NAFLD治疗的现状与策略.ppt

华燕吟华燕吟 教授教授 浙江省人民医院内分泌科主任，主任医师。中华医学会糖尿病分会委员，中国微循环学会糖尿病微循环分会委员，浙江省糖尿病防治中心常务副主任，浙江省医学会内分泌分会副主任委员，浙江省预防医学会理事，浙江省预防医学会慢性病委员会副主任委员。浙江预防医学杂志、浙江心脑防办杂志、浙江医学杂志编委，主要研究方向糖尿病慢性并发症和糖尿病与肥胖。NAFLD的治疗现状与策略的治疗现状与策略目 录NAFLD的流行趋势的流行趋势NAFLD的的综合综合治疗治疗保肝药物在保肝药物在NAFLD的应用价值的应用价值4非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。疾病谱包括单纯性脂肪肝(simple fatty liver，SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化。非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南（2010）正常肝脏正常肝脏 NAFLDNAFLD非酒精性脂肪性肝病欧美等西方发达国家成人NAFLD患病率20203333其中NASH占10102020，肝硬化2 23 3肥胖症患者NAFL患病率60%60%90%90%、NASH20%20%25%25%、肝硬化2%2%8%8%2型糖尿病患者NAFLD患病率为28%28%55%55%高脂血症患者NAFLD患病率为27%27%92%92%非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南（2010）2024/2/27 周二近年来各国相继推出NAFLD诊疗指南2009 欧洲 EASL NAFLD/NASH 指南2010 意大利肝病学 会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）2010 中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年版）2012 BTS+英国移植学会：非酒精性脂肪性肝炎患者的肝移植指南2012 美国胃肠学会：非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2013 澳大利亚全科医生脂肪性肝病实践指南2014 WGO全球指南：非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎2016 欧洲EASL/EASD/EASO临床实践指南：NAFLD的管理中国新NAFLD指南即将发布2024/2/27 周二8102020331029（10 years）427Science.2011 June 24;332(6037):15191523.A:Nonalcoholic Steatohepatitis with cirrhosis.B:bridging fibrosis C:bridging fibrosisSchiffs Diseases of the Liver,10th Edition 1121NAFLD的高患病率和快速增长趋势将推动NAFLD-HCC不断增长目前全球NAFLD患病率为25.24%(22.10-28.65)，而NAFLD患者中HCC发生率为0.44/1000 人/年(0.29-0.66)尽管从目前报道的数据看，NAFLD相关HCC的发生率低于HBV和HCV，但考虑NAFLD/NASH的高患病率和快速增长趋势，其相关的HCC病例数将持续增长Zobair M.Younossi.Hepatology.2015 Dec 28.doi:10.1002/hep.28431全球NAFLD患病率估计然而，肝硬化并非NAFLD发生HCC的必经阶段虽然肝硬化是NASH发生HCC的高危因素，但是诸多研究发现，NASH可不经过肝硬化阶段而直接发展为HCC作者国家NAFLD-HCC研究总数诊断HCC时无肝硬化比例Yasui K et al1日本8749%Ertle J et al1德国3642%Christopher Leung et al2澳大利亚5415%Sahil Mittal et al3美国10735%Fabio Piscaglia et al4意大利14546%1.Sahil Mittal et al.Curr Hepatology Rep.2015;14:87982.Christopher Leung et al.World J Gastroenterol 2015 January 28;21(4):1189-11963.Sahil Mittal et al.Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:124 1314.Fabio Piscaglia et al.HEPATOLOGY 2015;DOI 10.1002/hep.28368有相当一部分有相当一部分NAFLD-HCC患者未发生肝患者未发生肝硬化！硬化！NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现Stergios A.Polyzos.,et al.Multimodal treament options for pathogenetically multiple-hit disease.Clinical Review 2012.NAFLD的临床转归NAFLD患者糖尿病DM、代谢综合征MetS发生显著增高（11年随访结果）Am J Gastroentero,2009,104:861-867DM发生率MetS发生率*non-NAFLD(n=249)NAFLD(n=109)0510152025303540%18.96.133.322.6与non-NAFLD组相比，*P0.05，*P0.00110年前瞻性纵向研究：NAFLD对DM发展的长期影响日本学者山崎（Yamazaki）等调查了NAFLD对DM发展的长期影响2000-2012年8070名参加过2次健康体检（间隔10年）的受试者。排除饮酒（乙醇）20g/d、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性、丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）阳性以及DM患者。根据超声脂肪肝检查结果将6797名合格受试者分为NAFLD组（1058例）和非NAFLD组（5739名），并且根据第2次体检时患者脂肪肝是否消失将NAFLD组进一步分为改善组（631例）和非改善组（427例）。应用逻辑（Logistic）回归模型估算DM发生的多变量比值比（OR）。段晓燕、范建高.EASL 2014:非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究撷萃.中国医学论坛报NAFLD是DM的重要危险因素，改善NAFLD可减少DM的发生DM发生率NAFLDnon-NAFLD0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%9.30%19.70%DM发生率NAFLD非改善组NAFLD改善组25.00%20.00%15.00%10.00%5.00%0.00%23.20%16.50%（OR=0.65）段晓燕、范建高.EASL 2014:非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）研究撷萃.中国医学论坛报NAFLD改善可以使糖尿病发病风险降低35%（OR=1.39）non-NAFLD NAFLD2型糖尿病和前期患者有很高的NAFLD患病率Mohan V,Diabetes Res Clin Pract.2009 Jan 23IGT糖耐量低减糖耐量低减NGT糖耐量正常糖耐量正常IFG空腹血糖受损空腹血糖受损 DM糖尿病糖尿病overall(173/541)NAFLD患病率0102030405060%3254.532.427.322.5NAFLD是糖尿病患者死亡风险增加的重要诱因Am J Gastroenterol 2014 Jul;109(7):1020-5糖尿病患者死于慢性肝病(CLDs)的风险高达2-3倍，主要与非病毒性和非酒精性病因有关系，而这在很大程度上归因于NAFLD。对于NAFLD的早期诊断和治疗，可能对糖尿病患者生存产生有益的临床影响。日本糖尿病患者死因分析NAFLD的治疗改变生活方式：饮食、锻炼提高胰岛素敏感性代谢状态的治疗减肥手术抗炎、抗氧化保肝治疗改变生活方式治疗NAFLD伴或不伴体育锻炼的低热量饮食减轻体重，通常可以减少肝脏脂肪沉积。（1，A）体重下降3%5%以上就可减轻肝脂肪变，但只有高达10%的体重下降才能改善肝脏炎症坏死程度。（1，B）单纯通过体育锻炼只能减轻NAFLD成人的肝脂肪变，对其他肝组织学指标的改善作用尚待明确。（1，B）2012年版美国NAFLD诊疗指南Lifestyle Intervention of weight lossJ Am Diet Assoc.2007;107:1755-1767.代谢状态的治疗高粘血症：阿斯匹林（减少结肠癌和肝癌的发病？）高血压病：沙坦类药物（保肝抗肝纤维化？）高TG血症：-3脂肪酸、贝特类（减少胰腺炎发生率）LDL-C增高：他汀类药物（减少CVD和HCC发生率）IFG/IGT/T2DM：胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂格列酮类格列酮类 增加外周组织胰岛素敏感性增加外周组织胰岛素敏感性 减少游离脂肪酸进入肝脏减少游离脂肪酸进入肝脏 水肿、水肿、CHF、骨丢失、肝损、膀胱癌、骨丢失、肝损、膀胱癌？二甲双胍二甲双胍 减少肝糖异生和糖原分解减少肝糖异生和糖原分解 改善胰岛素的敏感性改善胰岛素的敏感性 对体重的影响小对体重的影响小Lewis JR,et al.Dig Dis Sci,2010,55:560-578胰岛素增敏剂治疗NAFLD二甲双胍不能改善成年NAFLD患者肝组织学病变，故不推荐用于NASH患者肝病的治疗。（1，A）鉴于二甲双胍（500 mg，3次/日）对NAFLD儿童的肝损害无治疗作用，不推荐应用二甲双胍治疗儿童NAFLD。（1，B）皮格列酮可推荐用于肝活检证实的NASH患者肝病的治疗，目前主要用于无糖尿病的NASH患者且需明确其长期疗效及安全性。（1，B）治疗中体重增加;罗格列酮的心脏安全性;吡格列酮增加膀胱癌发病导致其应用更为谨慎。