手-性-药-物专题知识培训.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,手 性 药 物专题知识培训,手 性 药 物专题知识培训,第1页,参考书,曾苏主编，,手性药品与手性药理学,，浙江大学出版社，,年出版,郭宗儒编著，,药品化学总论,第,2,版，中国医药科技出版社，,年出版,Camille Georges Wermuth,The Practice of Medicinal Chemistry,2,th,ed.Elsevier,.,卡米尔,乔治,微尔穆特主编，迟玉明主译，,创新药品化学,，广东世界图书出版企业，,年出版,手 性 药 物专题知识培训,第2页,本章内容,手性药品研究意义,手性药品普通概念,手性药品药代动力学,手性药品药效学,手性药品毒理学,实际考虑原因,手 性 药 物专题知识培训,第3页,1.,手性药品研究意义,1,临床药品,1850,种,天然和半合成药品,523,种,化学合成药品,1327,种,非手性,6,种,手性,517,种,非手性,799,种,手性,528,种,以单个对映体给药,509,种,以外消旋体给药,8,种,以单个对映体给药,61,种,以外消旋体给药,467,种,手 性 药 物专题知识培训,第4页,1.,手性药品研究意义,2,在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成手性环境。,手性药品对映体进入生物体内，将被手性环境作为不一样分子加以识别匹配。对映体在药效学、药品动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。,各国药政部门要求在申报具手性新药时，需同时呈报各对映体药理学、毒理学、药品动力学资料。假如两对映体并存对药品药效与毒性无显著影响，才可考虑应用消旋体，不然必须应用单一手性化合物。,手 性 药 物专题知识培训,第5页,1.,手性药品研究意义,3,我国药品管理法也已经明确要求，对手性药品必须研究光学活性纯净异构体药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和同意上市。只停留在消旋体药品研究与开发水平上，已不符合国际与我国药品法规要求。,近数十年来发觉了许多特异性催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一个对映体产生；另外，伴随当代分析技术进步，手性分离方法也不停涌现，技术上使供给单一手性药品成为可能。,手 性 药 物专题知识培训,第6页,手性药品带来市场效益及增加需求,年度,手性药品销售,比上年增加,1320,亿美元,13%,1999,年,1170,1997,年,910,21%,1993,年,356,22%,1990,年,180,1997,年 全世界,100,个热销药品（,852,亿美元）中，,50,个是单一对映体（手性药品，,428,亿美元）,1993,年,97,个热销药品中，手性药品仅占,20%,手 性 药 物专题知识培训,第7页,手 性 药 物专题知识培训,第8页,2.,手性药品普通概念,2.1,药品手性,2.2,手性药品表示方法,2.3,手性药品作用立体选择性,手 性 药 物专题知识培训,第9页,2.1,药品手性：立体化学术语,1,分子中结构基团在空间三维排列不一样化合物称为,立体异构体,。,在空间上不能重合，互为镜像关系立体异构体称为,对映体（,enantiomer,）,。这一对化合物就像人左右手一样，称为含有,手性（,chirality,）,。即“手性”用来表征有旋光性分子三维结构特征。,当一个不对称分子不能与自己镜像相重合，而且有使偏振光振动面旋转性质时，称作,手性分子,。,手 性 药 物专题知识培训,第10页,2.1,药品手性：立体化学术语,2,分子手性是因为分子中含有,手性中心（,chiral center,）,、,手性轴（,chiral axis,）,或,手性面（,chiral plane,）,所致。,当药品分子中四面体碳原子上连接有,4,个互不相同基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。