远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片治疗脑小血管病患者的临床观察.pdf

h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片治疗脑小血管病患者的临床观察孙佳瑶1,牛映霞1,岳 丽1,唐鹤飞2*1.张家口市第一医院神经内二科,张家口 0 7 5 0 0 0;2.首都医科大学附属北京天坛医院神经内科,北京 1 0 0 0 7 0摘要:目的 探讨远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片治疗脑小血管病(c e r e b r a l s m a l l v e s s e l d i s e a s e,C S V D)患者的临床效果。方法 选取7 8例C S V D患者作为研究对象,观察组(盐酸多奈哌齐片联合远隔缺血预适应治疗)3 9例,对照组(盐酸多奈哌齐片治疗)3 9例。治疗结束后比较2组的疗效,并比较2组治疗前后蒙特利尔认知量表(M o n t r e a l c o g n i t i v e s c a l e,M o C A)、简化3 6医疗结局研究量表(3 6-i t e m s h o r t f o r m s u r v e y i n s t r u m e n t,S F-3 6)生活质量评分、脑血管灌注参数 平均通过时间(m e a n t r a n s i t t i m e,MT T)、脑血流量(c e r e b r a l b l o o d f l o w,C V B)、血流速度(b l o o d f l o w v e l o c i t y,C B F)、血清肿瘤坏死因子-(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-,T N F-)、白细胞介素-8(i n t e r l e u k i n-8,I L-8)、中枢神经特异性蛋白(c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m s p e c i f i c p r o t e i n,S 1 0 0)、脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r,B D N F)、血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)水平。结果 治疗前2组各参数比较差异均无统计学意义(P0.0 5),治疗后2组M o C A、S F-3 6量表、C V B、C B F、B D N F、V E G F上升,MT T、T N F-、I L-8、S 1 0 0水平下降(P0.0 5);与对照组比较,观察组M o C A、S F-3 6量表、C V B、C B F、B D N F、V E G F及总有效率更高,MT T、T N F-、I L-8、S 1 0 0更低(P0.0 5)。治疗后观察组及对照组的总有效率分别为8 9.7 4%、7 1.7 9%,2组比较差异有统计学意义(P0.0 5).A f t e r t r e a t m e n t,t h e l e v e l s o f M o C A,S F-3 6,C V B,C B F,B D N F,a n d V E G F i n t h e 2 g r o u p s i n c r e a s e d,w h i l e t h e l e v e l s o f MT T,TN F-,I L-8 a n d S 1 0 0 d e c r e a s e d(P0.0 5).C o m p a r e d w i t h t h e c o n t r o l g r o u p,t h e l e v e l s o f M o C A,S F-3 6,C V B,C B F,B D N F,V E G F a n d t h e t o t a l e f f e c t i v e r a t e w e r e h i g h e r i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p,a n d t h e l e v e l s o f MT T,TN F-,I L-8,a n d S 1 0 0 w e r e l o w e r i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p(P0.0 5).A f t e r t r e a t m e n t,t h e t o t a l e f f e c t i v e r a t e s o f t h e o b s e r v a t i o n g r o u p a n d t h e c o n t r o l g r o u p w e r e 8 9.7 4%a n d 7 1.7 9%,r e s p e c t i v e l y,a n d t h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e 2 g r o u p s w a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t(P0.0 5),见表1。