副肿瘤综合症ppt课件.ppt

副肿瘤综合征副肿瘤综合征 一一 概述概述 副副副副 肿肿肿肿 瘤瘤瘤瘤 综综综综 合合合合 征征征征（paraneoplastic paraneoplastic neurological neurological syndromes,syndromes,NPSNPS）是是是是原原原原发发发发性性性性恶恶恶恶性性性性肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤（多多多多为为为为肺肺肺肺癌癌癌癌、乳乳乳乳腺腺腺腺癌癌癌癌、卵卵卵卵巢巢巢巢癌癌癌癌等等等等）对对对对神神神神经经经经系系系系统统统统和和和和/或或或或骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌远远远远隔隔隔隔效效效效应应应应（remote remote effecteffect）所所所所引引引引起起起起的的的的一一一一组组组组临临临临床床床床症症症症状状状状群群群群，它它它它可可可可以以以以仅仅仅仅累累累累及及及及单单单单一一一一神神神神经经经经或或或或肌肌肌肌肉肉肉肉而而而而出出出出现现现现单单单单一一一一性性性性临临临临床床床床表表表表现现现现，也也也也可可可可以以以以广广广广泛泛泛泛累累累累及及及及中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。中枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。二二 病因和发病机制病因和发病机制 1 1NPSNPS的发病机制尚不十分清楚。的发病机制尚不十分清楚。的发病机制尚不十分清楚。的发病机制尚不十分清楚。2 2近来研究认为此病与自身免疫有关。近来研究认为此病与自身免疫有关。近来研究认为此病与自身免疫有关。近来研究认为此病与自身免疫有关。FurenauxFurenaux等等等等于于于于19901990年年年年报报报报道道道道87%87%的的的的NPSNPS病病病病人人人人中中中中枢枢枢枢神神神神经经经经系系系系统统统统中中中中有有有有特特特特异异异异性性性性神神神神经经经经元元元元抗抗抗抗核核核核抗抗抗抗体体体体（HuHu抗抗抗抗体体体体）合合合合成成成成。这这这这是是是是由由由由于于于于肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞作作作作为为为为始始始始动动动动抗抗抗抗原原原原，诱诱诱诱发发发发机机机机体体体体产产产产生生生生高高高高度度度度特特特特异异异异性性性性的的的的HuHu抗抗抗抗体体体体参参参参与与与与机体的自身免疫反应。机体的自身免疫反应。机体的自身免疫反应。机体的自身免疫反应。二二 病因和发病机制病因和发病机制 受受损损的的神神经经系系统统部部位位最最常常见见于于周周围围神神经经的的后后根根神神经经节节，同同时时也也可可导导致致大大脑脑、小小脑脑、脑脑干干、边边缘缘叶叶、脊脊髓髓及及神神经经肌肌肉肉接接触点，其远隔效应是十分广泛的。触点，其远隔效应是十分广泛的。3还还有有人人认认为为恶恶性性肿肿瘤瘤常常引引起起自自身身免免疫疫机机制制低低下下而而继继发发慢慢病病毒毒感感染染，导导致致神神经经系系统统疾疾病病，如如多多灶灶性性白白质质脑脑病病(乳乳多多空病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病）。空病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病）。4引引起起高高血血钙钙、低低血血糖糖、低低血血钠钠和和抗抗利利尿尿激激素素增增加加，影影响响神神经经系系统统的的代代谢谢和营养障碍。和营养障碍。三、临床表现三、临床表现（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性 1在在NPS中中比比较较多多见见。原原发发肿肿瘤瘤以以肺肺癌癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。2病病理理改改变变以以小小脑脑皮皮质质发发生生弥弥漫漫性性变变性性，浦浦肯肯野野细细胞胞大大量量脱脱失失及及血血管管周周围围淋淋巴巴细细胞胞浸润为特征。浸润为特征。（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性 3 脑脑脊脊液液多多数数正正常常，部部分分病病人人脑脑脊脊液液蛋蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。