医源性早发性卵巢功能不全对脂代谢的影响.pdf

2023 年8 月 第 44 卷 第 4 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Aug.2023Vol.44 No.4基金项目:北京市医院管理中心“登峰”人才培养计划项目(DFL20181401),中国人体健康科技促进会科研专项(JKHY202003)。This study was supported by Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan(DFL20181401),China Association for Promotion of Health Science and Technology Special Fund Project for Scientific Research(JKHY2020003).Corresponding author,E-mail:ruanxiangyan 网络出版时间:2023-07-20 1401 网络出版地址:https:/ 阮祥燕1 李 婧1 蒋玲玲1 Alfred O.Mueck1,2(1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院内分泌科,北京 100026;2.德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心,图宾根 D-72076,德国)【摘要】目的 探讨医源性早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)对脂代谢的影响。方法本研究募集了2021 年 5 月到 2022 年 11 月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的 94 例医源性 POI 患者为观察组,及同时期进行妊娠前准备的健康育龄期女性 94 名作为对照组。测量两组患者的身高、体质量,空腹抽血测定总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和雌二醇(estradiol,E2)。结果 观察组女性的体质量指数(body mass index,BMI)、年龄和 E2浓度显著低于对照组(P 均0.001)。观察组的 FSH、LH、TC、TG 和 LDL-C 浓度显著高于对照组(P 均0.05)。两组间 HDL-C 浓度差异无统计学意义(P=0.924)。在校正 BMI 和年龄后,结果没有变化。观察组患者血脂异常的发生率显著高于对照组(P=0.022)。结论医源性 POI 患者血脂异常的比例明显高于同龄育龄期女性,提示医务工作者应重视医源性 POI 患者的慢性疾病管理工作,给予适当的个体化治疗措施以降低患者未来心血管疾病的发生风险,尤其要注重在放射治疗和化学药物治疗之前采取以卵巢组织冻存(ovarian tissue cryopreservation,OTC)为核心的生育力保护措施。【关键词】医源性;早发性卵巢功能不全;脂代谢;生育力保护【中图分类号】R711 【文献标识码】AThe effect of iatrogenic premature ovarian insufficiency on lipid metabolismWang Zecheng1,Ruan Xiangyan1,Li Jing1,Jiang Lingling1,Alfred O.Mueck1,2(1.Department of Gynecological Endocrinology,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University/Beijing Maternal and Child Health Care Hospital,Beijing 100026,China;2.Department of Womens Health,Research Centre for Womens Health and University Womens Hospital of Tuebingen,University Hospitals of Tuebingen,Tuebingen D-72076,Germany)【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of iatrogenic premature ovarian insufficiency on lipid metabolism.MethodsIn this study,94 patients with iatrogenic premature ovarian insufficiency(POI)who visited the Department of Gynecological Endocrinology,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University from May 2021 to November 2022 were enrolled as observation group,and 94 healthy women of childbearing age who underwent preconception preparation during the same period were recruited as control group.The height and weight of both groups were measured,and fasting blood was drawn to determine total cholesterol(TC),triglycerides(TG),high density