本研究通过医院伦理委员会批准。表1 2组一般资料比较(n=3 9)T a b.1 T h e g e n e r a l i n f o r m a t i o n o f t h e 2 g r o u p s(n=3 9)项目年龄/岁性别/例男女体质量指数/(k gm-2)高血压史/例糖尿病史/例血脂异常/例观察组5 9.86.42 31 62 4.6 73.3 22 775对照组5 9.16.92 51 42 4.3 13.2 72 5562/t0.4 6 50.2 1 70.4 8 20.2 3 10.3 9 40.1 0 6P0.6 4 40.6 4 20.6 3 10.6 3 10.5 3 10.7 4 5图1 C S V D患者影像学资料F i g.1 I m a g i n g d a t a o f C S V D p a t i e n t s1.2 纳入标准与排除标准纳入标准:(1)符合C S V D相关诊断 标准1 3;(2)年龄为4 08 0岁;(3)可完成本研究所涉及的调查量表;(4)患者及其家属知情并签署同意书。排除标准:(1)大血管病变所致缺血性卒中或出血性卒中者;(2)合并中枢神经系统疾病者;(3)合并其他组织、器官疾病者;(4)精神疾病、痴呆、昏迷者;(5)其他原因所致认知功能障碍者;(6)对本研究所涉及治疗方案不耐受者;(7)妊娠期或哺乳期者;(8)依从性差者。1.3 治疗方法所有研究对象均给予抗血小板、扩张脑血管等对症支持性治疗。对照组在此基础上口服盐酸多奈哌齐 片(重 庆 植 恩 药 业 有 限 公 司,国 药 准 字H 2 0 0 1 0 7 2 3,规格为5 m g7片),每日1次,连续用药8周。观察组在对照组治疗的基础上增加远隔缺血预适应干预治疗:患者采取平卧姿势,用远隔缺血预适应训练仪(深圳市华盈泰智能技术有限公司)对双侧上肢逐步加压至2 0 02 2 0 mmH g,保持5 m i n后放气休息5 m i n,进行5个循环。每日早晚各1次,连续干预8周。1.4 观察指标 于治 疗 前 后 用 蒙 特 利 尔 认 知 量 表(M o n t r e a l c o g n i t i v e s c a l e,M o C A)评估患者的认知功能1 4。量表总分为3 0分,分值越高表示认知功能越好。治疗前后用简化3 6医疗结局研 究量表(3 6-i t e m s h o r t f o r m s u r v e y i n s t r u m e n t,S F-3 6)评估患者的生活质量。量表共8个维度,每个维度总分为1 0 0分,分值越高表示生活质量越高。治疗前后用6 4排螺旋C T灌注成像(日本东芝公司A q u i l i o n 6 4排螺旋C T)检查患者脑血管灌注情况,用C T机自带的软件计算患者的脑血管灌注参数 平均通过时间(m e a n t r a n s i t t i m e,MT T)、脑 血 流 量(c e r e b r a l b l o o d f l o w,C V B)、血流速度(b l o o d f l o w v e l o c i t y,C B F)。见图1。于治疗前后清晨抽取患者空腹静脉血5 m L,分离血清后,用酶联免疫吸附试验(S p e c t r a-M a x P a r a d i g m 881西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e t多功能酶标仪,美国M o l e c u l a r D e v i c e s 公司)检测血清肿瘤坏死因子-(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-,T N F-)、白细胞介素-8(i n t e r l e u k i n-8,I L-8)、中枢神经特异性蛋白(c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m s p e c i f i c p r o t e i n,S 1 0 0)、脑源性神经营养因子(b r a i n-d e r i v e d n e u r o-t r o p h i c f a c t o r,B D N F)、血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)的水平。治疗后对患者进行临床效果评估。显效:患者临床症状得到显著改善,M o C A量表总分较治疗前提高7 0%;有效:患者临床症状有所改善,M o C A量表总分提高3 0%7 0%;无效:患者临床症状未得到改善,M o C A量表总分提高3 0%。1.5 统计学方法采用S P S S 2 2.0进行统计分析,计数资料用“例(%)”表示,2组间比较采用2检验;计量数据用(xs)表 示,2组 间 比 较 采 用 独 立 样 本t检 验。