,分子中若含有,n,个手性中心，理论上将产生,2,n,个立体异构体（可产生内消旋分子时会降低异构体数）其中有,2,n-1,对对映体。在对映体之间，对应手性原子绝对构型相反。那些不是对映体立体异构体称为,非对映体（,diastereomer,diastereoisomer,）,。,手 性 药 物专题知识培训,第11页,2.1,药品手性：立体化学术语,3,含有手性特征药品称作,手性药品,。,对映体在对称环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称环境中，比如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，因为蛋白质分子非对称性，与对映体识别方向和结合位点不一样，造成生物活性差异。,非对映体之间，彼此属于不一样结构化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。,手 性 药 物专题知识培训,第12页,2.1,药品手性：立体化学术语,4,对映体之间，除了使偏振光发生偏转程度相同而方向相反之外，其它理化性质相同。所以，对映体又称为,光学异构体,。非对映体则包含了几何异构体和含有光学活性但没有镜像关系立体异构体。,最常见手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子组成手性物质也会有两种不一样,R,和,S,构型，形成对映体或非对映异构体。,其它手性原因有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯含有不稳定手性原因。,手 性 药 物专题知识培训,第13页,药品手性原因,1,手性四面体,手性碳,手性硫,手性叔胺,手 性 药 物专题知识培训,第14页,药品手性原因,2,取代丙二烯类手性轴,环芳香类手性平面,取代联苯手性轴,手 性 药 物专题知识培训,第15页,杀虫剂棉酚（,Gossypol,）及其对映体,因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，含有手性轴，有左、右旋对映体。,手 性 药 物专题知识培训,第16页,药品手性原因,3,螺旋手性（,Spiral Chirality,）：左手螺旋和右手螺旋因旋转方向不一样，不能重合在一起。,非平面性环,状化合物能够认为是螺旋一个别，因而产生对映体。,手 性 药 物专题知识培训,第17页,1,4-Benzodiazepines,P,螺旋,M,螺旋,因为,C,2,-C,3,-N,4,-C,5,扭角方向不一样，为正角和负角，分别用,P,（,plus,）和,M,（,minus,）表示。虽为手性分子，但两种构象相互转变能垒不高，在室温下能够相互转化，故不表现光学活性。,手 性 药 物专题知识培训,第18页,2.2,手性药品表示方法,1,左旋体和右旋体,能使偏振光偏振面按顺时针方向旋转对映体称为,右旋体（,dextrotatory,）,，在药名前用,d,-,或,(+)-,表示；反之，称为,左旋体（,levorotatory,）,，在药名前加,l,-,或,(-)-,表示。,外消旋体（,racemate,）,则是由等量左旋体和右旋体组成，没有旋光性，在其药名前用,dl,-,或,(,)-,表示。这种表示方法，直观地反应了对映体之间光学活性差异，不过不能提供药品分子三维空间排列或绝对构型信息。,手 性 药 物专题知识培训,第19页,2.2,手性药品表示方法,2,D,和,L,系统,以标准参考物化学相关性来确定药品立体化学构型。,标准参考物有糖类如,D-,甘油醛,，氨基酸如,L-,丝氨酸,。,在,RRXHC,型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或,1,号碳原子置于上方，照,Fisher,投影，在所得投影式中,X,在右边者称为,D,型，如,D-(+)-,甘油醛；,X,在左边者称为,L,型，如,L-(-)-,甘油醛；外消旋体表示为,DL-,甘油醛。,手 性 药 物专题知识培训,第20页,2.2,手性药品表示方法,2,D,和,L,系统,因为,D/L,构型表示法与表示旋光方向,d,和,l,轻易混同，且意义不甚明确，当前多限于糖和氨基酸立体化学命名。