4 血血清清和和脑脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体（特特异异性性抗抗蒲肯野细胞抗体蒲肯野细胞抗体）和抗和抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。5 头部头部CT或或MRI晚期可发现小脑萎缩。晚期可发现小脑萎缩。（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性6临床表现临床表现 急急性性亚亚急急性性起起病病，躯躯干干、肢肢体体共共济济失失调调，动动作作笨笨拙拙，构构音音障障碍碍，眼眼球球运运动动障障碍碍，等等。可可伴伴有有锥锥体体束束征征及及精精神神异异常常、认认知知障障碍等大脑受损的表现。碍等大脑受损的表现。（二）脑病和脑干脑病（二）脑病和脑干脑病1脑病：脑病：临临床床表表现现：常常呈呈亚亚急急性性起起病病，逐逐渐渐进进展展。临临床床症症状状具具有有特特征征性性的的痴痴呆呆和和明明显显的的记记忆忆功功能能障障碍碍，特特别别是是近近事事记记忆忆障障碍碍，常常伴伴有有精精神神症症状状、癫癫痫痫发发作作、肌肌阵阵挛挛、言言语语障碍等。障碍等。脑病脑病 病病理理改改变变：可可见见大大脑脑半半球球内内广广泛泛的的神神经经细细胞胞脱脱失失，伴伴有有血血管管周周围围淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润，以以颞叶内侧及丘脑明显。颞叶内侧及丘脑明显。血清和脑脊液中抗血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。脑病脑病 脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑电图：可有异常改变。脑电图：可有异常改变。脑电图：可有异常改变。脑电图：可有异常改变。（因因因因在在在在有有有有些些些些部部部部位位位位如如如如后后后后根根根根神神神神经经经经节节节节等等等等处处处处有有有有炎炎炎炎症症症症性性性性的的的的病病病病理理理理发发发发现现现现，有有有有学学学学者者者者认认认认为为为为是是是是一一一一种种种种病病病病毒毒毒毒感感感感染染染染，但但但但至至至至今今今今仍仍仍仍未未未未找到任何生物学依据。）找到任何生物学依据。）找到任何生物学依据。）找到任何生物学依据。）脑干脑病脑干脑病 其其其其余余余余基基基基本本本本同同同同上上上上，临临临临床床床床表表表表现现现现为为为为眩眩眩眩晕晕晕晕、眼眼眼眼球球球球震震震震颤颤颤颤，核核核核间间间间性性性性或或或或核核核核上上上上性性性性眼眼眼眼肌肌肌肌麻麻麻麻痹痹痹痹、吞吞吞吞咽咽咽咽困困困困难难难难、舌舌舌舌肌肌肌肌震震震震颤颤颤颤，听听听听力力力力减减减减退退退退、共共共共济济济济失失失失调调调调、巴巴巴巴氏氏氏氏征征征征阳阳阳阳性性性性等等等等。病病病病理理理理改改改改变变变变主要在延髓和桥脑。主要在延髓和桥脑。主要在延髓和桥脑。主要在延髓和桥脑。视神经病变视神经病变v 视神经病变和视网膜变性视神经病变和视网膜变性 呈呈亚亚急急性性起起病病，逐逐渐渐加加重重的的视视力力减减退退或或丧丧失，多见肺癌。失，多见肺癌。（三）（三）（四）斜视眼阵挛（四）斜视眼阵挛v 斜斜视视眼眼阵阵挛挛（opsoclonus）也也是是一一种种最最具具特特征征性性的的副副肿肿瘤瘤综综合合征征。急急性性起起病病，为为一一种种快快速速的的、自自发发性性的的、共共轭轭性性混混乱乱的的眼眼球球运运动动，它它严严重重损损害害视视觉觉定定位位。常常伴伴肌肌阵阵挛挛、共共济济失失调调、平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。斜视眼阵挛斜视眼阵挛 还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。脑脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体、抗抗-Ri抗抗体体（抗抗神神经经元元抗抗体体）阳阳性性，特特别别是是后后者者对对诊诊断断有意义。有意义。斜视眼阵挛斜视眼阵挛 儿儿童童期期患患者者，胸胸廓廓中中合合并并有有周周围围的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤者者超超过过50%，大大都都较较为为良良性性，其其存存活活和和预预后后远远较较没没有有眼眼肌肌阵阵挛挛的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤要要好好得多，激素治疗有效。