P0.0 5);治 疗 后,2组 各 维 度 评 分 均 上 升(P0.0 5),且相较于对照组,观察组执行力、注意力与计算、抽象能力、定向力、延迟回忆维度评分及总分更高(P0.0 5)。见表2。表2 治疗前后2组M o C A量表评分的比较T a b.2 C o m p a r i s o n o f M o C A s c a l e s c o r e s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t组别时间各维度评分/分执行力注意力与计算语言命名抽象能力定向力延迟回忆总分/分观察组治疗前2.1 10.5 43.4 10.4 81.9 10.2 71.8 50.2 30.6 60.2 23.2 10.4 52.2 80.3 31 6.2 31.2 4治疗后3.4 80.4 2*#5.4 30.4 6*#2.4 40.2 9*2.5 60.3 3*1.4 30.2 9*#4.9 40.5 2*#3.9 90.4 8*#2 4.4 72.3 8*#对照组治疗前2.1 70.6 13.4 80.5 21.8 60.3 31.8 90.2 60.6 20.1 93.2 70.6 42.3 60.3 81 6.3 52.5 6治疗后2.7 70.5 3*4.7 70.5 1*2.3 80.2 6*2.4 30.3 7*1.1 60.2 5*4.3 20.4 4*3.3 40.4 3*2 2.0 92.1 7*注:与同组治疗前比较,*P0.0 5;与对照组比较,#P0.0 5);治 疗 后,2组 各 维 度 评 分 均 上 升(P0.0 5);且相较于对照组,观察组生理功能、生理职能、生命活力、心理健康及总体健康维度评分更高(P0.0 5)。见表3。表3 治疗前后2组S F-3 6评分的比较T a b.3 C o m p a r i s o n o f S F-3 6 s c o r e s c a l e b e t w e e n t h e 2 g r o u p s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t组别 时间各维度评分/分生理功能生理职能生命活力社会功能躯体疼痛情感职能心理健康总体健康观察组 治疗前7 0.3 95.5 46 7.3 46.3 36 3.4 15.8 76 4.7 77.3 27 8.2 56.7 17 3.8 26.7 76 9.2 19.2 46 5.6 17.3 2治疗后8 3.4 27.7 3*#7 4.4 87.0 1*#7 8.3 25.1 4*#7 3.4 88.0 5*8 0.1 85.8 3*7 4.5 57.0 6*8 2.1 89.3 1*#7 8.7 4 8.2 2*#对照组 治疗前7 0.1 26.2 16 7.7 56.1 76 3.0 26.2 26 4.2 57.1 17 8.6 37.1 27 3.2 17.3 56 9.4 89.3 56 5.1 27.1 4治疗后7 8.0 97.1 2*7 0.5 36.9 4*7 2.0 96.2 3*7 3.1 17.8 5*8 0.0 56.4 7*7 4.7 37.2 7*7 5.0 99.4 3*7 3.0 18.9 6*注:与同组治疗前比较,*P0.0 5;与对照组比较,#P0.0 5);治疗后,2组MT T下降,C V B、C B F上升(P0.0 5),且相较于对照组,观察组的MT T更低,C V B、C B F更高(P0.0 5)。见表4。表4 治疗前后2组脑血管灌注参数的比较T a b.4 C o m p a r i s o n o f c e r e b r a l v a s c u l a r p e r f u s i o n p a r a m e t e r s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t组别时间MT T/sC V B/(m L L-1)C B F/m L(1 0 0 gm i n)-1观察组治疗前9.4 91.1 30.1 70.0 41 6.3 52.2 9治疗后6.2 30.9 4*#0.2 80.0 6*#2 2.9 42.7 1*#对照组治疗前9.3 61.2 40.1 80.0 51 6.0 12.8 7治疗后7.4 10.8 3*0.2 40.0 5*1 9.0 32.8 5*注:与同组治疗前比较,*P0.0 5;与对照组比较,#P0.0 5);治疗后,2组B D N F、V E G F水平均上升,T N F-、I L-8、S 1 0 0水平均下降(P0.0 5),且相较于对照组,观察组B D N F、V E G F的水平更高,T N F-、I L-8、S 1 0 0的水平更低(P0.0 5)。见表5。