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肿瘤微环境与CD13梁 军 教授 微环境（微环境（tumor microenvironment tumor microenvironment）：）：肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境。局部内环境。肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活肿瘤微环境，即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细还有其周围的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。其中的生物分子。肿瘤微环境定义肿瘤微环境定义刘晓蓉，人类错配修复基因突变在肿瘤发生中的作用研究新进展J.国外医学：遗传学分册，2001，24（6）：301-303.肿瘤微环境肿瘤微环境肿瘤血管肿瘤血管肿瘤淋巴管肿瘤淋巴管基质降解基质降解粘附分子粘附分子 侵袭转移过程包括细胞增生、细胞运动、微环境、血管生成、基质重塑、侵袭转移过程包括细胞增生、细胞运动、微环境、血管生成、基质重塑、粘附分子、机体免疫、代谢压力粘附分子、机体免疫、代谢压力,干预任何一个环节，都有可能影响侵袭转移干预任何一个环节，都有可能影响侵袭转移 进程。进程。肿瘤转移的关键肿瘤转移的关键 肿瘤微环境肿瘤微环境肿瘤微环境与肿瘤转移降解基板和细胞外基质是肿瘤转移的关键步骤纤溶酶原(组织液中高浓度存在)纤溶酶原激活剂纤溶酶降解细胞外基质和基板基质金属蛋白酶前体基质金属蛋白酶降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶降解基板和细胞外基质所涉及的蛋白酶粘附因子在介导肿瘤细胞转移过程中粘附因子在介导肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用发挥重要作用p 细胞间的粘附力下降，有助于肿瘤细胞与原发瘤分离而迁移；细胞间的粘附力下降，有助于肿瘤细胞与原发瘤分离而迁移；p 肿瘤细胞进入循环后，与血小板、血管内皮细胞间的粘附力增强，肿瘤细胞进入循环后，与血小板、血管内皮细胞间的粘附力增强，有助于肿瘤细胞成活；有助于肿瘤细胞成活；p 肿瘤细胞与血管壁和细胞外基质之间的粘附力增强，有助于穿出血肿瘤细胞与血管壁和细胞外基质之间的粘附力增强，有助于穿出血 管壁管壁 ，形成转移灶；，形成转移灶；p 肿瘤细胞粘附能力的高低对肿瘤的作用是双向的，调节肿瘤细胞粘肿瘤细胞粘附能力的高低对肿瘤的作用是双向的，调节肿瘤细胞粘 附就是增强同质性粘附而降低异质性粘附，以阻止肿瘤细胞从母体附就是增强同质性粘附而降低异质性粘附，以阻止肿瘤细胞从母体 脱落及与宿主各种成分的粘附。脱落及与宿主各种成分的粘附。细胞互相粘附以及与细胞外基质粘附的分子类型细胞互相粘附以及与细胞外基质粘附的分子类型血管在肿瘤的生长、转移过程中发挥重要作用细胞癌胞癌变小小肿瘤瘤肿瘤生瘤生长分泌生分泌生长因子因子诱发新生血管新生血管新生血管向新生血管向肿瘤供养瘤供养癌癌细胞通胞通过血管血管扩散散肿瘤休眠瘤休眠血血 管管血血 管管血血 管管Folkman,J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论肿瘤血管生成理论Judah Folkman 教授教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗波士顿儿童医院医疗中心外科教授中心外科教授肿瘤的生长有赖于新生血管新生血管的来源方式内皮内皮细胞胞干干细胞或血管母胞或血管母细胞胞血血 管管 生生 成成血血 管管 新新 生生细胞分裂胞分裂细胞分裂胞分裂1.1.通过已有的微血管网以出芽的方式通过已有的微血管网以出芽的方式形成新生血管，这是主要方式形成新生血管，这是主要方式2.2.通过干细胞分化为内皮前体细胞参通过干细胞分化为内皮前体细胞参与血管形成与血管形成3.3.由中胚层来源的血管母细胞原位分由中胚层来源的血管母细胞原位分化为内皮细胞，并生长形成内皮血管化为内皮细胞，并生长形成内皮血管阻断新生血管，抑制肿瘤生长阻断新生血管，抑制肿瘤生长肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子肿瘤细胞产生的肿瘤血管生长因子 (tumor angiogenesis factor,(tumor angiogenesis factor,TAF)TAF)能触发肿瘤血管生成。能触发肿瘤血管生成。触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿触发了血管生成，肿瘤就会进入快速增值阶段，此外，血管还是肿瘤转移的途径之一。瘤转移的途径之一。阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、阻断新生血管生成，就有可能控制肿瘤生长，遏制肿瘤侵袭、复发、转移。转移。