得多，激素治疗有效。成成人人多多见见于于肺肺癌癌，乳乳腺腺癌癌和和卵卵巢巢癌癌，有有部部分分病例发现小脑浦肯野细胞变性。病例发现小脑浦肯野细胞变性。（五）脊髓病变（五）脊髓病变 亚亚急急性性起起病病的的脊脊髓髓横横贯贯性性损损害害。病病程程呈呈进进展展性性，常常影影响响多多个个节节段段，主主要要影影响响胸胸段段脊脊髓，可累及颈段。髓，可累及颈段。脊髓病变脊髓病变病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。又称亚急性坏死性脊髓病。脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。病例：病例：59岁男性，亚急性起病，脊髓横贯岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降后体重下降15斤，后经骨穿和全身骨扫描斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。证实为骨髓瘤。（六）前角细胞病（六）前角细胞病 又又称称亚亚急急性性运运动动神神经经元元病病，本本病病可可自自发发的的停停止止进进展展而而处处于于相相对对稳稳定定状状态态。其其伴伴发发多多为为何何杰杰金金氏氏病病或或淋淋巴巴瘤瘤，肺肺癌癌、乳乳腺腺癌癌较较少。少。前角细胞病前角细胞病 临临床床表表现现为为下下运运动动单单位位瘫瘫痪痪，包包括括肌肌力力减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。减退、肌肉萎缩、腱反射消失、肌束震颤。MR和和脑脑脊脊液液正正常常，肌肌电电图图示示失失神神经经表表现现，且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。且可有肌束震颤波，而运动传导速度正常。前角细胞病前角细胞病 病理改变有明显的前角细胞变性。病理改变有明显的前角细胞变性。一般无上运动神经元受损的体征；一般无上运动神经元受损的体征；但但有有本本病病和和肌肌萎萎缩缩侧侧束束硬硬化化合合并并存存在在的的报道。报道。（七）周围神经病变（七）周围神经病变 1亚亚急急性性感感觉觉性性神神经经病病 病病人人常常有有严严重重的的深深浅浅感感觉觉消消失失，有有时时可可累累及及面面部部和和舌舌部部。感感觉觉性性共共济济失失调调可可造造成成病病人人无无法法起起床床自自理理生生活活，感感觉觉障障碍碍较较难难恢恢复复，但但可可保保持持在在稳稳定定状状态。肌力则相对正常。态。肌力则相对正常。亚急性感觉神经病亚急性感觉神经病 本本病病主主要要由由小小细细胞胞性性肺肺癌癌所所导导致致。可可与与其其它它一一些些NPS共共同同存存在在，如如肌肌病病、脑脑病病、小脑变性等。小脑变性等。血清和脑脊液中抗血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。肌电图表现感觉传导速度减慢。肌电图表现感觉传导速度减慢。亚急性感觉神经病亚急性感觉神经病主要病理变化为后根神经节细胞和后根有主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退行性改变，后角可有相应的继发明显的退行性改变，后角可有相应的继发性改变。性改变。神经纤维变性和髓鞘脱失神经纤维变性和髓鞘脱失，血管周围淋巴细胞浸润。血管周围淋巴细胞浸润。亚急性感觉神经病亚急性感觉神经病病例：69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼感，体查：四肢末梢型感觉障碍，深感觉减退，四肢肌力肌张力正常，Romberg闭目时不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液蛋白高。当时诊断有争论:GBS?亚急性感觉神经病?。感觉运动神经病感觉运动神经病2感感觉觉运运动动神神经经病病 呈呈亚亚急急性性或或慢慢性性起起病病，表表现现为为四四肢肢远远端端无无力力，肌肌萎萎缩缩，腱腱反反射射减减弱弱或或消消失失，末末梢梢型型感感觉觉障障碍碍。常常见见于于多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、浆浆细细胞胞瘤、淋巴瘤等。瘤、淋巴瘤等。感觉运动神经病感觉运动神经病电生理 感觉、运动传导速度均减慢。脑脊液 白细胞增多，蛋白含量增高。病理改变 周围神经轴索变性和脱髓鞘。