异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤患者肝功能、肝纤维化指标的影响.pdf

临床经验异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤患者肝功能、肝纤维化指标的影响赵阳,刘景华(郑州市第七人民医院消化内科,河南 郑州 4 5 0 0 0 0)摘要:目的 研究异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤患者肝功能、肝纤维化指标的影响。方法 选择2 0 1 9年1月2 0 2 2年1 2月我院收治的7 0例药物性肝损伤患者,随机分为两组。对照组采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸,观察组联用异甘草酸镁。检测两组的肝功能、肝纤维化指标和炎症因子指标。结果 观察组的有效率明显高于对照组(P0.0 5);治疗后,两组的肝功能指标如血清丙氨酸转氨酶(A L T)、碱性磷酸酶(A L P)、谷氨酰转肽酶(G G T)、总胆红素(T B i l)和天门冬氨酸转氨酶(A S T)水平明显降低(P0.0 5),且观察组更低(P0.0 5);治疗后,两组肝纤维化指标如血清三型前胶原N端肽(P C-I I I)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(L N)以及四型胶原(I V-C)均明显降低(P0.0 5),且观察组更低(P0.0 5);治疗后,两组的炎症因子指标如血清骨桥蛋白(O P N)、肿瘤坏死因子(T N F-)、巨噬细胞移动抑制因子(M I F)和一氧化氮(NO)水平均明显降低(P0.0 5),可溶性肿瘤坏死因子受体1(s T N F R 1)和白细胞介素-1 0(I L-1 0)均明显升高(P0.0 5),且观察组变化幅度更大(P0.0 5)。结论 异甘草酸镁联用丁二磺酸腺苷蛋氨酸可以明显抑制药物性肝损伤患者炎症反应的过度激活,从而改善其肝功能和肝纤维化指标。关键词:异甘草酸镁;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;药物性肝损伤;肝功能;肝纤维化中图分类号:R 5 7 5.3 文献标识码:A d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 6-5 5 7 1.2 0 2 3.0 4.0 1 1作者简介:赵阳(1 9 9 1),女,E-m a i l:1 3 5 2 6 7 5 3 7 5 91 6 3.c o mE f f e c t s o f m a g n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e c o m b i n e d w i t h a d e n o s y l m e t h i o n i n e s u c c i n a t e o n l i v e r f u n c t i o n a n d l i v e r f i b r o s i s i n d i c a t o r s i n p a t i e n t s w i t h d r u g-i n d u c e d l i v e r i n j u r yZHA O Y a n g,L I U J i n g-h u a.G a s t r o e n t e r o l o g y D e p a r t m e n t,Z h e n g z h o u S e v e n t h P e o p l e s H o s p i t a l,Z h e n g z h o u,H e n a n 4 5 0 0 0 0,C h i n aA b s t r a c t:O b j e c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e f f e c t o f m a g n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e c o m b i n e d w i t h a d-e n o s y l m e t h i o n i n e s u c c i n a t e o n l i v e r f u n c t i o n a n d l i v e r f i b r o s i s i n d i c a t o r s i n p a t i e n t s w i t h d r u g-i n-d u c e d l i v e r i n j u r y.M e t h o d s S e l e c t e d 7 0 c a s e s o f p a t i e n t s w i t h d r u g-i n d u c e d l i v e r i n j u r y f r o m J a n u a r y 2 0 1 9 t o D e c e m b e r 2 0 2 2,d i v i d e d i