lipoprotein-cholesterol(HDL-C),low density lipoprotein-cholesterol(LDL-C),follicle stimulating hormone(FSH),luteinizing hormone(LH)and estradiol(E2)were measured.Results Body mass index(BMI),age and E2 levels were significantly lower in patients with iatrogenic POI(all P 0.001).TC,TG,LDL-C,FSH and LH levels were significantly higher in observation group(all P 25 U/L、雌激素浓度波动性下降1。POI 病因复杂,有 50%以上的患者病因不明2,其中医源性因素是公认的原因之一。常见的医源性因素包括手术、化学药物治疗(以下简称化疗)和放射学治疗(以下简称放疗)3。近年来,由于多种癌症治疗后患者生存率提高,医源性 POI 的发病率正在上升4-6。POI 的最大危害是对女性生育力的严重影响和早绝经给女性带来的近期症状及远期不良后果,包括潮热、出汗、失眠、性欲降低及阿尔茨海默症、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、脑血管疾病、骨质疏松等慢性病发病风险明显增高等,尤其早死风险明显增加3。本研究旨在探讨医源性 POI 对血脂代谢的影响。1 对象与方法1.1 研究对象本研究为横断面研究,募集了 2021 年 5 月到2022 年 11 月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科的医源性 POI 患者 94 例作为观察组,并募集同时期门诊 94 名妊娠前准备健康育龄期女性为对照组。本研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准(伦理批准文号:2020-KY-051-02),所有患者均知情同意,自愿参加本研究。(1)纳入标准:1)医源性 POI 女性纳入标准:符合 POI 的诊断标准:a.年龄25 U/L(间隔4 周)1;接受过手术、化疗、放疗或骨髓移植等导致 POI 的治疗。2)健康育龄期女性纳入标准:卵巢储备功能正常7:年龄40 岁,基础卵泡刺激素(base FSH)10 IU/L,窦卵泡计数(antral follicle count,AFC)8 个;月经规律;无其他基础疾病如心脑血管、代谢疾病等;无其他生殖内分泌疾病如多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)、异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)等。(2)排除标准:两组的排除标准均为:服用降血脂药物者如贝特类药物、他汀类药物等;接受过性激素治疗者;甲状腺功能异常患者、免疫系统疾病患者及应用糖皮质激素药物者;患有精神疾病和/或服用药物者。1.2 资料收集收集的资料包括:年龄、身高、体质量、病史等资料。并计算体质量指数(body mass index,BMI)(kg/m2)=体质量/身高2。1.3 实验室检测(1)标本采集:对于月经规律者于月经 5 d 内抽血,不规律或闭经者可于月经任意时间抽血。抽血要求空腹12 h,上午 7:00-11:00 于肘静脉采血。(2)测定的指标:包括:总胆固醇(total cholester-ol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、FSH、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和雌二醇(estradiol,E2)。(3)测定方法:TC、TG、HDL-C 和 LDL-C 的测定采用美国雅培公司生产的 CI 16200-2 全自动生化检测仪测定。试剂盒的批间及批内误差控制在 3%5%。FSH、LH 和 E2的测定采用德国西门子 ADVIA Centaur XP 仪器采用全自动化学发光免疫测定法进行。(4)血脂异常诊断标准8:TC 6.2 mmol/L、LDL-C 4.1 mmol/L、HDL-C 1.0 mmol/L、TG 2.3 mmol/L 中任意一项者。1.4 统计学方法采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据的统计学分析,应用 Kolmogorov-Smirnov 法检验数据的正态性,符合正态性的连续变量用均数标准差(xs)表示,并用独立样本 t 检验比较观察组和对照组之间的均数。非正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)M(P25,P75)表示,组间中位数比较采用 Mann-Whitney U 秩和检验。利用协方差分析对年龄和 BMI进行校正。因 TG 水平不符合正态分布,所以对数据进行了对数转换使其符合正态分布。协方差分析的估算值用均数标准误表示,并给出差值的 95%置信区间(confidence interval,CI)。计数资料计算率,组间率的比较使用2检验。以 P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患者基本特征和血脂浓度的比较两组患者基本特征和血脂浓度的比较详见表 1。635第 4 期王泽铖等:医源性早发性卵巢功能不全对脂代谢的影响其中观察组的年龄、身高、体质量、E2和 BMI 显著低于对照组,而观察组的 FSH、LH、TC、TG 和 LDL-C 的浓度显著高于对照组,组间比较差异均有统计学意义(P 均0.05)。