自主神经病自主神经病临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便潴留，阳萎等。主要见于肺癌。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病1Lambert-Eaton肌肌无无力力综综合合征征，又又称称类类重症肌无力综合征。重症肌无力综合征。v是神经肌肉接头功能障碍性疾病。v是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗体阴性。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病临床表现 多见于中老年男性，四肢近端及躯干肌无力，下肢症状多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障碍、消瘦等。腱反射减弱或消失。肌电图 高平电流刺激时神经动作电位反而增高。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳。多见于小细胞肺癌（SCLC）。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病2多发性肌炎与皮肌炎多发性肌炎与皮肌炎 临床与多发性肌炎于皮肌炎相似，临床与多发性肌炎于皮肌炎相似，其预后和转归不同。其预后和转归不同。例例1 10岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经力，经EMG和肌酶检查诊断为和肌酶检查诊断为PM，后，后因病情反复再次入院证实为白血病。因病情反复再次入院证实为白血病。（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病病例病例2 64岁男性，亚急性起病，临床表岁男性，亚急性起病，临床表现为现为PM，但患者对激素反应不好，症状，但患者对激素反应不好，症状逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十余逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十余公斤考虑为公斤考虑为NPS，但患者拒绝骨穿等检查，但患者拒绝骨穿等检查四四 诊断诊断1首首先先排排除除肿肿瘤瘤转转移移引引起起的的神神经经系系统统疾疾病病，可行可行CT或或MRI腰穿等检查鉴别。腰穿等检查鉴别。2中中年年以以上上的的患患者者；以以神神经经系系统统损损害害为为主主要要表表现现，且且不不能能用用一一个个部部位位解解释释，症症状状在在短期内恶化。短期内恶化。四四 诊断诊断例：64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无力，EMG：周围神经损害。按GBS治疗效果欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，提示脊髓损害，经全科讨论考虑为NPS，追踪观察。四四 诊断诊断3体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。4不能用其他疾病解释时。不能用其他疾病解释时。5排除放疗、化疗的并发症。排除放疗、化疗的并发症。四四 诊断诊断放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治疗的病史很重要。化疗后较少可引起感觉性周围神经病。五五 治疗治疗 治疗原发肿瘤治疗原发肿瘤 激素或血浆置换治疗可有一定疗效。激素或血浆置换治疗可有一定疗效。NPS与抗体与抗体 周琳1PCD与抗与抗-Yo抗体抗体v 在2/3病例中，PCD的神经系统征象出现在癌肿之前，v脑脊液在发病初期即呈炎性改变（淋巴细胞及IgG增高）。v脑放射影像正常或于晚期见广泛小脑萎缩。v病检组织学特征为蒲肯野细胞大量消失而脑实质炎性细胞浸润不明显或缺如。1PCD与抗与抗-Yo抗体抗体v抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）出现于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宫癌病。v免疫组化显示为蒲肯野细胞的一种颗粒性胞浆标记物（相当于内网质），vWestern-blot法（W-b）研究（用浦肯野细胞的蛋白提取物）发现34及62Kda两种已被克隆的抗原。1PCD与抗与抗-Yo抗体抗体v发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤，包括及时行乳房造影、盆腔CT扫描，卵巢CA-125抗原定量，以及择期作麻醉下盆腔检查、刮宫和反复乳房造影。