早期外科手术治疗局限性克罗恩病的研究进展.pdf

DOI:10.12289/j.issn.1008-0392.23036综述 收稿日期:2023-02-04 基金项目:国家自然科学基金面上项目(31571181、81970565)作者简介:王芳涛(1992),男,博士研究生.E-mail:wangyi_wangfangtao 通信作者:陈春球.E-mail:chenchunqiu6 早期外科手术治疗局限性克罗恩病的研究进展王芳涛,尹 路,陈春球(同济大学附属第十人民医院腹部外科疑难诊治中心,上海 200072)【摘要】克罗恩病(Crohns disease,CD)是一种慢性进行性炎症性肠道疾病,其表现为反复缓解和复发的病程,并可累及从口腔到肛门的全消化道。该疾病的主要治疗策略是针对机体免疫反应的治疗,目前尚无完全治愈的方法。外科手术长期以来仅用于 CD 并发症的治疗。然而,高达 70%80%的 CD 患者在其一生中至少接受过 1 次手术,其中高达30%的患者由于疾病复发而需要再次手术。早期的外科手术干预可以有效地诱导局限性 CD 的缓解,并提高患者的生活质量。本文综述了早期外科手术在 CD 中的治疗现状,为手术在 CD 治疗中的作用提供新的见解。【关键词】克罗恩病;手术;回盲部切除术【中图分类号】R574;R656【文献标志码】A【文章编号】10080392(2023)04062308Research progress of early surgical treatment for localized Crohns diseaseWANG Fangtao,YIN Lu,CHEN Chunqiu(Diagnostic and Treatment Center for Refractory Diseases of Abdomen Surgery,Shanghai Tenth Peoples Hospital,School of Medicine,Tongji University,Shanghai 200072,China)【Abstract】Crohns disease(CD)is a chronic progressive inflammatory bowel disease with repeated remission and relapse,which can affect the entire digestive tract from the mouth to the anus.The main treatment strategy is to target the bodys immune response,and there is no cure so far.For a long time,surgery has been the only treatment for CD complications;up to 70%80%of CD patients will undergo at least one operation in their lifetime,and up to 30%of these patients will undergo reoperation due to disease recurrence.Several recent studies suggest that early surgical intervention can effectively induce remission in the localized CD and improve patients quality of life.This article reviews the status quo of early surgical treatment in CD and provides new insights into the role of surgery in CD treatment.【Key words】Crohns disease;surgery;ileocecal resection 在过去的几十年里,克罗恩病(Crohns disease,CD)的发病率在全球范围内呈上升趋势,对社会经济造成了沉重负担1-3。尽管在基础和临床研究方面取得了很多新进展,但 CD 的病理生理机制目前仍不明确。有证据表明,遗传、环境、微生物群等各种因素会导致肠道上皮屏障功能降低和免疫功能异常4-5。