n t o t w o g r o u p s r a n d o m l y.T h e c o n t r o l g r o u p w a s t r e a-t e d w i t h a d e n o s y l m e t h i o n i n e s u c c i n a t e,w h i l e t h e o b s e r v a t i o n g r o u p w a s t r e a t e d w i t h m a g n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e.T h e l i v e r f u n c t i o n,l i v e r f i b r o s i s i n d i c a t o r s,a n d i n f l a mm a t o r y f a c t o r i n d i c a-t o r s w e r e m e a s u r e d i n b o t h g r o u p s.R e s u l t s T h e e f f e c t i v e r a t e o f o b s e r v a t i o n g r o u p w a s s i g n i f i-c a n t l y h i g h e r t h a n t h a t o f c o n t r o l g r o u p(P0.0 5).A f t e r t r e a t m e n t,s e r u m l e v e l s o f a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e(A L T),a l k a l i n e p h o s p h a t a s e(A L P),g l u t a m y l t r a n s p e p t i d a s e(G G T),t o t a l b i l i r u b i n(T B i l)a n d a s p a r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e(A S T)i n 2 g r o u p s w e r e s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d(P0.0 5),a n d l o w e r i n o b s e r v a t i o n g r o u p(P0.0 5);A f t e r t r e a t m e n t,s e r u m t y p e I I I p r o c o l-l a g e n N-t e r m i n a l p e p t i d e(P C-I I I),h y a l u r o n i c a c i d(HA),l a m i n i n(L N)a n d t y p e I V c o l l a g e n(I V-C)w e r e s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d i n 2 g r o u p s(P0.0 5),a n d w e r e l o w e r i n o b s e r v a t i o n g r o u p(P0.0 5).A f t e r t r e a t m e n t,s e r u m l e v e l s o f o s t e o p o n t i n(O P N),t u m o r n e c r o s i s f a c t o r(T N F-972青岛医药卫生2 0 2 3年第5 5卷第4期),m a c r o p h a g e m i g r a t i o n i n h i b i t o r(M I F)a n d n i t r i c o x i d e(NO)w e r e s i g n i f i c a n t l y d e c r e a s e d i n b o t h g r o u p s(P0.0 5).S o l u b l e t u m o r n e c r o s i s f a c t o r r e c e p t o r 1(s T N F R 1)a n d i n t e r l e u k i n-1 0(I L-1 0)w e r e s i g n i f i c a n t l y i n c r e a s e d(P0.0 5),a n d t h e c h a n g e r a n g e w a s g r e a t e r i n t h e o b s e r v a t i o n g r o u p(P 0.0 5).C o n c l u s i o n M a g n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e c o m b i n e d w i t h a d e n o s y l m e t