表5 治疗前后2组血清因子的比较T a b.5 C o m p a r i s o n o f s e r u m f a c t o r s b e t w e e n t h e 2 g r o u p s b e f o r e a n d a f t e r t r e a t m e n t组别时间T N F-/(n g L-1)I L-8/(p gm L-1)S 1 0 0/(g L-1)B D N F/(n g L-1)V E G F/(p g m L-1)观察组治疗前8 7.1 39.2 62 5.9 74.4 60.8 90.1 71.0 10.2 64 1 2.9 86 7.2 4治疗后2 9.1 84.2 7*#1 6.7 13.4 4*#0.4 20.0 9*#1.5 80.3 2*#5 4 4.9 38 7.2 1*#对照组治疗前8 7.4 41 0.0 62 5.6 55.0 20.8 40.1 80.9 70.3 14 1 5.0 97 1.2 6治疗后3 5.9 24.1 9*1 9.5 33.5 2*0.5 80.1 1*1.3 10.2 9*5 0 2.1 97 8.1 5*注:与同组治疗前比较,*P0.0 5;与对照组比较,#P0.0 5。2.5 2组临床疗效的比较 治疗后观察组显效2 3例,有效1 2例,无效4例,总有效率为8 9.7 4%;对照组显效1 8例,有效1 0例,无效1 1例,总有效率为7 1.7 9%,2组比较差异有统计学意义(2=4.0 4 5,P=0.0 4 4)。3 讨论近年来,C S V D的检出率显著提高,同时也得到医学工作者的重视。研究表明,若患者未得到及时诊治,往往会对患者的认知功能造成不可逆地损伤。盐酸多奈哌齐主要用于治疗认知功能障碍,其作用机制为抑制大脑组织中乙酰胆碱酯酶的活性,从而提高乙酰胆碱含量,改善脑内记忆区域神经传导功能,促进认知功能的恢复1 5-1 6。远隔缺血预适应由MUR R Y等于1 9 8 6年首次提出,近年来已在临床中取得了重大突破。动物实验证实,远隔缺血预适应主要通过内源性途径实现脑保护1 7。远隔缺血预适应可促进内源性腺苷的释放以及提高腺苷受体的活性,进而通过线粒体途径减小脑梗死体积;还可通过改善血管内皮依赖性舒张功能缓解脑缺血再灌注所致的血管内皮损伤,并抑制机体的氧化反应和炎性反应,避免炎性级联反应对机体造成进一步的损伤。本研究结果显示,单纯治疗或联合治疗均可改善C S V D患者的认知功能障碍,但联合治疗对C S V D患者的执行力、注意力与计算、抽象能力、定向力、延迟回忆维度的改善效果更为明显。而在生活质量方面,联合治疗对C S-V D患者生活质量的改善效果也更显著,表明远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可显著改善C S V D患者的认知功能障碍及生活质量。脑血流灌注降低是导致脑小血管病患者发生认知障碍的关键因素。由于脑小血管硬化,机体自身调节能力减弱,脑储备下降。再加上患者内皮损伤,导致脑内局部血流低灌注,脑组织缺血、缺氧。本研究结果显示,通过联合治疗,患者脑血管灌注参数有所改善,表明远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可促进脑小血管病患者的脑血流灌注。B D N F参与神经元的增殖、分化等过程,其水平的上升往往提示神经修复机制被激活,大脑学习、记忆能力得到改善。T N F-是一类炎症因子,正常生理条件下,T N F-表达较低,而当机体处于感染、炎性反 应 等 病 理 状 态 时,T N F-的 水 平 显 著 上 升。S 1 0 0是一类特异性蛋白质,临床上将血清S 1 0 0作为评估脑神经损伤的生物标志物之一1 8。I L-8是一类由巨噬细胞分泌的炎症因子,其水平的上升可引起血管壁上的中性粒细胞堆积,进而导致机体微循环障碍,刺 激 多 种 细 胞 因 子 的 分 泌,导 致 神 经 功 能 受损1 9。V E G F对血管内皮具有双向作用,不同生理条件下可对血管造成截然不同的影响2 0。本研究结果显示,2种治疗方式均可促进B D N F、V E G F水平上升,降低T N F-、I L-8、S 1 0 0水平,且联合治疗的效果更显著。这表明远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可改善C S V D患者的炎性反应,促进神经元以及血管内皮细胞的恢复,从而达到改善认知功能障碍的效果。综上所述,远隔缺血预适应联合盐酸多奈哌齐片可显著改善C S V D患者的认知功能障碍、脑血流灌注及炎性反应,并能提高患者的生活质量。本研究也存在以下不足:(1)研究样本来源于单中心,样本量较小;(2)未对患者进行远期随访,未获得远期预后数据。因此,后续仍需深入研究。参考文献:1 P E N C D,G E R I A T R I C N E UR O L OG Y G R OU P,CH I-N E S E S O C I E T Y O F G E R I A T R I C S,e t a l.C l i n i c a l p r a c t i c e g u i d e l i n e f o r c o g n i t i v e i m p a i r m e n t o f c e r e b r a l s m a l l v e s s e l d i s e a s eJ.A g i n g M e d(M i l t o n),2 0 1 9,2(2):6 4-7 3.2 G E O R GAK I S M K,MA L I K R,AN D E R S ON C D,e t a l.G e n e t i c d e t