polyethylenimine,PEI）修饰ASP-PLGA纳米粒，制备了一种带正电荷的给药系统（ASP-PLGA-PEI）,并将猪圆环病毒2 型（porcinecircovirustype2,PCV2）抗原吸附在纳米粒表面接种于小鼠体内。结果显示，ASP-PLGA-PEI-PCV2组的免疫球蛋白G（i m m u n o g l o b u l i n G,Ig G）水平显著提高，提示ASP-PLGA-PEI是一种优良的PCV2疫苗佐剂,具有高效诱导免疫应答的潜力。上述研究证明中药多糖与抗原共同包封在PLGA中可以起到很好的疫苗佐剂作用。研究表明中药多糖具有能够增强单核巨噬细胞吞噬功能、促进淋巴细胞增殖和转化、诱导相关细胞因子分泌、促进抗体生成等免疫增强作用59-6 1。表2 列举了近年来中药多糖纳米制剂在增强免疫中的实例。相较于传统的免疫佐剂，中药多糖具有成本低、来源广、安全性好等优点，表现出良好的应用前景。表2 常见中药多糖的制备方法、表征及活性Tab.2Preparation methods,characterization and activity of polysaccharides in traditional Chinese medicinePolysaccharidePreparation methodCharacterizationActivityLiteratureImproves antitumor activity and stimulates theGanoderma lucidumlonogelDrug loaded 44.8%62 proliferation of immune cellsImproves the efficiency of tumor delivery andCoriolus versiolusCo-precipitationParticle size 100 nm63 enhances the immune responseParticle size200 nm,Promotes the proliferation of splenocytes,AstragalusFilm dispersion64 encapsulated rate49.93%promotes IFN-and IL-6 secretionPromotes phagocytosis of Kuno cells,Particle size 245.3nm,OphiopogonReverse evaporationpromotes IL-6 and IL-2 secretion,and increases65 encapsulated rate 64.95%CD80 and CD86 expressionDouble emulsifyingYamParticle size 120 nmImmune enhancement,proliferative lymphocyte66solvent evaporationDouble emulsifying214.7 nm,encapsulatedSignificantly promotes lymphocyte proliferationAngelica67solvent evaporationrate 67.89%and increases the ratio of CD4+to CD8+T cells3小结近年来，中药纳米制剂逐步应用于临床,紫杉醇和喜树碱等6 8-6 9 中药纳米制剂已取得很好的治疗效果。中药纳米制剂在延长药物作用时间、提高机体利用度、改善药动学、降低药物毒性等方面发挥了不可忽视的作用，显示出良好的治疗效果,展现了广阔的前景。在针对药物不溶性及浓度过高引起的毒性反应方面发挥了积极的作用，使得药效强、效价高的中药得到了更好的应用7 0-7 1。抗肿瘤中药相比于传统细胞毒性化疗药物，除对免疫系统毒性小外，对免疫细胞亚群如NK细胞、LAK细胞的特异性激活可以和具有免疫辅助作用的多糖类佐剂合用，而发挥协同增强免疫作用，提高肿瘤杀伤率。随着纳米技术的飞速发展，未来或许会出现更特异的以肿瘤组织为靶点的主动靶向纳米递送系统。中药成分种类繁多，通过免疫发挥抗肿瘤作用相比化疗药物有更大可能性。但是中药通常来说，作用靶点复杂繁多，单纯的依靠制剂的改良并不能充分发挥中药的优势。目前多数中药纳米制剂的研究多数仍为单药制剂，停留在原药和基础研究的层面，还需要经过大量的临床验证。中药在祖国医学中主要以方剂的形式应用于临床，方剂配方多变，成分复杂，通过中医辩证以整个机体作为治疗对象，所以中医中药的现代化任重而道远。配方中多药有效成份的配伍纳米制剂制备及应用还需要更广阔及深人的研究【参考文献】1曹毛毛，陈万青.GLOBOCAN2020全球癌症统计数据解读J.中国医学前沿杂志，2 0 2 1,13（3）：6 3-6 9.CAO MM,CHEN WQ.Interpretation on the global cancer statisticsof GLOBOCAN 2020J.Chinese Journal of the Frontiers of Medi-cal Science,2021,13(3):63-69.2ZHENG R,ZHENG S,ZENG H,et al.Cancer incidence and mor-tality in China,2016 J.Journal of the National Cancer Center,2022,2(1):1-9.3XIA C,DONG X,LI H,et al.Cancer statistics in China and UnitedStates,2022:profiles,trends,and determinants J.Chin Med J(Engl),2022,135(5):584 590.4MOHANAN P,SUBRAMANIYAM S,MATHIYALAGAN R,et al.Molecular signaling of ginsenosides Rb1,Rgl,and Rg3 and theirmode of actionsJ.J Ginseng Res,2018,42(2):123-132.5WANG S,LONG S,WU W.Application of traditional Chinese med-icines as personalized therapy in human cancers J.Am J ChinMed,2018,46(5):953-970.6WANG Z,QI F,CUI Y,et al.An update on Chinese herbal medi-3517.MODERNONCO31.No.182023年0 9 月第31卷第18 期现代肿瘤医学cines as adjuvant treatment of anticancer therapeutics J.BiosciTrends,2018,12(3):220-239.7HUANG Y,ZHU J,LIN X,et al.Potential of fatty oils from tradi-tional Chinese medicine in cancer therapy:a review for phytochemi-cal,pharmacological and clinical studies J.Am J 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