根据 2016 年第 3 次欧洲克罗恩病与结肠炎组织(European Crohns and Colitis Organization,ECCO)的诊断和管理循证共识6,肠道炎症病变长度在 30 cm 以内称之为局限性 CD,通常见于回盲部(末端回肠以及右半结肠),但也可见于其他消化道部位,包括近端小肠或者结肠。而肠道炎症病变长度累计超过 100 cm 则称之为广泛性 CD。尽管该定义缺乏对 30 100 cm 病变的描述,但它主要在于强326第 44 卷第 4 期2023 年 8 月同 济 大 学 学 报(医 学 版)JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol.44 No.4Aug.2023调该疾病的炎症负担,尤其为个体化治疗决策提供了重要参考。对于 CD 的病理生理学机制目前仍有争议,大多数药物治疗都选择抑制免疫系统。然而,有近一半使用免疫抑制剂的患者的临床症状并没有得到有效改善,且有部分患者因为药物副作用的产生而导致生活质量明显下降,并产生高昂的医疗相关费用7。近年来,随着生物制剂如乌司奴单抗、维多利珠单抗的兴起,虽然副作用发生率明显减少,但仍然会有部分患者对此治疗没有反应8-9。因此,仍需进一步开发新的治疗策略以提高治疗效果,改善患者的生活质量。1932 年,Crohn 等10首次报告了 14 名患有局限性回肠炎的患者接受了外科手术治疗以切除炎症累及的肠道,而当时肠道局限炎症的主要治疗方法就是外科手术切除。随着病理生理学及药物研究的快速发展,当今已有越来越多新的治疗方法替代外科手术以治疗 CD。当然这种治疗观念的转变也是因为该疾病容易复发,多次手术后容易导致短肠综合征。因此,长期以来,外科手术仅用于处理 CD 并发症11-12。由于 CD 没有有效的治愈方法,因此目前的治疗目标主要在于诱导疾病缓解,并长期维持缓解状态,以及避免手术或推迟手术时间。然而,在过去的 20 年中,尽管生物制剂已开始普遍运用于早期 CD 的治疗中,但生物疗法并未消除甚至显著减少该患者群体的手术需求13-14。因此,有必要重新审视手术在 CD 治疗中的作用,同时也更应该以提高 CD患者生活质量作为未来研究和治疗的目标。1 早期手术有效降低 CD 患者再手术率和药物需求目前,关于手术在 CD 治疗中的共识意见在不同的国家和地区医疗系统中仍存在争议,我国的炎症性肠病外科治疗专家共识(2020 年)15中指出,CD 手术适应证仅限于该疾病导致的并发症,如狭窄梗阻、穿孔、出血或药物等保守治疗效果不佳的情况,这 与 美 国 胃 肠 病 学 院(American College of Gastroenterology,ACG)的指南12一致。而德国的临床实践指南16则建议将手术治疗作为 CD 早期阶段的替代方案,这一观点也得到英国国家卫生与临床优化研究所(National institute for Health and Care Excellence,NICE)的支持17。同样,最新的ECCO 指南18也将手术和肿瘤坏死因子抑制剂(英夫利西单抗)作为局限性 CD 的同等替代治疗方案。重要的是,该指南明确指出局限性 CD 患者即使没有出现肠道狭窄也可以选择手术治疗。这些指南中关于提高手术优先级的修改主要归因于近些年的研究成果,即早期手术干预在 CD 治疗中的优势被得到证实,尤其是在疾病复发、再手术率方面。Latella等19发现,接受早期手术切除的 CD 患者在随访期间需要再次手术干预的风险较低(Log Rank 检验P0.001),而且术后使用的类固醇(OR=0.3,P 0.000 1)和免疫抑制剂(OR=0.6,P0.004)较少。CD 患者在首次诊断时尚未接受药物治疗而进行早期手术的情况下,与疾病病程中出现并发症或药物治疗无效后再进行的手术(病程 1 438 个月,平均54.2 个月)相比,在超过 10 年的随访时间里,可以显著降低临床复发概率(95%CI:0.350.92,P=0.02)20。Kelm 等21对局限于回盲部的 CD 患者手术后随访 2 年,结果发现与接受过药物治疗并在后期进行手术的患者相比,早期接受手术切除可以显著减少患者术后对抗炎药物或免疫抑制药物的需求(37.9%vs 80%,P=0.001)。该研究还指出,先前接受过药物治疗并在后期进行手术的 CD 患者术后至再次使用免疫抑制剂或抗炎药物治疗的中位时间间隔缩短 13 个月。尽管部分原因是由于其术后预防性的应用药物以维持术后缓解,尤其是在术前疾病进展时间较长的患者中,但是两组患者术后再次进行 CD 相关的手术率都很低且没有差别。韩国的一项回顾性研究22中也观察到类似的结果,在长达近 10 年的随访时间里,研究者发现 CD 诊断时进行早期手术与疾病诊断后病程中(中位数 105 个月)的后期手术相比,可以显著降低患者术后对生物制剂的需求(P=0.02)。