一旦这些检查阴性，可酌情行剖腹探查1PCD与抗与抗-Yo抗体抗体vPCDPCD无抗无抗-Yo-Yo抗体者有两种可能：抗体者有两种可能：发发现现另另一一种种抗抗体体 有有抗抗-Hu-Hu、抗抗-Ri-Ri抗抗体体的的神神经经损损害害可可能能为为小小脑脑受受损损的的开开始始。何何杰杰金金病病的的PCDPCD病病人人中中约约2/32/3免免疫疫组组化化证证实实有有一一标标志志蒲蒲肯肯野野细细胞胞胞胞浆浆的的抗抗体体。LEMSLEMS伴伴有有PCDPCD时时常常出出现现抗抗钙钙通通道道（anti-calcic chanmelanti-calcic chanmel）抗体。）抗体。未未发发现现抗抗任任何何抗抗体体 可可见见于于何何杰杰金金病病或或小小细细胞胞肺肺癌癌（SCLCSCLC）合合并并纯纯PCDPCD病病例例，此此时时已已知知病病人人患有肿瘤，患有肿瘤，PCDPCD不太严重且进展慢。不太严重且进展慢。2PEM或或SSN与抗与抗-Hu抗体抗体SSN（累及周围神经的亚急性感觉神经元病）为所有感觉均严重受损，一般自肢端开始随后累及全身，导致严重的感觉性共济失调而卧床不起，也有进展良性的病例，电生理研究的典型发现为远端感觉电位消失而无运动电位受损。2PEM或或SSN与抗与抗-Hu抗体抗体PEM（副肿瘤性脑脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小脑征、边缘叶脑炎或植物性障碍，前角或脑干受损。PEM或SSN的组织学损害以神经元丧失及炎性浸润为主，脊神经节最明显，也可以累及小脑、脑干、脊髓、海马。脑脊液呈炎性改变，MRI有时可见颞区T2高信号或晚期见小脑萎缩。2PEM或或SSN与抗与抗-Hu抗体抗体抗抗Hu-Hu-抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗体抗体型（型（ANNA-1ANNA-1），常出现于），常出现于SSNSSN或或PEMPEM合并合并SCLCSCLC患者（此时可称为抗患者（此时可称为抗-Hu-Hu综合征）。综合征）。免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神经），属核性优势，核仁未累及。抗原同样出经），属核性优势，核仁未累及。抗原同样出现在现在SCLCSCLC中。中。抗抗Hu-Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找抗体的出现说明需要仔细并反复查找SCLCSCLC。2PEM或或SSN与抗与抗-Hu抗体抗体罕见情况下其他癌肿如前列腺癌也可以有抗-Hu综合征。15%病例抗-Hu抗体可能出现于无PEM或SSN的SCLC病人，但浓度很低。PEM或SSN合并SCLC以外的另一种癌时，大多不伴有可查见的任何抗体。2PEM或或SSN与抗与抗-Hu抗体抗体但严格处于单个病灶期的SCLC过程中，中枢性副肿瘤性损害如边缘叶性脑炎或纯PCD通常不伴有抗-Hu抗体。3POM与抗与抗-Ri抗体抗体POM（副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵挛）的特征为亚急性起病的眼球粗大急跳，非随意及非协同性，无节律及多方向性，有时伴广泛性肌阵挛，常伴有小脑综合征及脑干广泛损害。POM的病理学基础未明。脑脊液有时为炎症性改变，MRI可见脑干的T2加权像高信号。3POM与抗与抗-Ri抗体抗体抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）又名ANNA-2有时出现于病人血及脑脊液中，尤其年轻妇女患POM合并乳腺癌或其他癌时。免疫组化显示一类似抗-Hu的标记物，常见于中枢神经系统，也见于肿瘤中。也有无抗-Ri抗体的POM，常伴一种脑病，肿瘤通常起源于肺。4LEMS及抗及抗-钙通道抗体钙通道抗体v约60%癌症病例伴有LEMS，特别是SCLC。vLEMS可见于其他自身免疫病如系统性红斑狼疮，Sjogren综合征等。v肌电图见神经肌肉接头阻滞。v常发现针对突触前电压依赖性钙通道的抗体。4LEMS及抗及抗-钙通道抗体钙通道抗体v动物注射这类抗体后可复制出部分LEMS症状。发现针对钙通道的P亚型抗体有助于LEMS的诊断，因85%的病例中出现此亚型抗体且极具特异性。但这类抗体的出现并不能肯定有隐匿性恶性病变的存在。5 结论结论上述抗体参与PNS的发病机制还未明。但能为早期诊断提供线索。帮助理解PNS可能为一自身免疫性疾病。为PNS的特异性治疗提供依据。谢谢！谢谢！