2.2 校正 BMI 和年龄对血脂的影响利用协方差分析对 BMI 和年龄进行校正,结果详见表 2。观察组的 TC、TG 和 LDL-C 浓度均显著高于对照组,组间比较差异均有统计学意义(P 均0.05)。2.3 两组血脂异常率的比较观察组 27 例患者发生血脂异常,发生率为28.7%;对照组 14 例患者发生血脂异常,发生率为14.9%。观察组的血脂异常发生率显著高于对照组,差异有统计学意义(P0.05)(表 3)。表 1 两组基本资料和血脂浓度的比较Tab.1 Comparisons of baseline characteristics and lipid profiles between two groups xs,M(P25,P75)ItemIatrogenic POI(n=94)Control(n=94)StatisticsPAge/a25.5011.1731.603.914.993a0.001Height/cm158.00(152.50,164.50)163.00(159.00,166.00)-3.479b0.001Weight/kg52.00(41.00,60.50)58.50(53.75,67.00)-4.905b0.001BMI/(kg m-2)20.14(17.22,20.14)22.23(20.27,24.99)-4.691 b0.001FSH/(IU L-1)88.23(53.90,129.10)5.67(4.35,7.25)-11.492 b0.001LH/(IU L-1)42.78(28.16,63.40)5.14(3.45,7.93)-10.230 b0.001E2/(pg mL-1)15.97(11.80,27.91)74.64(48.58,124.90)-8.728 b0.001TC/(mmol L-1)5.051.014.700.73-2.745 a0.007TG/(mmol L-1)1.23(0.84,1.82)0.89(0.62,1.26)-4.230 b0.001HDL-C/(mmol L-1)1.380.351.380.35-0.096 a0.924LDL-C/(mmol L-1)3.110.902.870.66-2.065 a0.040a:Mann-Whitney U test;b:Group t test;POI:primary ovarian insufficiency;BMI:body mass index;FSH:follicle stimulating hormone;LH:luteinizing hor-mone;E2:estradiol;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol.表 2 校正 BMI 和年龄后两组血脂浓度的比较Tab.2 Comparisons of lipid profiles between two groups after adjusting for BMI and age (xs)ItemEstimated marginalIatrogenic POI(n=94)Control(n=94)Difference between iatrogenic POI vs controls95%CIPTC/(mmol L-1)5.110.104.640.090.470.19-0.750.001Log TG/(mmol L-1)0.140.02-0.060.020.200.13-0.270.001HDL-C/(mmol L-1)1.400.041.380.040.02-0.08-0.120.711LDL-C/(mmol L-1)3.150.092.820.090.330.08-0.570.011BMI:body mass index;POI:primary ovarian insufficiency;TC:total cholesterol;TG:triglyceride;HDL-C:high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C:low density lipoprotein-cholesterol.表 3 两组血脂异常发生率比较Tab.3 Comparison of incidence of dyslipidemia between two groups DyslipidemiaIatrogenic POI(n=94)Controls(n=94)2PYes27(28.7)14(14.9)No67(71.3)80(85.1)5.2720.022 POI:premature ovarian insufficiency.3 讨论3.1 血脂异常与 CVD 的关系本文研究结果表明医源性 POI 患者的 TC、TG 和LDL 浓度升高,并且血脂异常发生率明显升高。血脂异常与 CVD 的发生密切相关。CVD 是全球女性死亡的主要原因9。血清 LDL 浓度升高通常被视为高血脂的标志,是增加罹患冠状动脉粥样硬化性心脏病风险的重要因素之一10-11。此外,由于 LDL 的氧化修饰作用,动脉粥样硬化的发生率随着 LDL 浓度的增加而增加。氧化的 LDL 沉积在心脑血管系统的动脉壁上,并逐渐形成动脉粥样硬化斑块。动脉粥样硬化斑块阻塞相应的血管,增加 CVD 的风险12。此外,血清 TC 和 TG 浓度升高也是导致亚临床动脉粥样硬化的抗氧化作用缺乏的因素13。3.2 雌激素改善血脂的机制临床试验14表明绝经后激素治疗(menopausal 735首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷hormone therapy,MHT)能够影响血脂代谢,其中雌激素能够改善血脂水平。目前评估激素替代疗法(hor-mone replacement therapy,HRT)对 POI 女性代谢影响的前瞻性数据较少,且通常关注其他性腺功能减退症或特纳综合征的女性。