来自匈牙利和澳大利亚的研究同样表明了早期手术对减少 CD 患者术后的再手术率和对免疫抑制药物需求的作用23-24。尽管考虑到 CD 的临床异质性,以及以上回顾性研究本身的局限性,但仍不可忽视对于局限性CD 早期手术干预在减少术后药物需求,以及再手术率方面的潜在优势。而这些发现也在几项前瞻性研究中得到证实。在 POCER 试验中,手术切除后患者的生活质量在随访的 18 个月期间持续得到显著改善25。同样一项前瞻性的瑞典 CD 随机队列研究显示,与随机接受药物治疗的患者相比,接受回盲部切除术的患者的生活质量和总体健康状况有所改善26。此外,一项来自欧洲的前瞻性、随机对照、多中心 LIR!C 试验将腹腔镜下回盲部切除术与英夫利昔单抗进行了比较,纳入该试验的研究对象为426 同济大学学报(医学版)第 44 卷局限性回肠末端的 CD 患者,且在其临床过程中对常规的免疫调节剂或类固醇治疗无效达 3 个月以上,同时没有出现明显的肠道狭窄。在治疗 12 个月后,与英夫利昔单抗组相比,手术切除组患者的生活质量得到更好的改善。而且在长期的随访过程中(中位时间 63.5 个月)有近一半的英夫利昔单抗组患者需要进行回盲部切除术,相比之下,接受切除的患者中只有 1/4 需要抗 TNF 治疗27-28。因此基于以上这些数据,对于常规治疗无反应的局限性、非狭窄性回盲部 CD 患者,腹腔镜回盲部切除术应该作为英夫利昔单抗治疗的合理替代方案,而不应仅仅是药物治疗失败时的最后手段。需要注意的是,治疗方案的选择必须根据每个CD 患者的疾病特征、表型、风险因素和患者自身的要求而定。此外,手术治疗也有一定的风险和限制,需要医生和患者进行深入的讨论和评估。因此,早期手术对于 CD 患者的治疗是一种可行的选择,可以有效降低再手术率和药物需求,并提高患者的生活质量。但治疗方案必须根据患者的情况进行个体化选择,并需要医生和患者之间进行充分的沟通和协商。2 早期手术显著降低术后并发症CD 患者的手术治疗时机仍然存在争议,但是随着肠道炎症的进展,手术操作会变得越来越复杂和困难12。尽管随着微创手术和加速康复外科的快速发展,手术质量显著提高,并 发 症 明 显 减少29-30,但是由于 CD 的异质性和手术的复杂性,晚期手术的风险也在加大。因此,最好在具备充足经验的手术量大的中心进行该手术。一项 Meta 分析31显示,手术的风险在 CD 诊断后的1、5 和10 年的比例分别为 16.3%、33.3%和 46.6%,尽管有现代的优化医疗和先进的生物疗法,但这些患者中仍有1/3 的患者需要多次手术32。而 Lavorini 等33的研究表明,CD 诊断和手术之间的时间间隔越长,其手术并发症的风险就越大。Kotze 等34的一项回顾性队列研究也支持了这个结论,该研究纳入 123 名进行了择期腹部手术的 CD 患者,疾病病程超过 5年后接受手术的患者(n=77)的总体手术并发症、再手术率、手术部位感染、吻合口裂开、腹腔脓肿和总体内科并发症的发生率均较高。另外,对于一些并发腹腔脓肿、瘘管的复杂回肠型 CD 通常在进行回结肠切除术之前会采用抗生素和/或经皮引流等治疗,这种策略旨在促进后期安全有效的手术切除,并最大限度地减少围手术期并发症35-36。但最近的一项研究显示,无论是在诊断明确后的早期手术(中位时间为 3 d)还是在“冷静”处理后的延迟手术(中位时间为 23 d),两者在中转开腹率、术后并发症率和肠造口率方面均无显著差异37。早期手术干预的另一个重要优点是通常需要切除的肠段较少,可以更好地避免短肠综合征。如前所述,早期手术后 CD 患者复发再手术率降低且疾病缓解期延长,而在疾病病程中的后期手术则通常需要扩大切除范围,加之并发症风险增加,这往往使得保肠手术变得十分困难38。以上表明,尽管生物疗法是近些年来治疗 CD 的重要组成部分,但如果手术治疗进行不及时,那么药物的使用可能导致手术延迟、更复杂的手术操作和较高的术后并发症发生率。3 不断改进的手术技术进一步提高手术切除的疗效3.1 成熟的腹腔镜技术除了生物制剂等新兴药物治疗 CD 的快速发展,外科手术技术同样也在不断发展,尤其是腹腔镜手术的引入,通过“切口微创、器官微创、系统微创、心理微创”的整体微创策略能够有效促进患者术后胃肠道功能恢复,减少住院时间,同时达到与开放手术相同的疾病治疗结果39,因此在可行的情况下,腹腔镜应该是 CD 手术的首选方法15,40。3.2 手术切缘对 CD 术后复发的影响关于手术切除在治疗 CD 中的作用,与肿瘤疾病对于切除边缘的明确定义不一样,阳性切缘与疾病复发之间的关系仍不明确。