氧化应激参与肝纤维化发生发展的研究进展.pdf

C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o a n d c o m b i n e d w i t h s e r u m a f p,a f p l a s p o t e n t i a lb i o m a r k e r sf o r h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a F r o n t P h a r m a c o l,:Q i a oG L,C h e nL,J i a n gWH,e t a l H s a_c i r c_ m a yb eu s e da san e w b i o m a r k e rf o rt h ed i a g n o s i sa n dp r o g n o s i so fh e p a t o c e l l u l a rc a r c i n o m a O n c oT a r g e t sT h e r,:Z h a n gX,Z h o uH,J i n gW,e ta l T h ec i r c u l a rR NAh s a_c i r c_ r e g u l a t e s t h ep r o l i f e r a t i o na n dm i g r a t i o no fh e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a a n d M a y S e r v e a s a d i a g n o s t i cb i o m a r k e r D i sM a r k e r s,:(收稿日期:)(本文编辑:李卫平)氧化应激参与肝纤维化发生发展的研究进展刘雅妮郭瑞芳王欢娄婷婷李燕基金项 目:内 蒙 古 自 治 区 科 技 重 大 专 项(Z D );内 蒙 古 营 养 学 会 青 年 科 研 基 金(QN J J );内 蒙 古 自 治 区 科 技 计 划 项 目(Y F S H )作者单位:内蒙古医科大学内蒙古自治区人民医院临床营养中心通信作者:郭瑞芳,E m a i l:g r f_ c o m【摘要】肝炎病毒、酒精、高脂饮食等多种致病因素可损伤肝脏,引发氧化应激.氧化应激产物活性氧(R O S)大量产生后作用于肝细胞、肝星状细胞(H S C)等多种细胞,引起肝细胞凋亡及细胞外基质(E CM)过度沉积.若未得到及时控制,将导致肝纤维化甚至肝硬化的发生.核因子E 相关因子/血红素加氧酶(N r f/HO )信号通路在机体抗氧化中起着举足轻重的作用,过量R O S可激活转录因子N r f,N r f 与抗氧化反应元件(A R E)结合后,启动下游HO 等抗氧化酶的表达,起到抗氧化,从而减轻肝纤维化的作用.本文就氧化应激及N r f/HO 抗氧化通路在肝纤维化发生及进展中的影响作一综述,为肝纤维化、肝硬化的临床诊治提供新的可能思路.【关键词】肝纤维化;活性氧(R O S);核因子E 相关因子(N r f);血红素加氧酶(HO )肝脏是人体最大的消化腺,接受肝固有动脉及门静脉的双重血液供应,营养物质及药物等的代谢、胆汁的合成与分泌、抗体的生成等均在肝脏进行.致病因素可引发肝脏的氧化应激,氧化应激产物活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s,R O S)诱导肝细胞坏死或凋亡以及肝星状细胞(h e p a t i cs t e l l a t ec e l l s,H S C)的增殖、迁移和胶原积累,继而引起肝功能损害及细胞外基质(E CM)过度沉积,肝脏弥漫性纤维化,最终导致肝硬化.因此,氧化应激是肝纤维化发生发展的关键.R O S过量产 生 可 激 活 转 录 因 子 核 因 子E 相 关 因 子(n u c l e a re r y t h r o i d r e l a t e df a c t o r,N r f),N r f 通过与抗氧化反应元件(a n t i o x i d a n t r e s p o n s ee l e m e n t s,A R E)结合,启动下游血红素加氧酶(h e m eo x y g e n a s e,HO )等抗氧化保护基因的表达,从而生成HO 等抗氧化酶.研究表明,肝脏疾病、糖尿病、神经退行性疾病、癌症等多种疾病均与N r f/HO 通路相关.全球每年约有 万人因肝硬化失去生命,全球最常见死亡原因中,肝硬化排第 位,是目前肝移植的主要指征,给全球卫生健康工作带来了沉重的负担,故深入探究肝硬化的发病机制、诊治策略颇为重要.任何病因导致的肝硬化必定会经过肝纤维化阶段,此文综述了肝纤维化过程中氧化应激相关的分子和细胞机制,旨在为临床靶向氧化应激设计新的肝纤维化治疗干预措施提供理论依据.