益生菌改善糖尿病患者肠道屏障的作用机制研究进展.pdf

第 卷第 期 年 月江 苏 大 学 学 报(医 学 版)().益生菌改善糖尿病患者肠道屏障的作用机制研究进展费菲 陈燕燕 杨梦婷 李丽 陈茜 李张左 侯寒进 龚爱华(江苏大学医学院江苏 镇江)摘要 糖尿病在全球的发病率不断升高近来研究表明肠道菌群与糖尿病的发生及发展进程具有一定的关联而益生菌作为能够调节肠道菌群组成的活性微生物在发挥抗糖尿病作用的同时也能够改善糖尿病患者原本受损的肠道屏障功能 本篇综述围绕肠道屏障在益生菌改善糖尿病患者肠道代谢中的作用及其机制研究进行论述旨在为临床治疗及预后评估提供新的方向和策略关键词 糖尿病益生菌肠道屏障肠道菌群代谢产物降糖机制中图分类号.文献标志码 文章编号 ():./.引用格式费菲陈燕燕杨梦婷等.益生菌改善糖尿病患者肠道屏障的作用机制研究进展.江苏大学学报(医学版)():.基金项目国家自然科学基金资助项目()作者简介费菲()女硕士研究生龚爱华(通讯作者)教授博士生导师:.糖尿病是一种代谢紊乱性疾病在发达与发展中国家糖尿病患者的数量日益增加胰岛 细胞功能障碍和胰岛素抵抗是诱发该疾病的两大主要原因 考虑到现有降糖药物治疗后可能会产生不良反应如过敏反应、胃肠道相关不良反应、二甲双胍相关性乳酸酸中毒等再加上糖尿病的并发症严重、全球负担大以及流行速度快科学工作者正在进行大量研究以寻找控制该疾病的有效新策略“肠道屏障”是一种复杂的形态学功能机制主要由肠道微生物屏障、机械屏障、化学屏障以及免疫屏障组成它们共同将肠内容物与肠外组织器官隔离开来保持机体稳态平衡状态 糖尿病患者肠道菌群紊乱及肠道屏障破坏会对多器官造成损害因此肠道菌群可能是改善糖尿病及其相关疾病的一个新的治疗靶点而具有调节肠道菌群组成以及增强肠道屏障功能作用的益生菌有很大的潜力 本文分析总结了肠道屏障在益生菌改善糖尿病患者肠道代谢中的作用及其机制研究进展旨在为糖尿病的临床治疗及预后观察提供新的思路和方向 糖尿病患者的肠道屏障表现为“肠漏”糖尿病病因复杂多数与饮食习惯、自身免疫、基因遗传以及环境因素有很大关系 近年来肠道菌群与糖尿病的相关研究越来越多其在糖尿病发生发展中的重要作用也不断被验证 研究表明与健康个体相比糖尿病患者的肠道菌群存在生态失调现象这与肠道屏障功能受损、炎症和胰岛素抵抗的发生有关 受损的肠道屏障导致机体肠道通透性增加因此膳食抗原和免疫刺激物转运进入血液循环促进全身性炎症和自身免疫进程导致胰岛 细胞的破坏 在一项 例 型糖尿病()患者和 例健康对照者的研究中发现与健康对照者相比 患者的短链脂肪酸()和胆汁酸通过受损的肠道屏障被过度吸收导致患者血清中总 和某些胆汁酸浓度升高 此外血清闭锁小带蛋白()水平较高也提示 患者肠道通透性增加存在“肠漏”现象而这也可能是肠道菌群紊乱引起的 在 患者中高浓度的葡萄糖分子可以抑制肠道的紧密连接加速肠道屏障的破坏 此外已有研究发现 型糖尿病()患者也存在由肠道屏障破坏引起的“肠漏”现象综上可知肠道菌群能够通过改变肠道屏障的通透性来影响糖尿病及其他代谢性疾病的进程 因此建立糖尿病患者肠道菌群及肠道屏障功能的评价体系用于评估糖尿病患者的进展和预后具有重大意义 益生菌改善糖尿病肠道屏障的作用及其机制益生菌是一类通过摄入适当的量、有益于人身体健康的活性微生物 先前很多研究已经显示益生菌在糖尿病动物模型中具有显著的降糖作用并且在此基础上有一部分菌种已经进行临床人体试验 值得注意的是益生菌在发挥抗糖尿病作用的同时对肠道屏障的改善作用也是显著的作用的靶点也有差异可能是因为:菌种的来源和活性不同 试验对象的差异 治疗剂量以及周期的不同等 近些年国内外关于具有血糖调控作用的益生菌种及相关实验方法、研究结果等见表 相关机制见图 表 具有血糖调控作用的益生菌及其对肠道屏障的影响菌种名称研究对象剂量/天周期血糖调控相关研究结果对肠道屏障的影响参考文献发酵乳杆菌()和大鼠模型.周 和 降低 水平趋于正常肠道 表达升高肠道免疫屏障改善:肠道组织中 和 表达量降低 表达量升高肠道机械屏障改善:基因表达量升高肠道黏膜及隐窝的完整性恢复正常鼠李糖乳杆菌()小鼠模型.