,手 性 药 物专题知识培训,第21页,2.2,手性药品表示方法,3,R,和,S,系统,将手性中心取代基按原子序数依次排列，,abcd,，把,d,作为手性碳原子顶端，,a,、,b,、,c,为四面体底部,3,个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为,R,型，若为逆时针方向排列者，称为,S,型。,手 性 药 物专题知识培训,第22页,手 性 药 物专题知识培训,第23页,手 性 药 物专题知识培训,第24页,手 性 药 物专题知识培训,第25页,Determination of absolute configuration,X-ray diffraction(XRD),Vibrational circular dichroism(VCD),Other methods,手 性 药 物专题知识培训,第26页,Determination of enantiomeric purity,Polarimetry,Nuclear magnetic resonance(NMR),Direct enantioselective chromatography/electrophoresis,Indirect enantioselective chromatography/electrophoresis,手 性 药 物专题知识培训,第27页,2.3,手性药品作用立体选择性,优对映体（,eutomer,Eu,）,：一对对映体中与受体有较强亲和力或有较高药理活性一个对映体。,劣对映体（,distomer,Dis,）,：一对对映体中与受体有较弱亲和力或有较低药理活性一个对映体。,优劣比（,eudismic ratio,ER,）,：优对映体活性与劣对映体活性比值，是对映体药理作用立体特异性量度。优劣比值越大，立体特异性越高。,优劣指数（,eudismic index,EI,）,：优劣比值对数，即,logER,。,手 性 药 物专题知识培训,第28页,对映体优劣指数差异,手 性 药 物专题知识培训,第29页,经验总结,比较优映体与外消旋体活性，四种情况：,活性比,2,（,Eu,Rac 2,），劣映体为优映体竞争性拮抗剂，较少见,活性比,2,（,Eu,Rac=2,），只有优映体起作用而劣映体不发挥作用，手性化合物展现立体选择性,活性比,2,（,Eu,Rac,S,-(-)-,，有,4,种是,S,-(-)-,R,-(+)-,，有,3,种无立体选择性。,手 性 药 物专题知识培训,第46页,苯二氮卓类,苯二氮卓类结合显示出,S,-,立体化学优先。,S,-,奥沙西泮琥珀酸酯（,S,-Oxazepam succinate,）比其对映体结合能力强,40,倍。,采取白蛋白凝胶柱可分离,S,-,托非索泮（,S,-Tofisopam,）,P,和,M,构象，但,R,-,对映体两种构象无法分离。,手 性 药 物专题知识培训,第47页,色氨酸（,Tryptophan,）,色氨酸和其它吲哚类也在苯二氮卓部位发生结合反应，,L,-,色氨酸与人和牛血清白蛋白结合要比,D,-,色氨酸大,100,倍。,手 性 药 物专题知识培训,第48页,1,酸性糖蛋白结合,1,酸性糖蛋白,血清含量只有白蛋白,3,，作用较小。但在疾病状态，其含量显著增加，这对与之显著性结合药品含有主要意义。,与,1,酸性糖蛋白结合药品种类较多，并能展现立体选择性。,有些药品可同时与血清白蛋白和,1,酸性糖蛋白发生程度不一样结合。,手 性 药 物专题知识培训,第49页,S,-,普萘洛尔（,S,-Propranolol,）,(,S,)-,普萘洛尔是展现药理活性有效对映体,1,酸性糖蛋白对,(,R,)-,普萘洛尔结合,(,S,)-,异构体,1,酸性糖蛋白是主要与普萘洛尔结合血浆蛋白,中国人与高加索人血浆,1,酸性糖蛋白水平低于世界其它民族，这些人群对普萘洛尔敏感性较高,手 性 药 物专题知识培训,第50页,血浆蛋白结合作用,血浆结合也会影响药品代谢转化。只有游离型药品能够进入细胞内被药品代谢酶生物转化，那些被血浆蛋白结合强对映体，被代谢去除速率和概率较低。,血浆结合还会影响肾脏去除作用。肾小球滤过作用与血浆中游离型药品或代谢产物浓度成正比。