一、肝纤维化与氧化应激肝纤维化主要病理表现为肝细胞坏死或凋亡、E CM弥漫性沉积及肝内外血管增殖,各种慢性肝病在转化为肝硬化甚至肝癌时,必定会经历肝纤维化阶段.生物体内可发生众多氧化还原反应,其中与氧相关的氧化还原反应可产生R O S分子,其在人体正常生理功能如信号转导、细胞周期调节等中发挥重要作用.然而,当其过量生成,超过机体抗氧化系统的清除能力时,则导致氧化应激的发生,氧化应激 是 肝纤 维化 进 程 中 的 始 作 俑 者,多 种 细 胞 可 产 生R O S,亦可被R O S攻击,下面进行分别阐述.(一)肝实质细胞肝实质细胞占肝内细胞总数的,是肝脏功能的主要组成部分,肝细胞中存在着大量可产生R O S的细胞器和酶,线粒体呼吸链、细胞色素酶P 家族成员及NA D P H氧化酶(N O X)在内的几种细胞机制都能产生R O S.作为肝脏氧化应激的诱导因子,酒精、药物、高脂饮食、肠源性内毒素 等均可直接引起慢性肝损伤,从而引发氧化应激;还可作用于库普弗细胞(k u p f f e rc e l l,K C),诱导R O S产生.过量R O S不仅可作用于线粒体膜、细胞膜等生物膜,发生脂质过氧化反应,生成过氧化产物丙二醛(MD A),损伤生物膜;还可作用于D NA、蛋白质等生物大分子,使其交联聚合,导肝脏 年月第 卷第期致肝细胞功能障碍甚至坏死或凋亡.一方面,肝细胞持续凋亡即可诱导纤维化反应;另一方面,肝细胞死亡后,可释放肿瘤坏死因子(T N F )和转化生长因子(T G F)等炎症因子,放大邻近肝细胞、K C、H S C的炎症及纤维化反应.(二)K CK C是肝脏特异的常驻巨噬细胞,占肝脏巨噬细胞总数的 ,可维持肝组织稳态及对肝损伤迅速反应,是产生活性氧的主要细胞,既可被促纤维化刺激如酒精、内毒素等直接激活,亦可被肝细胞坏死或凋亡时释放的各种损伤相关分子模式(D AMP s,如游离D NA、A T P等)、炎症因子以及致病相关分子模式(P AMP s,如脂多糖或病毒D NA等)激活.其激活后不仅可释放趋化因子、细胞因子、粘附分子等生物活性介质,还可通过N O X 与T L R信号偶联生成过量R O S,作用于肝实质细胞及H S C,介导损伤及纤维化.N O X是一种催化分子氧向R O S反应的多组分复合物,包括七种亚型,其中N O X 是人类首次在吞噬细胞中发现的N O X,它在炎症反应和宿主免疫防御中起着重要作用,有研究者发现,N O X 缺陷的小鼠H S C的激活及肝纤维化反应均减弱.(三)H S CH S C存在于肝血窦内皮与肝板之间的D i s s e间隙,通过 其胞 质 突起 与周 围 的肝 细胞、窦 内 皮细 胞、其 他H S C以及神经末梢建立密切联系.正常情况下,H S C呈静止状态,在肝脏中主要参与脂肪的储存以及维生素A的贮存、代谢.持续的肝细胞损伤触发炎症因子及R O S释放,以及肝损伤时K C介导产生大量R O S,共同导致H S C的激活,H S C被激活后形态发生变化,胞质脂滴减少,从静止表型转分化为肌成纤维细胞(m y o f i b r o b l a s t,MF)表型,产生平滑肌肌动蛋白、I型胶原、I I I型胶原等E CM成分,导致肝纤维化.H S C是肝纤维化发生发展中最主要的参与者,实验和临床数据表明,MF在健康的肝脏中是不存在的,它们是在肝脏损伤时由其前体细胞诱导和激活的,无论何种病因所致的肝纤维化,H S C的激活是肝MF的主要来源.氧化应激是肝纤维化的关键起始步骤,过量R O S既可作用于上述细胞致肝纤维化,还可通过激活N F B,促进TN F 和白介素(I L )等炎症因子释放,加重炎症反应,从而间接增强其致纤维化作用.因此,减轻氧化应激是抑制炎症和肝纤维化的有效策略.二、肝纤维化与N r f/HO 抗氧化通路N r f 由N f e l 基因编码,属于帽和领(c a p n c o l l a r,C N C)家族的碱性亮氨酸拉链(b Z I P)转录因子的一员,具有独特的C N C结构域和高度保守的b Z I P结构,是含有 个氨基酸的蛋白质,由个N r f E CH同源结构域,即N e h 组成,这些功能域负责维持N r f 的稳定性及调节其转录活性,.其中N端N e h 结构域的两个重要基序D L G和E T G E负责N r f 与其负调控因子K e l c h样环氧氯丙烷相关蛋白 (K e l c h l i k eE CH a s s o c i a t e dp r o t e i n,K e a p)的结合.b Z I P基序位于N e h 结构域,可介导N r f 与A R E序列的正确结合,该结构域还可与E 泛素结合酶相互作用调节N r f 的 稳定 性.N e h 和N e h 可以招募环磷酸腺苷效应元件结合蛋白和受体相关辅激活子,促进下游靶基因的转录激活.N e h 结构域含有丰富的丝氨酸残基,参与N r f 的降解.