h i o n i n e s u c c i-n a t e c a n s i g n i f i c a n t l y i n h i b i t t h e e x c e s s i v e a c t i v a t i o n o f i n f l a mm a t o r y r e a c t i o n s i n p a t i e n t s w i t h d r u g-i n-d u c e d l i v e r i n j u r y,t h e r e b y i m p r o v i n g t h e i r l i v e r f u n c t i o n a n d l i v e r f i b r o s i s i n d i c a t o r s.K e y w o r d s:M a g n e s i u m i s o g l y c y r r h i z i n a t e;A d e n o s i n e m e t h i o n i n e s u c c i n o s u l f o n a t e;D r u g i n d u c e d l i v e r i n j u r y;L i v e r f u n c t i o n;h e p a t i c f i b r o s i s 药物性肝损伤是由各种处方、非处方的化学制剂、生物制剂、传统中药以及保健品等引起的一种特殊类型的肝损伤。目前对于药物性肝损伤还没有特效的疗法,主要是停用相关的致病药物且进行保肝对症治疗,但是部分患者的肝功能改善效果并不佳,甚至会出现急性肝功能衰竭,威胁其生命安全1。因此,如何有效治疗药物性肝损伤,加强肝功能的保护是临床上迫切需要解决的问题。异甘草酸镁具有稳定细胞膜、抗炎和促进细胞增殖等效果,且肝脏属于其特异性的靶器官,能产生显著的护肝效果2。丁二磺酸腺苷蛋氨酸能对机体内的腺苷蛋氨酸代谢进行有效的调节,使混子的肝功能损伤明显减轻,可以有效治疗药物性肝损伤3。本研究创新性地分析了异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸对药物性肝损伤患者肝功能、肝纤维化指标的影响,现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选择2 0 1 9年1月2 0 2 2年1 2月我院收治的7 0例药物性肝损伤患者,纳入标准:均符合相关的诊断标准4,且经影像学检查、肝脏B超检查、血清学检查证实,均知情同意。排除标准:(1)近三个月采取过免疫抑制剂治疗者;(2)病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等导致的肝损伤患者;(3)认知不全或者精神障碍患者;(4)患有严重的凝血功能障碍、血液性疾病、心力衰竭、恶性肿瘤、肾功能衰竭者;(5)伴严重低血钾、高血压、高尿酸血症者。用抽签法随机分为两组。观察组3 5例,男/女:1 9/1 6例;年 龄2 57 6岁,平 均(5 1.3 91 4.7 2)岁;药物性肝损伤发生于用药后21 3 d,平均(4.9 71.3 6)d;致病药物:抗结核药物7例,中草药4例,抗甲状腺功能亢进症药物9例,抗菌药物6例,化疗药物6例,其他3例。对照组3 5例,男1 8例,女1 7例;年龄2 57 6岁,平均(5 1.4 21 3.8 9)岁;药物性肝损伤发生于用药后21 3 d,平均(4.9 21.2 4)d;致病药物:抗结核药物8例,中草药4例,抗甲状腺功能亢进症药物9例,抗菌药物6例,化疗药物6例,其他2例。两组的基线资料具有可比性。1.2 治疗方法在明确患有药物性肝损伤后,马上停用相关的药物,进行营养支持和补液等对症治疗。对照组:静脉滴 注1 g的 丁 二 磺 酸 腺 苷 蛋 氨 酸(国 药 准 字H 2 0 1 0 0 0 3 4,浙江海正药业),每天1次。观察组:联合静 脉 滴 注0.1 5 g的 异 甘 草 酸 镁(国 药 准 字H 2 0 0 5 1 9 4 2,正大天晴药业),每天1次。两组均治疗1 4 d。1.3 观察指标(1)疗效标准4:显效:肝功能、肝纤维化指标基本恢复正常,症状消失;有效:肝功能、肝纤维化指标和症状明显改善;无效:肝功能、肝纤维化指标和症状无改善。(2)肝功能指标:治疗前后,采取日立7 1 0 0生化分析仪检测两组的血清丙氨酸转氨酶(A L T)、碱性磷酸酶(A L P)、谷 氨酰转肽酶(G G T)、总胆红素(T B i l)和天门冬氨酸转氨酶(A S T)水平。(3)肝纤维化指标:治疗前后,两组均空腹采集3 m L上肢静脉血,采取放射免疫法检测两组的血清三型前胶原N端肽(P C-I I I)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(L N)以及四型胶原(I V-C)水平。(4)炎症因子指标:用E L I S A法检测血清骨桥蛋白(O P N)、肿瘤坏死因子(T N F-)、巨噬细胞移动抑制因子(M I F)、可溶性 肿瘤坏死因 子受体1(s T N F R 1)、白 细 胞 介 素-1 0(I L-1 0)和 一 氧 化 氮(NO)水平,试剂盒均购自上海博湖生物科技有限公司。