对映体与血浆蛋白结合程度不一样，则二者被肾小球滤过速率和总量有差异，因而产生肾去除有立体选择性。,手 性 药 物专题知识培训,第51页,组织结合作用,手性药品与组织结合立体选择性在一定程度上是因为血浆蛋白结合立体选择性所致。比如,S,-,布洛芬（优映体）分布在关节滑液浓度高于,R,型对映体，是因为在血浆内游离,S,-,布洛芬浓度较高。反之，脂肪细胞却优先摄取,R,-,布洛芬。,手 性 药 物专题知识培训,第52页,组织结合作用,特定组织对某种对映体含有选择性结合作用。比如,S,-,亚叶酸（,Folinic acid,）向癌细胞中浓集程度高于非天然,R,-,亚叶酸。,手 性 药 物专题知识培训,第53页,3.3,手性药品代谢作用,体内代谢过程有两个功效：一是帮助生成新细胞结构物质，二是产生化学分子以有利于其功效发挥和降解与消除体内废物与毒性物质。,细胞色素,P450,（,CYP,）是体内主要药品代谢酶，含有广泛底物。,药品代谢酶对药品生物转化在,I,相和,II,相反应均表现出立体选择性作用，这种选择性包含有对底物（原药品）和产物（代谢物）手性要求，手性中心转化，和对映体之间相互作用等。,手 性 药 物专题知识培训,第54页,手性代谢类型,两个对映体与代谢酶形成非对映体复合物，含有不一样代谢速率，称为,底物立体选择性,。,非手性分子代谢生成一个新手性中心，并以不一样速率形成对映体，称为,产物立体选择性,。,手性分子以不一样速率代谢生成第二个手性中心，形成非对映体，称为,底物,-,产物立体选择性,。,手 性 药 物专题知识培训,第55页,底物立体选择性,手性药品两个对映体分子原子或基团在空间不一样取向，造成酶活性中心易于识别、匹配和结合某一个异构体，此立体选择性使该异构体代谢反应速率高，呈优势代谢，与其对映体差异普通为,2,5,倍。,若手性中心距离催化反应位点较远，则代谢转化选择性较低。,手性药品代谢位点若未发生在手性中心上，则原有手性中心仍保持不变。,手 性 药 物专题知识培训,第56页,底物立体选择性,手 性 药 物专题知识培训,第57页,底物立体选择性,在代谢过程中往往有多个酶系参加同一药品生物转化，催化不一样反应，造成立体选择性程度不一样。比如,Propranolol,萘环,4,羟化,R,-(+)-,优先,侧链氧化脱胺,R,-(+)-,优先,直接葡萄糖醛酸化,S,-(-)-,优先,手 性 药 物专题知识培训,第58页,底物立体选择性,对映体代谢可能有不一样方式，比如抗癫痫药美芬妥因（,Mephenytoin,）,R,和,S,构型生成不一样立体选择性代谢产物，这是由细胞色素,P450,多态性所致。,手 性 药 物专题知识培训,第59页,抗凝血药华法林（,Warfarin,）,手 性 药 物专题知识培训,第60页,产物立体选择性,非手性药品体内代谢可发生立体特异性转化，产生手性代谢物。比如氟哌啶醇酮基被还原成仲醇，为,S,构型，该酮基为,前手性中心,。,手 性 药 物专题知识培训,第61页,产物立体选择性,当代谢产物含有活性时，产物立体选择性就含有主要意义。,手 性 药 物专题知识培训,第62页,底物和产物对映体选择性,手 性 药 物专题知识培训,第63页,手性中心在体内翻转,光学活性物质被代谢成它对映体现象，称作手性翻转（,chiral inversion,）。,手性翻转可使药品活性发生较大改变。,代谢过程主要经过两种机制引发外消旋化，通常与差向立体异构相关。一是存在能可逆结合基团，引发结合中间体差向立体异构化；二是两种代谢路径含有相反反应结果，如氧化与还原，引发差向立体异构化。,手 性 药 物专题知识培训,第64页,2-,芳基丙酸类非甾体抗炎药,S,和,R,型异构体对环氧合酶体外抑制活性差异很大，,S,型活性强于,R,型,10,800,倍。但在体内活性差异却很小。比如,S,-,布洛芬体外抑制环氧合酶作用强于,R,型,160,倍，但在体内只相差,1.4,倍。,在体内发生了单向手性代谢转化，由低活性,R,构型转变成,S,构型。这就是为何大多数,2-,芳基丙酸类抗炎药均使用消旋物原因。,但因为个体差异等原因，不易控制有效剂量。尤其当肾功效减弱时，优映体积蓄，经过抑制肾环氧合酶，可加剧肾局部缺血，发生毒副反应。现已经有,S,-(+)-Ibuprofen,上市。