2012年版美国NAFLD诊疗指南二甲双胍不能显著改善NASH患者脂肪变性、炎症改变和纤维化v大型RCT研究荟萃分析和系统回顾进一步证实：二甲双胍不能显著改善NASH患者脂肪变性，炎症改变和纤维化Musso G,Gambino R,Cassader M,et al.Hepatology.2010;52(1):79-104.脂肪变性炎症改变纤维化改变控制血糖减少糖尿病患者肝癌风险台湾国立卫生保险研究数据库糖尿病组HCC发病率比对照组高两倍有效控制血糖可显著降低HCC发病风险二甲双胍组HCC发病风险减少最高（51%），其次为TZD（44%）Lai SW,et al.Am J Gastroenterol.2012;107:46-52.二甲双胍减少肝细胞癌复发糖尿病增加HBV、HCV相关肝癌根治术后的复发率 Eur.JGH.2003;Am.J.Gastroenterol.2004 糖尿病增加非病毒性肝炎相关肝癌根治术后的复发率 JGH 2008与磺脲类药物和胰岛素相比，二甲双胍可减少糖尿病患者肝癌的复发率 WJG 2010;Liver Int.2010.减肥手术NAFLD或NASH不是肥胖症患者前肠减肥手术的禁忌证，除非有明确的肝硬化。（1，A）对于各方面都符合减肥手术条件的NAFLD肝硬化患者，其前肠减肥手术的类型、安全性和疗效尚待明确。（1，B）目前尚不适宜推荐前肠减肥手术作为针对NASH患者肝病治疗的标准方法。（1，B）2012年版美国NAFLD诊疗指南保肝药物治疗NAFLD的指征肝活检提示脂肪性肝炎NAFLD合并进展性肝纤维化NAFLD伴肝酶持续增高基础治疗导致肝酶增高合并MS、T2DM的NAFLD患者合并其他原因的慢性肝炎维生素E治疗NAFLD维生素E（-生育酚，800 IU/d）改善无糖尿病的成年NASH患者的肝组织学损伤。推荐维生素E为成年无糖尿病的NASH患者的首选用药。长期大量应用维生素大量应用维生素E顾虑重重！顾虑重重！拮抗运动治疗对IR的改善作用增加糖尿病的发病率增加全因死亡率增加出血性脑卒中的风险增加男性前列腺癌的发病2012年版美国NAFLD诊疗指南 NAFLD的治疗现状与对策单纯针对某一发病机制的药物难以治愈NAFLD及其相关疾病（DM，CVD）除非早期早期从源头上解决热量过剩和脂肪毒性这一根本问题改变生活方式的非药物治疗与药物治疗并重改变生活方式的非药物治疗与药物治疗并重针对针对MetS组分的药物与保肝抗炎药物并重组分的药物与保肝抗炎药物并重健康宣教改变生活方式增加饱腹感，减少进食量，辅助减重改善胰岛素抵抗，防治糖尿病减少糖尿病患者肝癌的发生及复发显著的抗炎保肝作用，改善实验性NASH改善NAFLD患者的肝酶异常与阿德福韦联用对CHB的治疗有协同作用双环醇二甲双胍NAFLD并IFG患者的药物联合治疗？二甲双胍联合双环醇治疗合并空腹血糖调节受损的非酒精性脂肪性肝病多中心随机对照试验1.是国内抗炎保肝药在非酒精性脂肪性肝病领域的首篇发表于SCI期刊的多中心RCT临床研究论文。2.入组病例数多，完成前后两次CT扫描，有31例完成了前后两次的肝组织穿刺检查，国内抗炎保肝药研究中尚属首次。Ying Han,Jun-Ping Shi,Jian-Gao Fan et al.Randomized,Vitamin E-Controlled Trial of Bicyclol Plus Metformin in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients with Impaired Fasting Glucose.Clin Drug Investig(2014)34:1-7上海交通大学医学院附属新华医院上海交通大学医学院附属新华医院第四军医大学西京消化病医院第四军医大学西京消化病医院卫生部中日友好医院卫生部中日友好医院郑州大学第一附属医院郑州大学第一附属医院杭州市第六人民医院杭州市第六人民医院参加研究单位研究对象研究对象入选标准：（1）符合2010年中国NAFLD诊疗指南之诊断标准（2）体重指数（BMI）在2330 kg/m2之间（3）血清ALT/AST增高1.55倍ULN，持续半年以上（4）无DM史，FPG介于6.17.0mmol/L之间，OGTT除外DM治疗方法 248例合并空腹血糖调节受损（IFG）的非酒精性脂肪性肝病，疗程24周（25例脱落），治疗期间患者每12周随访1次n基础治疗结合口服二甲双胍（500mg,tid）和双环醇片（25mg,tid）试验组（112例）对照组（111例）n基础治疗结合口服二甲双胍（500mg,tid）和维生素E胶丸（100mg,tid）考虑到维生素E由于受到中国药典限制，难以大剂量应用，故本研究采用中等剂量治疗。研究方案研究方案患者背景人体学指标生化学检测CT平扫检查肝活组织学检查（31例前后肝穿）注：随机分组及数据处理均采用SAS 9.2统计软件完成2组患者入组前年龄、性别和疾病特征具有可比性观察项目及指标研究方案统计学分析统计学分析 一般人口学资料比较采用t 检验或 2检验；血清生化学评价采用重复测量数据的方差分析；每个分组每个时间点均值的两两比较 采用重复测量数据多重比较配对的t 检验法；每个时间点上每个分组之间作用的两两比较，采用多元方差分析的方法；肝组织学的疗效分析采用非参数方法；统计学检验均为双侧检验，P0.05为差异有统计学意义；所有统计均通过SAS 