生理状态下,N r f 与K e a p 特异性结合于细胞质中.K e a p 是由 个氨基酸组成的富含半胱氨酸的同二聚体锌指蛋白,由个 结 构 域 组 成,包 括B T B区 域、N端 区 域(N T R)、中间区域(I V R)、双甘氨酸重复区域(D G R)、C端区域(C T R).其中,D G R区域是其与N r f 的N e h 结构域结合的区域,B T B结构域为介导K e a p 同源二聚化及与C u l l i n 环盒蛋 白(C u l R b x)复 合 物 结 合 的 部 位.I V R结 构 域 与K e a p 在细胞质中的定位相关.B T B和I V R结构域中还存在着在应激反应中可以感应亲电蛋白的半胱氨酸残基,主要包括C y s 、C y s 和C y s .正常情况下,K e a p 与C u l R b xE 泛素连接酶复合体结合,促进N r f 的多泛素化,从而使其被 S蛋白酶体降解,维持其低活性状态.当各种肝毒性因素作用于肝脏时,细胞内R O S增加、亲电分子积累,K e a p 上关键 半胱 氨 酸残 基被 氧 化,使得K e a p C u l R b xE 泛素连接酶复合体失活,N r f 降解受到影响,新生成的N r f 不断积累,进而转位入核,在细胞核内与小肌腱膜纤维肉瘤(s m a l lm u s c u l oa p o n e u r o t i cf i b r o s a r c o m a,s M a f)蛋白结合成异二聚体,进而识别并结合A R E序列,启动下游抗氧化保护性基因和相解毒酶基因的转录,从而生成HO 、谷胱甘肽 S 转移酶(G S T)、谷胱甘肽过氧化物酶(G P X)、超氧化物歧化酶(S O D)等抗氧化酶及相解毒酶.HO 是其中被广泛研究的抗氧化酶之一,由HMO X 基因编码,又称热休克蛋白 ,在NA D P H存在下将血红素转化为一氧化碳(C O)、二价铁(F e)和胆绿素;F e通过增加铁蛋白的合成起到抗氧化作用;胆绿素可被胆绿素还原酶还原为胆红素,胆红素亦是一种有效的抗氧化剂;C O可激活细胞信号传导的关键酶可溶性鸟苷酸环化酶,起到扩张血管、松弛平滑肌和解聚血小板的功能,亦有抵消促炎细胞因子级联的作用.综上,在氧化应激发生时,HO 及其产物可通过抗氧化损伤、调节细胞凋亡、调节炎症反应减轻肝纤维化.有研究者通过制备肝细胞特异性N r f 缺乏的小鼠模型进行实验,得出了肝细胞特异性N r f 缺乏小鼠比对照组小鼠对四氯化碳所致氧化应激、炎症反应、纤维化反应更为敏感的结论,进一步证实N r f 是抵御肝损伤和纤维化的关键因素.亦有学者通过实验证明,间充质干细胞、红树莓提取物等均可能通过激活N r f/HO 信号通路抑制肝脏氧化应激、炎症和肝纤维化,.三、总结目前临床用于肝纤维化治疗的药物很少,肝移植是目前治疗肝纤维化最有效的方法,然而,供体器官短缺、费用高昂、免疫排斥反应、手术并发症等诸多因素限制了其广泛开展.N r f/HO 信号通路因其可通过抗氧化应激达到抗肝纤维化的目的,成为具吸引力的药理学新靶点,被越来越多的学者关注.研究表明,某些中草药 以及天然存在的化合物 可能通过激活N r f 提升抗氧化能力,从而减轻肝脏纤维化,然C h i n e s eH e p a t o l o g y,J u n ,V o l ,N o 而由于作用机制尚不够明确等原因,使其临床应用受到限制,应对这部分药物进行深入研究,明确其临床治疗肝纤维化的可行性.多项研究表明,益生菌可能通过N r f/HO 通路减轻药物、酒精等所致的肝损伤,还可减弱肝纤维化患者及动物模型的氧化应激水平,增强其抗氧化能力,但关于益生菌能否通过N r f/HO 通路减轻肝纤维化,目前研究较少.益生菌具有肝毒性小、副作用少、与其他药物相互作用少等优点,可通过更多前瞻性临床试验挖掘其潜在益处.引起肝纤维化的病因诸多,应明确不同病因致纤维化机制的不同,从而进行更有针对性的靶向治疗.应继续研究其他可作用于N r f/HO 通路的激活剂.此外,H S C、K C等在肝纤维化发展中的作用亦至关重要,以H S C为靶点,抑制胶原纤维形成的药物现已在研究.N r f/HO 通路激活剂与其他药物联合使用,多管齐下,可能是减轻肝纤维化的更好的潜在治疗方法.利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突.