e r m i n a n t s o f b l o o d l i p i d s a n d c e r e b r a l 091西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期h t t p:/X B Y Z.c b p t.c n k i.n e ts m a l l v e s s e l d i s e a s e:R o l e o f h i g h-d e n s i t y l i p o p r o t e i n c h o l e s t e r o lJ.B r a i n,2 0 2 0,1 4 3(2):5 9 7-6 1 0.3 D O B R YN I NA L A,S HA B A L I NA A A,S HAMT I E VA K V,e t a l.T h e p r e d i c t i v e v a l u e o f s a l t s e n s i t i v i t y a n d o s m o t i c f r a g i l i t y i n t h e d e v e l o p m e n t o f c e r e b r a l s m a l l v e s s e l d i s e a s eJ.I n t J M o l S c i,2 0 2 0,2 1(6):2 0 3 6.4 S E N C U P T A P,G AN GU L Y J,P A L S,e t a l.P a t t e r n o f c o g n i t i v e d e f i c i t s i n v a s c u l a r d e m e n t i aJ.I n d i a n J M e d R e s,2 0 1 9,1 4 9(4):5 0 3-5 0 7.5 蒋尚融,尤红,文淑梅,等.缺血性脑小血管病及其亚组危险因素L o g i s t i c回归分析J.中国实用神经疾病杂志,2 0 2 1,2 4(1 0):8 4 2-8 4 7.6 汪峰,杨楠,彭慧渊,等.脑小血管病认知障碍特点及与影像学总负荷评分的关系J.中国实用神经疾病杂志,2 0 2 1,2 4(1):7-1 2.7 R E D D Y Y,K E S H I R E D D Y A,KA R P A G AM S.F o r-m u l a t i o n a n d i n v i t r o e v a l u a t i o n o f d o n e p e z i l h y d r o c h l o-r i d e r a p i d d i s s o l v i n g o r a l t h i n f i h nJ.J I n d i a n C h e m S o c,2 0 1 5,9 2(4):5 3 8-5 4 1.8 L AN G D ON K D,C O R D OVA C A,G R AN T E R-B UT-TON S,e t a l.E x e c u t i v e d y s f u n c t i o n a n d b l o c k a g e o f b r a i n m i c r o v e s s e l s i n a r a t m o d e l o f v a s c u l a r c o g n i t i v e i m p a i r m e n tJ.J C e r e b B l o o d F l o w M e t a b,2 0 1 8,3 8(1 0):1 7 2 7-1 7 4 0.9 侯进义,孙菊光,史江峰,等.吡拉西坦联合盐酸多奈哌齐对血管性认知障碍病人血清T N F-、I L-6、h s-C R P、H c y 水平 的 影 响 J.中 西 医 结 合 心 脑 血 管 病 杂 志,2 0 1 8,1(7):1 2 6-1 3 0.1 0 HOUGAA R D K D,H J O R T N,Z E I D L E R D,e t a l.R e-m o t e i s c h e m i c p e r c o n d i t i o n i n g a s a n a d j u n c t t h e r a p y t o t h r o m b o l y s i s i n p a t i e n t s w i t h a c u t e i s c h e m i c s t r o k e:A r a n d o m i z e d t r i a l J.S t r o k e,2 0 1 4,4 5(1):1 5 9-1 6 7.1 1 F E N G X,HUAN G L,WAN G Z,e t a l.E f f i c a c y o f r e-m o t e l i m b i s c h e m i c c o n d i t i o n i n g o n p o s t s t r o k e c o g n i t i v e i m p a i r m e n tJ.J I n t e g r N e u r o S c i,2 0 1 9,1 8(4):3 