一方面,多项发表于1990 年代后期的相关研究报告发现切缘的微观炎症受累与术后复发之间没有关系41-44。在近期的一项回顾性研究中,Zemel 等45同样发现切缘组织学特征与回盲部切除术后 CD 患者的临床或内镜复发没有差异。但尽管两组患者从手术到复发的平均时间相当(4.5 年 vs 4.4 年),但有 75.5%的切缘阳性患者复发,而切缘阴性患者复发率为 69.9%(P=0.57)。此外,芬兰的一项单中心研究显示,CD 患者切缘的组织学炎症并不增加术后并发症的发生率46。另一方面,最近的研究证实,切除边缘的组织学炎症与较高的术后复发风险相关47-48。Bobanga等49分析了影响青少年和成人 CD 患者回盲部切除术后复发的多种因素,结果发现切缘阳性可预测成人组的内镜下复发。一项前瞻性单中心研究50也证明了这一点,该研究共纳入 107 名患者,在回盲部切除526 第 4 期王芳涛 等:早期外科手术治疗局限性克罗恩病的研究进展6 个月后,切缘炎症阳性与较高的内镜下复发率相关(56.5%vs 4.8%,P0.001)。此外,两项最近的Meta 分析表明,组织病理学切缘阳性与较高的临床复发率和内镜下复发率密切相关,且在针对切除边缘神经丛炎的研究中,术后复发率同样增加51-52。尽管切除边缘阳性和术后复发的定义在不同研究中可能有所不同,但考虑到 CD 肠切除手术通常要避免短肠综合征,因此基于以上研究证据,不支持扩大切除。未来,仍需要进行前瞻性的临床研究来明确CD 肠切除术切缘阳性在疾病复发和吻合口并发症中的作用。3.3 CD 手术吻合方式选择CD 术后常见的复发部位之一是吻合口,因此,在 CD 手术中存在的一个问题就是不同的吻合方式是否能对 CD 术后复发产生影响。目前一般认为,术后复发的危险因素包括吸烟、既往肠道手术、切除标本中的肉芽肿和肌间神经丛炎11,并不涉及吻合方式。事实上,目前对于回结肠切除治疗 CD 的最佳吻合技术缺乏明确的共识,仍然存在争论。一项比较侧 侧吻合和端 端吻合术的单中心前瞻性观察研究53,纳入了 128 名接受手术切除的 CD 患者,结果显示术后 2 年内的侧 侧吻合患者的急诊就诊率(33.3%vs 14.7%,P=0.01)、住院率(30%vs 11.8%,P=0.01)和腹部计算机断层扫描率(50 vs 13.2%,P0.05)。与此相反,有多项 Meta 分析支持侧 侧吻合的宽管腔缝合方式,这不仅仅是有益于减少术后复发,更能减少术后并发症的发生。Simillis 等54的 Meta 分析纳入661 名患者,结果表明,端 端吻合的吻合口漏发生率是侧 侧吻合的 4.37 倍。而且,端 端吻合的总体术后并发症发生率是侧 侧吻合的 2.64 倍,住院时间相应高出 2.81 d。Guo 等55后来的 Meta 分析证实了侧侧吻合在减少总体术后并发症和降低再手术率方面优于其他吻合方式,但并未发现在吻合口漏率、内镜和临床复发方面存在统计学显著差异。He 等56的Meta 分析比较了 396 个侧 侧吻合与 425 个手工缝合的端 端吻合,结果表明,侧 侧缝合方式在总体术后并发症、吻合口漏、疾病复发和复发再手术率方面均优于端对端吻合。近期对11 项试验的1113 名患者进行的 Meta 分析同样证实了侧 侧吻合术在总体并发症、临床复发和复发再手术率方面的优越性57。因此基于以上证据,无论是 ECCO 还是我国的炎症性肠病外科治疗专家共识,均推荐行侧 侧吻合进行回肠或回结肠的吻合11,15。3.4 肠系膜切除对 CD 术后复发的影响近年来越来越多的证据表明肠系膜的功能与 CD密切相关,包括术后复发58-59。Coffey 等60的研究显示。与传统回盲部切除术相比,通过肠系膜切除可以显著降低再手术率(2.9%vs 40%,P=0.007)。然而,本研究中纳入的两个患者队列规模较小,且未切除肠系膜的患者队列中切缘阳性率较高(79%vs 16%),这可能与较高的复发再手术率有关。在另一项单中心回顾性研究中,研究者发现接受广泛性系膜切除手术的患者与保留肠系膜时相比,具有相似的短期结果,但长期结果得到改善,在近 4 年的随访时间里,接受广泛性系膜切除手术患者的累计复发再手术率明显降低(10.6%vs 30.0%,P=0.01)61。数据还表明,接受广泛性系膜切除手术组患者的术后无复发生存时间更长(P=0.01)。而 Mineccia等62对前瞻性数据库中的 326 例患者信息进行了回顾性分析,其中肠系膜切除组 204 例,肠系膜保留组 122 例,中位随访时间为(4.73)年,结果表明,肠系膜的切除似乎并不能降低内镜和超声检查的复发率,两组的内镜和超声复发率分别为 44.6%vs 46.7%、40.4%vs 41.2%,差异无统计学意义。