参考文献Z h o uJ,Z h e n gQ,C h e nZ T h eN r f p a t h w a y i n l i v e rd i s e a s e s F r o n tC e l lD e vB i o l,:L u a n g m o n k o n gT,S u r i g u g aS,M u t s a e r sH,e ta l T a r g e t i n go x i d a t i v es t r e s s f o rt h et r e a t m e n to f l i v e rf i b r o s i s R e vP h y s i o lB i o c h e mP h a r m a c o l,:P a r o l a M,P i n z a n i M L i v e r f i b r o s i s:P a t h o p h y s i o l o g y,p a t h o g e n e t i ct a r g e t sa n d c l i n i c a li s s u e s M o l A s p e c t s M e d,:R o e h l e n N,C r o u c h e t E,B a u m e r t T F L i v e r f i b r o s i s:m e c h a n i s t i cc o n c e p t sa n dt h e r a p e u t i cp e r s p e c t i v e s C e l l s,()T uW,W a n gH,L iS,e ta l T h ea n t i i n f l a mm a t o r ya n da n t i o x i d a n tm e c h a n i s m so f t h ek e a p/n r f/a r es i g n a l i n gp a t h w a y i nc h r o n i cd i s e a s e s A g i n gD i s,():G i n e sP,K r a gA,A b r a l d e s JG,e t a l L i v e r c i r r h o s i s L a n c e t,():A s r a n iS K,D e v a r b h a v iH,E a t o nJ,e ta l B u r d e no fl i v e rd i s e a s e s i nt h ew o r l d JH e p a t o l,():吕艳杭,吴姗姗,王振常,等中医药通过N r f/A R E发挥抗肝纤维化作用的研究进展中华中医药学刊,():S i e sH,B e r n d tC,J o n e sD PO x i d a t i v es t r e s s A n n u R e vB i o c h e m,:B a t a l l e rR,B r e n n e rD AL i v e rf i b r o s i s JC l i nI n v e s t,():L i a n gS,K i s s e l e v a T,B r e n n e r D AT h er o l eo f NA D P Ho x i d a s e s(N O X s)i n l i v e r f i b r o s i s a n d t h e a c t i v a t i o n o fm y o f i b r o b l a s t s F r o n tP h y s i o l,:C h e nZ,M aX,Z h uY,e ta l P a e o n i f l o r i na m e l i o r a t e sAN I T i n d u c e dc h o l e s t a s i sb ya c t i v a t i n g N r f t h r o u g ha nP I K/A k t d e p e n d e n tp a t h w a y i nr a t s P h y t o t h e rR e s,():S a n d a l i oLM,R o d r i g u e z S e r r a n o M,R o m e r o P u e r t a s MC,e ta l R o l eo fp e r o x i s o m e sa sas o u r c eo fr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s(R O S)s i g n a l i n g m o l e c u l e s S u b c e l lB i o c h e m,:D a w o o dRM,E l M e g u i dMA,S a l u mGM,e t a l K e yp l a y e r so fh e p a t i c f i b r o s i s JI n t e r f e r o nC y t o k i n eR e s,():D i x o nL J,B a r n e sM,T a n gH,e t a l K u p f f e r c e l l s i nt h e l i v e r C o m p rP h y s i o l,():P a i kYH,I w a i s a k oK,S