周、和 降低胰腺损伤程度降低肝糖原含量升高肠道机械屏障改善:肠道血清 水平降低肠道免疫屏障改善:和 水平降低 水平升高长双歧杆菌长亚种(.)小鼠模型.周食水摄入量的增加程度降低、和 降低 和 基因表达降低胰腺损伤程度降低 和肝糖原含量升高肠道机械屏障改善:血清 水平降低结肠组织中闭锁蛋白、和闭合蛋白表达量升高植物乳杆菌()名 患者.周 改善肠道微生物屏障改善:粪便中植物乳杆菌数量显著升高厚壁菌门/拟杆菌门(/)比值升高副干酪乳杆菌()名 患者.周 降低肠道机械屏障改善:血浆 和 水平降低肠道免疫屏障改善:、水平降低 水平升高肠道微生物屏障:乳酸菌、粪杆菌和双歧杆菌等有益菌的丰度百分比升高罗伊氏乳杆菌()名 患者.周 和 降低肠道微生物屏障改善:微生物多样性升高:空腹血糖:口服葡萄糖耐量试验:糖化血红蛋白:空腹胰岛素:胰高糖素样肽:稳态模型评估胰岛素抵抗指数:稳态模型评估 细胞功能:脂多糖:肿瘤坏死因子:白细胞介素:白细胞介素:白细胞介素:葡萄糖磷酸酶:磷酸烯醇丙酮酸羧激酶.益生菌改善肠道微生物屏障肠道微生物群构成了肠道屏障的第一道防线 肠道微生物屏障 肠道微生物群与哺乳动物宿主形成共生关系对机体的许多重要生理功能均有影响包括肠道屏障完整性的调节、代谢信号调控以及免疫系统发育等 江苏大学学报(医学版)第 卷:黏液:抗菌肽 蛋白:紧密连接蛋白:树突状细胞:样受体 图 益生菌对肠道屏障的作用机制示意图糖尿病患者肠道菌群的组成与健康人的差异显著 等通过病例对照研究发现 患者中普拉梭菌()丰度显著降低 进一步分析研究结果表明患者肠道中一些与细菌趋化性、丁酸生物合成及维生素代谢相关的功能基因表达降低而抗氧化应激相关酶的活性升高 以上研究结果共同表明肠道微生物失调可能是糖尿病发生及发展的原因之一这为利用益生菌干预法来预防和治疗糖尿病提供了实验理论依据 研究表明植物乳杆菌()治疗组 患者粪便中植物乳杆菌数量显著增加厚壁菌门与拟杆菌门的比值升高患者肠道菌群失调从而得到了改善 副干酪乳杆菌()和罗伊氏乳杆菌()也被证明能够增加 患者肠道中乳酸菌、粪杆菌和双歧杆菌等有益菌的丰度百分比且增加了肠道微生物的多样性形成了健康的肠道微生物屏障 肠道菌群组成改善后其与糖代谢相关的代谢产物如、胆汁酸、吲哚丙酸等的产生也得到了调节从而达到改善糖尿病的作用.益生菌改善肠道机械屏障肠道机械屏障由吸收性肠上皮细胞、潘氏细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞的极化细胞单层组成是肠道屏障中最重要的组成部分 上皮细胞由顶端连接复合体连接连接方式主要有以下三种:紧密连接 包括闭合蛋白()、闭锁蛋白()、/、扣带蛋白和连接黏附蛋白分子 粘连小带 桥粒 这道屏障可以选择性地让物质通过阻止病原菌及一些有害生物大分子进入肠道组织避免肠黏膜发生异常免疫反应多项研究已发现益生菌的补充能够增加肠道中产 的细菌数量改善肠道菌群的组成提高肠道中 的水平 研究证明丁酸作为 的主要成分之一能够促进肠上皮细胞生长从而维持肠道屏障完整性抑制细菌移位同时具有抗炎特性 它通过调节紧密连接蛋白(包括闭合蛋白闭锁蛋白和)的表达来影响紧密连接复合体的组装 除了 外胆汁酸也是肠道菌群产生的另一种重要代谢产物益生菌具有将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的能力 胆汁酸作为 蛋白偶联胆汁酸受体 和法尼酯衍生物 受体上的信号分子能够参与维持肠道屏障的紧密连接发酵 乳 杆 菌()/及长双歧杆菌长亚种(.)在糖尿病动物模型中能够显著增加肠道组织紧密连接蛋白的表达从而增强肠道机械屏障 益生菌作用后肠道屏障功能的改善会减少有害菌及脂多糖的移位减轻糖尿病患者的炎症反应有利于恢复机体对血糖的调控能力 由此可见肠道机械屏障是整个肠道屏障结构中最基础也是最重要的一部分.