9.2统计软件完成；研究结果*与基线期相比，P0.01基线期24周末BMI23.52424.52525.52626.52727.5*双环醇组维生素E组BMI值基线期24周末W/H0.0910.9150.920.9250.930.9350.940.945*双环醇组维生素E组W/H值两组均显著改善BMI和W/H值126.7426.9424.8425.140.940.940.920.92研究结果组别例数指标基线期治疗12周治疗24周双环醇组112TG(mmol/L)2.191.001.730.811.310.74*维生素E组1112.171.011.710.701.290.52*双环醇组112HDL(mmol/L)1.170.371.250.481.360.52*维生素E组1111.150.521.270.541.370.57*双环醇组112空腹血糖FPG(mmol/L)6.530.305.460.414.960.42*维生素E组1116.500.285.470.324.900.38*双环醇组112空腹胰岛素FINS（u/ml）15.544.0312.863.7911.083.19*维生素E组11115.184.0612.523.2810.943.33*双环醇组112胰岛素抵抗指数HOMA-IR4.491.133.131.022.440.74*维生素E组1114.391.213.030.852.380.76*注：*与基线期相比，P0.01两组均显著改善血脂指标及胰岛素抵抗相关指标2双环醇组ALT的改善趋势和结果优于维E组bc bca研究结果组别例数指标基线期治疗12周治疗24周P值值时间分组时间双环醇组112ALT(U/L)98.5536.2146.9519.07 bc35.9516.76 bc0.0000.000a维生素E组11196.7330.0960.4921.72 b44.8615.60 b0.000n1、本研究共测量3次ALT指标，随着时间变化ALT均出现了明显下降；n2、且ALT这种下降与分组有关，双环醇组快于（优于）维生素E组，（a）P0.01n3、两组组内各时间点两两相比，均明显下降，（b）P0.01；n4、与维生素E组相比，双环醇组各时间点改善更显著，（c）P0.01；3研究结果bc bc a双环醇组AST的改善趋势和结果优于维E组组别例数指标基线期治疗12周治疗24周P值值时间分组时间双环醇组112AST(U/L)62.4927.0237.1311.93 bc29.969.55 bc0.0000.022a维生素E组11159.8326.9841.7715.96 b34.0112.22 b0.000n 1、本研究共测量3次AST指标，随着时间变化AST均出现了明显下降n2、且AST这种下降与分组有关，双环醇组快于（优于）维生素E组，（a）P0.05n3、两组组内各时间点两两相比，均明显下降，（b）P0.01 n4、与维生素E组相比，双环醇组各时间点改善更显著，（c）P0.01 3两组均明显改善肝/脾CT比值4*与基线期相比，P0.01基线期24周末*肝/脾CT比值双环醇组维生素E组00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00.740.730.950.92研究结果研究结果*与基线期相比，P0.01；#与对照组相比，P0.01双环醇组维生素E组双环醇组改善NAS和炎症优于对照组50123456肝脏组织学基线期24周末脂肪变炎症气球样变肝纤维化NAS基线期24周末基线期24周末基线期24周末基线期24周末#*1.881.930.941.21.631.470.380.871.311.470.810.874.814.872.132.930.941.070.751NAS：NAFLD活动度积分，是NAFLD病理学诊断和疗效评价定量积分系统，为脂肪变、炎症以及气球样变三项评分之和研究结果双环醇治疗前后肝脏组织学变化 X200治疗前肝脏变性和炎症程度表现（HE染色）治疗后肝脏脂肪变性和炎症程度表现（HE染色）治疗前纤维化表现（网络纤维染色）治疗后纤维化表现（网络纤维染色）双环醇组明显改善肝脏炎症坏死5研究小结在改变生活方式和口服二甲双胍基础上，双环醇组和维生素E组共有223例NAFLD患者按方案完成研究 两组治疗后人体学与生化指标及肝组织学病理改善都较治两组治疗后人体学与生化指标及肝组织学病理改善都较治疗前有显著改善疗前有显著改善 两组患者在治疗期间都未发生明显不良反应两组患者在治疗期间都未发生明显不良反应 双环醇组在改善转氨酶和肝组织学损伤方面显著优于对照双环醇组在改善转氨酶和肝组织学损伤方面显著优于对照二甲双胍联合双环醇可安全有效治疗合并肝酶异常及糖调节受损的NAFLD患者研究结论研究结论改变生活方式的非药物治疗与药物治疗并重改变生活方式的非药物治疗与药物治疗并重针对针对MetSMetS组分的药物与保肝抗炎药物并重组分的药物与保肝抗炎药物并重IRIR抵抗/氧化应激等控制体质量，减少腰围改善IR，纠正代谢紊乱健康宣传教育，改变生活方式减少附加打击保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化积极处理肝硬化的并发症NAFLD的处理意见1.肥胖、DM、MteS患者定期检查肝功能；2.NAFLD患者监测代谢紊乱及其并发症；3.预防、治疗肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症;2010年非酒精性肝病诊疗指南Thank you!