e k iE,e t a l T h en i c o t i n a m i d ea d e n i n ed i n u c l e o t i d ep h o s p h a t eo x i d a s e(N O X)h o m o l o g u e sN O X a n dN O X/g p (p h o x)m e d i a t e h e p a t i c f i b r o s i s i nm i c e H e p a t o l o g y,():D o n gS,C h e n Q L,S o n g YN,e ta l M e c h a n i s m so fC C l i n d u c e d l i v e r f i b r o s i s w i t h c o m b i n e d t r a n s c r i p t o m i c a n dp r o t e o m i ca n a l y s i s JT o x i c o lS c i,():T s u c h i d aT,F r i e d m a nS LM e c h a n i s m so fh e p a t i cs t e l l a t ec e l la c t i v a t i o n N a tR e vG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,():K h a d r a w yS M,M o h a m e d HM,M a h m o u dAMM e s e n c h y m a ls t e mc e l l s a m e l i o r a t eo x i d a t i v e s t r e s s,i n f l a mm a t i o n,a n dh e p a t i cf i b r o s i sv i aN r f/HO s i g n a l i n gp a t h w a yi nr a t s E n v i r o nS c iP o l l u tR e s I n t,():K i t a m u r a H,M o t o h a s h iHN R F a d d i c t i o ni nc a n c e rc e l l s C a n c e rS c i,():B e l l e z z a I,G i a m b a n c o I,M i n e l l iA,e t a l N r f K e a p s i g n a l i n gi no x i d a t i v e a n d r e d u c t i v e s t r e s s B i o c h i mB i o p h y sA c t aM o lC e l lR e s,():张晓倩,杨慧,张晓华N r f/HO 信号通路在慢性肝病中的研究中国肝脏病杂志(电子版),():X i a n gM,N a m a n iA,W uS,e ta l N r f:b a n eo rb l e s s i n gi nc a n c e r?JC a n c e rR e sC l i nO n c o l,():C u l l i n a nS B,G o r d a nJ D,J i nJ,e t a l T h eK e a p B T Bp r o t e i n i sa na d a p t o r t h a t b r i d g e sN r f t o aC u l b a s e dE l i g a s e:o x i d a t i v es t r e s ss e n s i n gb yaC u l K e a p l i g a s e M o lC e l lB i o l,():张志群,陈宏辉核转录因子N r f 与肝脏疾病的研究进展中国现代医药杂志,():H uC,E g g l e rA L,M e s e c a rA D,e ta l M o d i f i c a t i o no fk e a p c y s t e i n er e s i d u e sb ys u l f o r a p h a n e C h e m R e sT o x i c o l,():V e l i c h k o v a M,H a s s o n T K e a p r e g u l a t e st h e o x i d a t i o n s e n s i t i v es h u t t l i n go fN r f i n t oa n do u to ft h en u c l e u sv i aaC r m d e p e n d e n tn u c l e a r e x p o r t m e c h a n