益生菌改善肠道化学屏障肠道化学屏障主要由杯状细胞分泌的肠黏液、胃酸、胆汁以及各种消化酶组成 结肠有较厚的双层黏液层分为内黏液层和外黏液层 外黏液层主要由黏液蛋白组成尤其是黏液蛋白 这种凝胶状结构作为物理屏障能够渗透水和小分子物质阻止肠管腔内容物与上皮细胞的直接接触 而内黏液层主要成分是肠上皮细胞分泌的各种抗菌化合物如溶菌酶和防御素分泌型免疫球蛋白 也是主要成分之一益生菌改善肠道菌群结构后吲哚衍生物的色氨酸代谢产物增加如吲哚、吲哚丙烯酸、吲哚丙酸等可直接激活肠道免疫细胞上的芳基烃受体促进抗原肽、黏液蛋白的产生从而增强肠道化学屏障 等发现小鼠饲喂高脂饲料后肠道黏液层减少而在补充嗜黏蛋白阿克曼菌()后肠道黏液层厚度得到明显改善 该菌为一种存在于黏液层的黏液蛋白降解细菌通过促进黏液蛋白的产生直接改善肠道化学屏障的完整第 期费菲等.益生菌改善糖尿病患者肠道屏障的作用机制研究进展性并通过与其他细菌的相互作用间接改善肠道屏障的完整性 等在临床试验中也已证明该种菌能够恢复肠道屏障功能虽然在人体中的具体机制还未阐明但与肠道化学屏障的改善密不可分 丁酸盐也被证明能够刺激肠道细胞产生抗菌肽以改善肠道化学屏障功能.益生菌改善肠道免疫屏障肠道免疫屏障由肠道相关淋巴组织及肠上皮固有层中的免疫细胞组成如潘氏细胞、巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞等可分泌各种抗菌肽、和细胞因子维持肠道免疫稳态肠道菌群在黏膜屏障免疫平衡中发挥重要作用糖尿病患者由于肠道菌群的变化导致脂多糖的产生增加引发机体低水平慢性炎症 释放的脂多糖通过 样受体 信号传导局部分泌关键促炎细胞因子包括、等这些炎症因子在胰岛素靶组织中水平增加导致胰岛素抵抗影响机体对血糖的正常调控功能 肠道菌群代谢产物丁酸盐除了具有改善肠道化学屏障的作用还被证明能够激活 蛋白偶连受体 并抑制组蛋白去乙酰化酶的活性从而发挥抗炎作用 还能够通过抑制 炎性小体和自噬来保护肠道屏障不受脂多糖的破坏 多项研究已经共同证明益生菌用于糖尿病治疗后肠道组织中或者机体血液循环中的炎症因子如 及 水平降低而 水平升高大大缓解了糖尿病慢性低度炎症的状态 综上可知益生菌在糖尿病治疗中发挥作用离不开肠道屏障这一关键靶点补充益生菌能够增加肠道内定植的有益菌株的比例改善肠道菌群的组成及其代谢产物的生成增强因糖尿病受损的肠道屏障功能 这四个层次的肠道屏障是一个整体所以部分作用机制不是完全独立的会相互作用与影响 展望肠道屏障功能对机体健康具有重要的作用其与糖尿病及其他代谢相关性疾病进程的相关性已被证明所以完善的评价指标就显得尤为重要 临床上肠胃镜检测不仅价格高、身体不适感强而且只能检测宏观组织及器官层面的肠道结构检测不了肠道屏障功能 而体内渗透性测定方法又比较繁琐患者受限较多而且对糖尿病患者的检查风险很大 因此急需建立一种新的、完善的、无创的、无风险的诊断工具对糖尿病患者的肠道屏障功能进行跟踪与评价 目前已有如下肠道屏障评价指标:连蛋白()脂多糖肠脂肪酸结合蛋白及细胞角蛋白 等 在未来的研究中我们希望对这类标志物进行深入研究并完善进而找到能够指示糖尿病发生与发展的标志物并将这种无创安全快速的肠道屏障功能评价体系应用于疾病诊断以及预后观察中参考文献 .():.():.():.():.李林斌 吴冕 杨云稀 等.型糖尿病患者中性粒细胞趋化功能受损及可能机制.江苏大学学报(医学版)():.:.():.():.():.():.:.江苏大学学报(医学版)第 卷 .():.:.:.:.():.():.():.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:?.():.:?.():.:.():.:.():.:.():.:.():.():.:.():.():.:.()():.():.(下转第 页)第 期费菲等.益生菌改善糖尿病患者肠道屏障的作用机制研究进展 :./.:.:.():.()():.().:.:.:.:?.:.():.:.():.():.收稿日期 编辑 郭 欣(上接第 页).():.:.():.().:.:.():.:.:.():.:.():.:?.()():.():.收稿日期 编辑 何承志 江苏大学学报(医学版)第 卷