1.4 统计学分析采用S P S S 2 2.0软件,计量资料以(xs)表示,进行t检验;计数资料以n(%)表示,进行2检验;P0.0 5为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组治疗有效率对比观察组的有效率明显高于对照组(P0.0 5),082Q i n g d a o M e d J,2 0 2 3,V o l 5 5 N o.4见表1。表1 两组治疗有效率对比n(%)组别n显效有效无效有效率对照组3 51 4(4 0.0 0)1 0(2 8.5 7)1 1(3 1.4 3)2 4(6 8.5 7)观察组3 52 1(6 0.0 0)1 2(3 4.2 9)2(5.7 1)3 3(9 4.2 9)27.6 5 2P0.0 0 62.2 两组肝功能指标对比治疗后,两组的血清A L T、A L P、G G T、T B i l和A S T水平明显降低(P0.0 5),且观察组更低(P0.0 5),见表2。2.3 两组肝纤维化指标对比治疗后,两组的血清P C-I I I、HA、L N和I V-C水平均明显降低(P0.0 5),且观察组更低(P0.0 5),见表3。2.4 两组炎症因子指标对比治疗后,两组的血清O P N、T N F-、M I F和NO水平均明显降低(P0.0 5),s T N F R 1和I L-1 0均明显升高(P0.0 5),且观察组变化幅度更大(P0.0 5),见表4。表2 两组肝功能指标对比(xs)组别nA L T(I U/L)治疗前治疗后A L P(I U/L)治疗前治疗后G G T(I U/L)治疗前治疗后T B i l(m o l/L)治疗前治疗后A S T(I U/L)治疗前治疗后对照组3 51 5 2.4 91 7.3 86 7.4 31 2.2 5#2 4 3.8 92 5.4 61 6 7.8 21 9.3 4#1 0 3.5 71 3.4 66 2.2 41 1.3 7#6 1.3 41 2.8 52 9.3 42.7 8#1 3 5.7 32 4.1 35 9.3 46.7 2#观察组3 51 5 1.3 41 6.2 94 5.1 97.3 1#2 4 1.6 92 2.5 71 2 4.1 91 7.3 5#1 0 2.5 81 2.2 54 3.5 94.7 6#6 0.7 21 3.1 52 0.2 41.3 6#1 3 4.8 22 6.7 54 3.1 85.2 9#t-0.2 8 69.2 2 30.3 8 39.9 3 50.3 2 28.9 5 10.1 9 91 7.3 9 60.1 4 91 1.1 7 9P-0.7 7 60.0 0 10.7 0 30.0 0 10.7 1 90.0 0 10.8 4 20.0 0 10.8 8 20.0 0 1 注:与治疗前相比,#P0.0 5。表3 两组肝纤维化指标对比(xs)组别nP C-I I I(g/L)治疗前治疗后HA(g/L)治疗前治疗后L N(g/L)治疗前治疗后I V-C(g/L)治疗前治疗后对照组3 52 1 7.4 53 8.5 21 6 9.4 22 5.3 8#2 4 8.3 62 5.4 71 5 3.2 81 6.7 5#1 6 3.2 81 9.5 71 3 4.2 81 1.4 6#1 8 7.2 51 4.3 61 2 3.2 41 2.1 3#观察组3 52 1 5.3 93 4.2 71 2 7.2 51 9.3 4#2 4 9.1 32 6.3 11 2 2.4 11 5.3 4#1 6 2.1 42 0.4 51 0 7.3 51 0.2 8#1 8 5.3 91 5.2 81 0 1.4 81 1.7 9#t-0.2 3 67.8 1 90.1 2 48.0 4 10.2 3 81 0.3 4 90.5 2 57.6 1 0P-0.8 1 40.0 0 10.9 0 10.0 0 10.8 1 20.0 0 10.6 0 10.0 0 1 注:与治疗前相比,#P0.0 5。表4 两组炎症因子指标对比(xs)组别nO P N(n g/m L)治疗前治疗后T N F-(n g/m L)治疗前治疗后M I F(n g/m L)治疗前治疗后s T N F R 1(p g/m L)治疗前治疗后对照组3 59.2 3 1.4 5 7.3 5 1.2 8#6.1 9 1.3 4 5.0 7 1.1 5#1 4.7 3 2.8 91 1.2 5 1.7 3#1.0 2 0.3 4 2.1 7 0.2 9#观察组3 59.1 7 1.3 8 5.2 4 1.0 7#6.2 2 1.2 5 3.8 4 0.7 5#1 4.8 9 2.1 4 9.3 4 1.5 2#1.0 1 0.3 8 3.0 5 0.4 2#t0.1 7 77.4 8 20.0 9 75.3 0 00.2 6 34.9 0 70.1 1 61 0.2 0 0P0.8 6 00.0 0 00.9 2 30.0 0 00.7 9 30.0 0 00.9 0 80.0 0 0 续表4组别nI L-1 0(p g/m L)治疗前治疗后NO(m o l/L)治疗前治疗后对照组3 51 7.3 81.2 52 6.4 52.1 7#7 5.4 31 1.3 64 2.3 75.4 4#观察组3 51 7.4 21.3 93 7.1 23.5 8#7 4.8 91 0.2 33 8.1 42.5 6#t0.1 2 71 5.0 7 90.2 0 94.1 6 2P0.8 9 00.0 0 00.8 3 50.0 0 0 注:与治疗前相比,#P0.0 5。