i s m M o l C e l l B i o l,():S a i t oR,S u z u k iT,H i r a m o t o K,e ta l C h a r a c t e r i z a t i o n so ft h r e em a j o rc y s t e i n es e n s o r so fk e a p i ns t r e s sr e s p o n s e M o lC e l lB i o l,():H a y e sJ D,D i n k o v a K o s t o v aA T T h eN r f r e g u l a t o r yn e t w o r kp r o v i d e s a n i n t e r f a c e b e t w e e n r e d o x a n d i n t e r m e d i a r ym e t a b o l i s m T r e n d sB i o c h e mS c i,():L i uB,F a n gM,H eZ,e t a l H e p a t i t i sBv i r u s s t i m u l a t e sG P De x p r e s s i o nt h r o u g h H B x m e d i a t e d N r f a c t i v a t i o n C e l lD e a t hD i s,():e 肝脏 年月第 卷第期 T a n gW,J i a n g Y F,P o n n u s a m y M,e ta l R o l eo fN r f i nc h r o n i cl i v e rd i s e a s e W o r l dJG a s t r o e n t e r o l,():L i a oW,Y a n gW,S h e nZ,e ta l H e m eo x y g e n a s e r e g u l a t e sf e r r o u si r o na n df o x o i nc o n t r o lo fh e p a t i cg l u c o n e o g e n e s i s D i a b e t e s,():F a t h iR,N a s i r iK,A k b a r iA,e ta l E x e r c i s ep r o t e c t sa g a i n s te t h a n o l i n d u c e dd a m a g ei n r a t h e a r ta n dl i v e rt h r o u g h t h ei n h i b i t i o no fa p o p t o s i sa n d a c t i v a t i o n o f N r f/K e a p /HO p a t h w a y L i f eS c i,:B a b u s i k o v aE,J e s e n a k M,D u r d i kP,e ta l E x h a l e dc a r b o nm o n o x i d ea san e wm a r k e ro f r e s p i r a t o r yd i s e a s e s i nc h i l d r e n JP h y s i o lP h a r m a c o l,S u p p l:L o b o d aA,D a m u l e w i c zM,P y z aE,e ta l R o l eo fN r f/HO s y s t e mi nd e v e l o p m e n t,o x i d a t i v es t r e s sr e s p o n s ea n dd i s e a s e s:a ne v o l u t i o n a r i l y c o n s e r v e dm e c h a n i s m C e l lM o l L i f eS c i,():王甜甜,陈淳媛,杨雷,等 N r f/HO 信号轴在氧化应激性疾病中的机制中南大学学报(医学版),():W uTH,W a n gPW,L i nT Y,e ta l A n t i o x i d a n tp r o p e r t i e so fr e d r a s p b e r r y e x t r a c ta l l e v i a t e h e p a t i cf i b r o s i s v i ai n d u c i n ga p o p t o s i sa n dt r a n s d i f f e r e n t i a t i o no fa c t i v a t e dh e p a t i cs t e l l a t ec