HRT 对脂质和葡萄糖代谢有改善作用。雌激素改善血脂浓度的机制如下:雌激素通过受体作用调节脂蛋白代谢相关基因的表达是影响血脂代谢的核心机制,可直接影响血脂浓度;雌激素降低胰岛素抵抗提高胰岛素敏感性利于血脂代谢,提高内皮功能为血脂代谢提供良好环境;改善血管内皮功能;抗氧化作用抑制 HDL、LDL 氧化;抑制 FSH 诱导的 LDL 升高,间接影响血脂代谢;雌激素受体基因多态性在雌激素作用中表现出个体和群体的差异,不同的基因型也影响血脂代谢平衡15。3.3 医源性 POI 的治疗和预防多年来,针对 POI 的国际指南1一直推荐 HRT。HRT 对于 POI 患者在脂质和葡萄糖代谢有改善作用。除非有禁忌证,否则所有诊断为 POI 的患者都应立刻开始 HRT 治疗,至少持续至自然绝经的平均年龄,因为此类治疗对于大多数女性的收益大于风险1,16。对于已经发生了医源性 POI 的患者,要尽早对其进行个体化管理和早期医疗干预,以提高其生活质量、延长寿命、降低 POI 对其带来的不良影响。随着科学发展,对医源性 POI 的防治有了突破性进展,其中卵 巢 组 织 冻 存(ovarian tissue cryopreservation,OTC)有其独特的优势,最重要的是 OTC 可以同时实现女性生育力和卵巢内分泌功能的保存和恢复17。首都医科大学附属北京妇产医院已经建立了中国首个卵巢组织冻存库,目前冻存的卵巢组织近 500 例,并进行了 10 例卵巢组织移植,全部成功18,并且其中一例在移植后已经自然受孕并分娩19-20。本研究中的医源性 POI 患者年龄、身高和体质量都显著低于对照组,这是因为很多儿童和青少年在接受治疗后发生医源性 POI,所以对此现象必须警惕并给予重视。本研究中患者的 FSH、LH 和 E2浓度的变化符合 POI 的激素代谢特征。关于特发性 POI 患者血脂浓度的研究结果不完全一致:有研究21-22表明 POI 患者仅 TC 和 HDL 浓度升高;有研究23-24表明 POI 患者仅 TC 和 LDL 浓度升高;也有研究25表明 POI 患者的 TG 浓度升高而 HDL 浓度降低;还有一些研究26-27表明 POI 患者的 TC、HDL 和 LDL 浓度均升高。本文研究表明 TC、TG 和 LDL 浓度升高,但 HDL 浓度无明显变化,与前述研究21-27结果并不完全一致,这表明对此需进一步研究,而且需进一步对不同类型 POI 患者之间的血脂浓度是否存在差异进行研究。本研究并没有选择年龄匹配的对照组进行比较且样本量较小,未来将会继续扩大样本量并选择年龄匹配的对照组进行研究。综上所述,医源性 POI 患者血脂异常的比例明显高于育龄期健康女性,提示医务工作者应重视医源性 POI 患者的慢性疾病管理,给予适当的个体化治疗措施,无禁忌证女性及时给予 HRT 治疗以降低患者未来心血管疾病的发生风险。同时医务工作者应该警惕,对于可能发生医源性 POI 的患者,应该建议其咨询专门的生育力保护专家,尽早进行生育力和内分泌功能保护保存。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明 王泽铖:提出研究研究思路,设计研究方案,进行数据的收集整理,数据分析,论文的撰写;蒋玲玲、李婧:数据的收集;阮祥燕、Alfred O.Mueck:论文总体把关、审定。参考文献 1 European Society for Human Reproduction and Embryolo-gy ESHRE Guideline Group on POI Webber L Da-vies M et al.ESHRE guideline management of women with premature ovarian insufficiency J.Hum Reprod 2016 31 5 926-937.2 孙璐 郑群 范晓东 等.早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展 J.吉林大学学报 医学版 2023 2 1-8.3 程姣姣 阮祥燕 冯欣 等.生育力保护保存与早发性卵巢功能不全的防治 J.临床药物治疗杂志 2018 16 3 1-5.4 Chemaitilly W Li Z Krasin M J et al.Premature ovar-ian insufficiency in childhood cancer survivors a report from the St.Jude Lifetime Cohort J.J Clin Endocrinol Metab 2017 102 7 2242-2250.5 Gargus E Deans R Anazodo A et al.Management of primary ovarian insufficiency symptoms in survivors of childhood and adolescent cancer J.J Natl Compr Canc Netw 2018 16 9 1137-1149.835第 4 期王泽铖等:医源性早发性卵巢功能不全对脂代谢的影响 6 Levine J M Whitton J A Ginsberg J P et al.Nonsurgi-cal premature menopause and reproductive implications in survivors of childhood cancer a report from the Childhood Cancer Survivor Study NSPM and reproductive implica-tions J.Cancer 2018 124 5 1044-1052.7 徐文娟 朱晓倩 王建业 等.126 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