因此,到目前为止,关于肠系膜作用的结论仍然是不确定的,需要进一步评估。为了明确以上问题,目前有多项大型临床试验(NCT00287612、NCT03172143和 NCT0254205、NCT03769922)正在评估回盲部切除术治疗 CD 中系膜切除的潜在益处,以减少临床复发。基于 CD 的炎症起源于肠系膜的想法,在过去的十余年中,Kono 等63介绍了一种用于 CD 吻合的新技术(Kono-S 吻合术)。这种技术定义为抗肠系膜手工缝合吻合术,在尽可能远离肠系膜的地方进行吻合,同时避免组织去血管化和去神经支配。初步研究结果表明64,在 Kono-S 吻合术后 10 年后,手术无复发生存率超过 95%,这也支持了肠系膜切除在减少 CD 术后复发率中的作用。此外,最近的 2 项 Meta 分析显示,接受 Kono-S 吻合术的患者术后内镜下复发率降低,而总体并发症发生率很少65-66。近期,随机对照试验(SuPREMe-CD 研究)比较了 Kono-S 吻合术与传统的侧 侧吻合术,在术626 同济大学学报(医学版)第 44 卷后 24 个月的随访里 Kono-S 吻合术显著减少了术后内镜和临床复发67。此外,一项国际多中心前瞻性试验(NCT03256240)目前也正在进行以评估 Kono-S 吻合术与常规侧 侧吻合相比的长期结果。4 早期手术对于 CD 的卫生经济学影响CD 作为一种终生疾病,通常会经历一个长期的复发/缓解相交替的过程,需要反复就医,因此造成高昂的医疗相关费用2。从目前的趋势来看,CD患者的医疗费用已经逐渐从住院费用转变为生物制剂68-69。POCER 研究显示,CD 术后医疗相关成本主要与药物相关70。同样,来自 LIR!C 试验的数据71表明,在随访的 1 年时间里,与接受英夫利昔单抗的患者相比,腹腔镜下回盲部切除组患者可以节省与 CD 相关的平均医疗费用达 8 931 欧元。近期,Broide 等72利用来自不同国家的研究数据构建马尔可夫模型用于比较早期手术策略与生物治疗策略,该模型专注于患有回盲部局限性 CD 的患者,结果表明早期手术策略无论在治疗疗效方面还是治疗成本方面都优于生物治疗策略。尽管该模型使用的大多数临床数据来自不同国家的研究,而各国之间的差异可能会影响特定国家的有效性和成本效益比,但初步结果表明至少与生物制剂相比,手术切除在局限性 CD 治疗中的成本效益方面具有潜在益处。接下来,仍需要进一步地研究来比较手术切除与其他药物的成本效益,而不仅仅是生物制剂以得出最终结论。5 早期手术存在的局限性早期手术治疗局限性 CD 的关键在于局限性CD 的诊断比较困难。如前所述,CD 具有多发病变的特点,如何早期明确局限性 CD 的诊断,避免超出手术适应证是一个非常重要的问题。在这种情况下,往往需要综合患者的临床表现、影像学和组织病理学等方面的信息来作出个体化的诊断。在现代医学中,多学科合作已经成为了不可或缺的一部分,针对 CD 这种治疗困难的疾病更是如此。因此,需要内科医生、外科医生和其他专业医护人员之间的紧密协作,以确保患者得到最佳的治疗方案。此外,必须深刻认识到尽管早期手术可以切除受影响的肠段,但 CD 是一种慢性炎症性肠道疾病,手术不能彻底根治疾病。早期手术的理念并不是摒弃目前生物制剂的应用,而是有效提高患者预后和生活质量。6 总结与展望CD 治疗的多学科动态发展促进了对早期手术干预在 CD 治疗中的认识进一步提高。在狭窄和梗阻性 CD 的治疗中,生物制剂的使用存在着很大的局限性,因此手术仍然是最佳的治疗选择。然而,最近的研究成果已经很好地证明了早期手术对于局限性 CD 的益处。因此,早期手术切除应该成为治疗模式的一部分。尽管早期手术可能不是每个 CD 患者的正确选择,但是是否决定进行早期手术必须基于每个患者的疾病特征、表型、风险因素和患者自身的要求。因此,通过多学科合作进行严格的治疗方案评估和决策是非常重要的,这可以改善 CD 患者的预后和生活质量。【参考文献】1 NG S C,SHI H Y,HAMIDI N,et al.Worldwide in-cidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century:a systematic review of population-based studiesJ.Lancet,2017,390(10114):2769-2778.2 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