金属蛋白酶氨肽酶Nu 氨肽酶氨肽酶N(APNN(APN，CD13)CD13)属于结合属于结合ZnZn的金属蛋白酶超家族，的金属蛋白酶超家族，广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、广泛分布于造血细胞、成纤维细胞、脑细胞和肠、肾、肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白肝细胞等，参与蛋白水解，参与细胞和器官的正常蛋白代谢。代谢。u 在多种肿瘤细胞表面高水平表达，在多种肿瘤细胞表面高水平表达，如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细如白血病、前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。胞肺癌等，被称作肿瘤细胞标记物。氨肽酶NCD13一、促进肿瘤细胞侵袭与转移一、促进肿瘤细胞侵袭与转移uCD13通对基底膜成分通对基底膜成分(基膜和基膜和型胶原蛋白型胶原蛋白)的水的水解作用解作用,进行组织消化穿透进行组织消化穿透;u一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细一种辅助的粘附分子，促进肿瘤细胞附着，参与细胞信胞信 号传导、炎症驱化；号传导、炎症驱化；u促进肿瘤新生血管的形成：促进肿瘤新生血管的形成：在血管形成刺激因素如在血管形成刺激因素如缺氧、缺氧、VEGF 作用下作用下,新生血管内皮新生血管内皮CD13mRNA 及及表达上调表达上调,而成熟血管内皮无而成熟血管内皮无CD13 表达。表达。氨肽酶NCD13CD13参加了相当多的肽调节因子的连续降解过参加了相当多的肽调节因子的连续降解过程，其中包括一些免疫活性物质，从而降低了程，其中包括一些免疫活性物质，从而降低了机体的免疫；机体的免疫；抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直抑制免疫细胞对肿瘤细胞表面抗原的识别和直接杀伤细胞的能力。接杀伤细胞的能力。二二.免疫力负调节免疫力负调节胰腺癌患者体内CD13的表达量与肿瘤血管密度的关系IMD：intratumormicrovesseldensity(肿瘤内微血管密度)结论：结论：CD13CD13的表达与肿瘤血管生成成正相关的表达与肿瘤血管生成成正相关Ikeda N,et al.Clin Cancer Res,2003,9 1503CD13表达阴性胰腺患者生存期明显延长Ikeda N,et al.Clin Cancer Res,2003,9 1503CD13乌苯美司作用靶点因此，因此，CD13抑制剂成为一类新型的治疗药物，主要抑制剂成为一类新型的治疗药物，主要用于预防和治疗肿瘤。用于预防和治疗肿瘤。目前研究较为成熟的抑制剂是从网状橄榄链霉菌培目前研究较为成熟的抑制剂是从网状橄榄链霉菌培养液中发现的一种低分子二肽化合物养液中发现的一种低分子二肽化合物乌苯美司乌苯美司，作为免疫增强剂在日本上市，作为免疫增强剂在日本上市，2009年，万乐乌苯美司薄膜衣片上市。The angiogenic regulator CD13/APN is a transcriptional target of Ras signaling pathways in endothelial morphogenesisBhagwatSV,etal.Blood.2003;101(5):1818-182619靶向抗癌靶向抗癌20UbeUbe对血管内皮细胞生长的影响对血管内皮细胞生长的影响（相差显微镜图）（相差显微镜图）血管生成是肿瘤生长和转移的关血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，键步骤，CD13/APNCD13/APN是其中的限是其中的限制因素，制因素，UbeUbe作为作为CD13CD13的功能性的功能性抑制剂，与抑制剂，与CD13CD13单抗相似，可抑单抗相似，可抑制制HUVECHUVEC的生长，与对照组有显的生长，与对照组有显著差异。著差异。结结 论论 Ube通过抑制血管内皮细胞CD13的表达，从而抑制肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的。21以肿瘤微环境为靶点治疗以肿瘤微环境为靶点治疗的优势的优势 靶向于肿瘤微环境的治疗策略有其自身的优靶向于肿瘤微环境的治疗策略有其自身的优势，如肿瘤间质细胞具有稳定的遗传背景，不易势，如肿瘤间质细胞具有稳定的遗传背景，不易出现突变和耐药发生；肿瘤微环境的异质性更小，出现突变和耐药发生；肿瘤微环境的异质性更小，疗效相对稳定，并有可能预测肿瘤组织对治疗的疗效相对稳定，并有可能预测肿瘤组织对治疗的反应性；在控制肿瘤转移方面可以发挥极为重要反应性；在控制肿瘤转移方面可以发挥极为重要的作用。的作用。分子靶向药物的共同特点 具有调节作用和细胞稳定作用临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD）毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效THANK YOU!THANK YOU!资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看