7 7-3 8 5.1 2 P R ANA T A R,TON D A S A E,VAN I A R,e t a l.R e-m o t e i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g r e d u c e s t h e i n c i d e n c e o f c o n t r a s t-i n d u c e d n e p h r o p a t h y i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g c o-r o n a r y a n g i o g r a p h y/i n t e r v e n t i o n:S y s t e m a t i c r e v i e w a n d M e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l sJ.C a t h e-t e r C a r d i o v a s c I n t e r v,2 0 2 0,9 6(6):1 2 0 0-1 2 1 2.1 3 中华医学会神经病学分会.中国脑小血管病诊治共识J.中华神经科杂志,2 0 1 5,4 8(1 0):8 3 8-8 4 4.1 4 孙洪吉,谢越,张晓红,等.蒙特利尔认知评估量表在健康体检人群中的应用J.中华老年心脑血管病杂志,2 0 1 4,1 6(2):1 7 4-1 7 7.1 5 华浩水,邵剑锋,陆源昕,等.小剂量齐拉西酮联合盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的疗效及对患者糖脂代谢的影响J.中华全科医学,2 0 1 9,1 7(1 1):1 8 6 0-1 8 6 3.1 6 申海玉,查青,张慧楠,等.血管性痴呆治疗的相关研究进展J.西北药学杂志,2 0 2 0,3 5(6):9 7 6-9 7 9.1 7 KHAN M B,HA F E Z S,HO D A M N,e t a l.C h r o n i c r e m o t e i s c h e m i c c o n d i t i o n i n g i s c e r e b r o p r o t e c t i v e a n d i n-d u c e s v a s c u l a r r e m o d e l i n g i n a V C I D m o d e lJ.T r a n s l S t r o k e R e s,2 0 1 8,9(1):5 1-6 3.1 8 WAN G F,Z OU Z R,YUAN D,e t a l.C o r r e l a t i o n b e-t w e e n s e r u m S 1 0 0 p r o t e i n l e v e l s a n d c o g n i t i v e d y s f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h c e r e b r a l s m a l l v e s s e l d i s e a s e:A c a s e-c o n t r o l s t u d yJ.B i o s c i R e p,2 0 1 7,3 7(2):B S R 2 0 1 6 0 4 4 6.1 9 NO Z M P,T E R T E L G T E A,W I E G E R T J E S K,e t a l.T r a i n e d i mm u n i t y c h a r a c t e r i s t i c s a r e a s s o c i a t e d w i t h p r o g r e s s i v e c e r e b r a l s m a l l v e s s e l d i s e a s eJ.S t r o k e,2 0 1 8,4 9(1 2):2 9 1 0-2 9 1 7.2 0 Z HAO W B,ME N C R,MA C,e t a l.S a f e t y a n d e f f i c a c y o f r e m o t e i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g i n p a t i e n t s w i t h s e-v e r e c a r o t i d a r t e r y s t e n o s i s b e f o r e c a r o t i d a r t e r y s t e n t i n g a P r o o f-o f-C o n c e p t,r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a lJ.C i r-c u l a t i o n,2 0 1 7,1 3 5(1 4):1 3 2 5-1 3 3 5.(修订日期:2 0 2 3-0 3-1 1)191西北药学杂志 2 0 2 3年9月 第3 8卷 第5期