e l l s B i o m e dP h a r m a c o t h e r,:K r a j k a K u z n i a k V,P a l u s z c z a k J,C e l e w i c z L,e t a l P h l o r e t a m i d e,a na p p l ep h e n o l i cc o m p o u n d,a c t i v a t e st h eN r f/A R E p a t h w a yi n h u m a n h e p a t o c y t e s F o o d C h e m T o x i c o l,:Q i uM,X i a oF,W a n gT,e t a l P r o t e c t i v ee f f e c t o fH e d a n s a n q iT i a o z h iT a n ga g a i n s t n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e i nv i t r oa n di n v i v o t h r o u g h a c t i v a t i n g N r f/HO a n t i o x i d a n ts i g n a l i n gp a t h w a y P h y t o m e d i c i n e,:Z h a oZ,W a n g C,Z h a n g L,e ta l L a c t o b a c i l l u sp l a n t a r u mNA i m p r o v e s t h e n o n a l c o h o l i c f a t t y l i v e r d i s e a s e b ym o d u l a t i n g t h eAMP K/N r f p a t h w a y A p p lM i c r o b i o lB i o t e c h n o l,():(收稿日期:)(本文编辑:李卫平)慢性丙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病研究现状杨英豪司梁燕梁栋基金项目:年度河南省医学科技攻关计划联合共建项目(L HG J )作者单位:郑州联勤保障部队第九八八医院感染科通信作者:梁栋,E m a i l:q q c o m【摘要】据流行病学统计,部分慢性丙型肝炎患者伴有肝脏脂肪变,并逐步发展为代谢相关脂肪性肝病.本文通过对近年研究进行汇总,论述了慢性丙型肝炎合并代谢相关脂肪性肝病的主要机制为“病毒性”和“代谢性”因素引起的胰岛素抵抗及V L D L分泌途径受损,进而导致糖尿病及脂质代谢紊乱.该现象易引起肝纤维化、肝硬化乃至肝癌.治疗上可通过改变生活习惯,清除丙肝病毒,改善胰岛素抵抗等方法进行干预.【关键词】慢性丙型肝炎;代谢相关脂肪性肝病;胰岛素抵抗;脂质代谢慢性丙型肝炎(c h r o n i c h e p a t i t i sC,CHC)指的是感染丙型肝炎病毒且病程达半年以上或病程不清但符合慢丙肝诊断标准的一种肝脏疾病,CHC是引起肝脏纤维化及原发性肝癌的常见病 因 之 一.代 谢 相 关 脂 肪 性 肝 病(m e t a b o l i ca s s o c i a t e df a t t y l i v e rd i s e a s e,MA F L D)原称非酒精性脂肪性肝病,其主要病理表现为肝脏的炎症及纤维化,是现阶段全世界最为常见的肝脏慢性疾病之一.在既往对两种疾病的研究中,常将二者彼此排除,以使得研究更加准确.然而在临床中发现,有相当部分的慢丙肝患者合并有肝细胞的脂肪变性,继而进展为非酒精性脂肪性肝炎(NA S H).本文旨在对CHC合并MA F L D患者的流行病学、机制、进展、预后和治疗方案等方面进行阐述.一、流行病学概述据统计,全球约有 万人患有CHC.具体到各个国家及地区则流行率各有高低,我国HC V感染者约为 万,丙肝慢性化率为 ,流行率为 .具体到HC V基因型,我国以 b为主(),基因型(G HC V)中a、b亚型各 占 比 约 为、.全 球 成 年 人MA F L D患 病 率 为 ,是最为多见的慢性肝脏疾病,我国MA F L D整体患病率高于,其中有 表现为NA S H,肝脏炎症随病程逐步进展为晚期不可逆纤维化,进而导致肝硬化、肝癌.我国丙 肝 流 行 率 就 世 界 整 体 而 言 是 低 流 行 区 域,然 而CHC患者中,约有 的患者合并有肝细胞脂肪变,相较于普通成年人肝脂肪变发生率远远增高 .因此,了解CHC患者发生肝脂肪变、并发MA F L D的机制,对CHC患者预后的影响及对应治疗方案是十分必要的.二、机制探讨经由病理检查发现,非基因型(即G、G、G、G、G)CHC患者肝细胞脂肪变与MA F L D位置相似,多发生于小叶