3 讨论药物性肝损伤常常发生于用药后的几天或者几周之后,患者的血清肝酶、胆红素和碱性磷酸酶水平明显升高,且常常会出现恶心呕吐、肝区不适或隐痛、乏力、皮疹、厌食、皮肤泛黄和尿黄等,严重者甚至会出现急性肝功能衰竭5。临床上导致药物性肝损伤发生的药物最为常见的包括抗真菌类药物、抗结核药物、抗肿瘤药物和中草药6。药物性肝损伤不但与药物与其代谢物对线粒体以及细胞微粒体等细胞器造成损伤相关,而且与其引起的免疫变态反182青岛医药卫生2 0 2 3年第5 5卷第4期应和氧化应激相关7。目前,临床主要采取降酶和护肝的治疗方案。护肝药物的种类较多,治疗效果不一,作用机制各不相同,但是仍缺乏效果确切的疗法。如果机体缺乏丁二磺酸腺苷蛋氨酸,会使肝细胞膜的转巯基作用受到限制,造成机体中半胱氨酸以及谷胱甘肽的合成量明显减少,从而导致肝脏的解毒能力大大减弱8。而且,由于肝细胞膜的流动性大大下降,会造成胆汁酸不断聚集于肝细胞内而引起药物性肝损伤。丁二磺酸腺苷蛋氨酸在机体内的转巯基、转丙基和转甲基过程中具有重要的作用,可以有效促进胆汁酸的排泄以及谷胱甘肽的合成等,有助于促进肝细胞的再生,使受损的肝细胞得到修复,有效改善肝功能9。异甘草酸镁具有抗炎、抗病毒、解毒及免疫调节等作用,且具有较强的肝脏靶向性、较少的不良反应、较好的亲脂性、较快的降酶速度和较强的抗纤维化能力1 0。研究发现,异甘草酸镁可以抑制急性肝衰竭大鼠模型的I L-4、T N F-和I L-1等炎症细胞因子的合成,抑制肝细胞纤维化,改善肝功能,减少肝脏炎症细胞的浸润1 1。异甘草酸镁可以有效治疗酒精性肝病、化疗药物所致肝损伤及慢性病毒性肝炎等疾病。本研究发现,将上述两种药物联用能明显提高对药物性肝损伤的疗效,改善肝功能。与林成等1 2的研究结果相一致。血清P C-I I I、HA、L N和I V-C是反映肝纤维化程度的重要指标。本研究发现,观察组的血清P C-I I I、HA、L N和I V-C水平明显低于对照组(P0.0 5)。表明联用异甘草酸镁能明显减轻肝纤维化程度。异甘草酸镁对药物性肝损伤患者的治疗机制主要包括免疫调节、抗氧化、保护线粒体和抑制炎症反应等。药物性肝损伤患者肝细胞的破坏和损伤与机体内炎症细胞因子的异常释放以及炎症反应的异常激活之间紧密相关。O P N属于磷酸化糖蛋白,可以促进中性粒细胞以及淋巴细胞发生浸润和活化,使患者肝脏局部的炎症反应明显加重1 3。T N F-在机体内多种炎症因子的分泌过程中发挥促进效果,能导致炎症的级联反应发生,使炎症损伤程度加重,T N F-可以在患者的肝脏局部招募大量的炎症细胞,使患者的肝细胞直接受到破坏和损伤1 4。M I F可以使巨噬细胞在患者的肝脏局部发生锚定,产生促进炎症反应的效果,明显促进炎症反应发生级联放大1 5。I L-1 0以及s T N F R 1可以产生抑制炎症反应的效果,可以有效对抗多种促炎细胞因子的生物学效应,因此,血清I L-1 0以及s T N F R 1水平的升高有助于抑制炎症反应。NO可以通过下游信号转导而促进炎症反应激活。本研究发现,观察组的血清O P N、T N F-、M I F和NO水平更低(P0.0 5),s T N F R 1和I L-1 0更高(P0.0 5)。表明联用异甘草酸镁能更加有效的抑制炎症反应的激活,这是其发挥治疗药物性肝损伤作用的重要机制之一。综上所述,异甘草酸镁联用丁二磺酸腺苷蛋氨酸可以明显抑制药物性肝损伤患者炎症反应的过度激活,从而改善其肝功能和肝纤维化指标。参考文献1 D s A,Z c A,J h A,e t a l.R e c e n t a d v a n c e o f f l u o r e s c e n t p r o b e s f o r d e t e c t i o n o f d r u g-i n d u c e d l i v e r i n j u r y m a r k e r sJ.C h i n e s e C h e m i c a l L e t t e r s,2 0 2 2,3 3(1 0):4 4 7 8-4 4 9 4.2 朱娅鸽,刘锦峰.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化患者疗效及其对血清B G P水平的影响J.实用肝脏病杂志,2 0 1 9,2 2(6):8 7 2-8 7 5.3 焦记丽,许华.丹参酮A联合异甘草酸镁治疗抗痨药致急性药物性肝损伤的临床观察J.中国药物与临床,2 0 1 9,1 9(1 8):3 0 7 3-3 0 7 5.4 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议(草案).中华消化杂志,2 0 0 7,2 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