,手 性 药 物专题知识培训,第65页,R,-,布洛芬手性翻转,R,-(-)-,异构体与辅酶,A,反应，经辅酶,A,合成酶催化生成酰化辅酶,A,硫酯，再经辅酶,A,消旋酶催化发生消旋化，生成烯醇化中间体，然后被辅酶,A,水解酶水解，生成,R,-(-)-,和,S,-(+)-,型各半代谢产物。,S,-(+)-,异构体不能生成酰化辅酶,A,硫酯，所以手性翻转只限于由,R,型转变成,S,型单向代谢转化。,非活性,R,-(-)-,布洛芬作为活性,S,-(+)-,布洛芬前药发挥作用。,手 性 药 物专题知识培训,第66页,手 性 药 物专题知识培训,第67页,相反代谢路径转化,由醇脱氢酶催化醇,-,酮转化：,其它氧化还原转化：,手 性 药 物专题知识培训,第68页,对映体对映体相互作用,手性药品一对对映体若被同一个酶代谢转化，则分别用两个异构体与用消旋体发生代谢情况是不一样，造成药理作用差异。,两个异构体竞争酶活性中心，结合程度不一样造成速率不一样，当给以消旋体时，会发生竞争性抑制作用。,两个异构体只有一个是竞争性抑制剂，当给以消旋体时，只有一个对映体代谢作用受影响。,一个对映体是酶底物，另一个是该酶抑制剂，后者抑制了前者代谢转化。,这种现象会造成因服用消旋体造成与服用单个对映体药代和药效性质差异。,手 性 药 物专题知识培训,第69页,Ic,类抗心率失常药普罗帕酮（,Propafenone,）,R,和,S,型异构体阻断钠通道强度是相同，但只有,S,型有中等强度阻断,肾上腺受体活性。,当口服一定剂量,S,-,普罗帕酮时，因达不到有效浓度，不能产生,阻断作用。但使用消旋普罗帕酮时，却可出现该药理作用。,肝微粒体酶,P4502D6,催化,S,-,普罗帕,酮羟基化代谢反应。,R,-,普罗帕酮是,该酶竞争性抑制剂。给以消旋体,后,S,型代谢去除过程显著减慢，,血药浓度提升，大约是给单一,S,-,普,罗帕酮,2,倍。,手 性 药 物专题知识培训,第70页,对氯苯丙胺（,p,-Chloroamphetamine,）,S,-(+)-,体中枢兴奋作用强于,R,-(-)-,体,S,-(+)-,体对,R,-(-)-,体代谢有,9,倍抑制作用，而,R,-(-)-,体对,S,-(+)-,体代谢只有,2,倍抑制作用,服用消旋体使劣映体生物利用度加倍,手 性 药 物专题知识培训,第71页,美沙芬（,Methorphan,）,左美沙芬含有镇痛活性,右美沙芬抑制左美沙芬代谢，使其镇痛作用增强，作用时间延长,理论上认为，若劣映体副作用很小或无，且能抑制其优映体代谢与去除，那么这种相互作用被视为是有益，临床上能够以消旋体给药。,手 性 药 物专题知识培训,第72页,3.4,手性药品排泄,手性药品肾脏排泄经过肾小球滤过和肾小管分泌，含有立体选择性。,肾小球滤过药量是滤过速率与血浆中游离药品浓度乘积，所以与手性药品同血浆蛋白结合选择性亲密相关。,比如,S,-(-)-,维拉帕米（,Verapamil,）及其代谢产物,S,-,去甲基维拉帕米，与血浆蛋白结合率较低，肾小球滤过较强，其肾去除作用高于,R,-(+)-,型异构体。,手 性 药 物专题知识培训,第73页,3.4,手性药品排泄,因为肾小管上皮细胞上含有负离子或正离子转运蛋白，它们与手性药品两个对映体有不一样选择性相互作用，所以肾小管主动分泌与重吸收净结果含有立体选择性。而且，因为转运蛋白有饱和性，消旋药品两个对映体会竞争蛋白结合位点，致使两个对映体排泄性质不一样。比如，消旋氧氟沙星中，,R,-(+)-,型异构体抑制了肾脏对,S,-(-)-,型主动分泌，与单纯给,S,-,氧氟沙星相比，降低了肾脏消除率。,手 性 药 物专题知识培训,第74页,4.,手性药品药效学及毒理学,对映体有相同药理活性,对映体活性类型相同但强度不一样,只有一个对映体有药理活性,对映体有不一样或相反药理活性,手 性 药 物专题知识培训,第75页,对映体有相同药理活性,有些手性药品两个对映体药理作用和强度，以及与消旋体之间没有显著差异，那么从科学观点和经济考虑，无需开发成单一立体异构体药品。,手 性 药 物专题知识培训,第76页,抗心率失常药氟卡尼（,Flecainide,）,R,和,S,型异构体抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区分，综合评价二者分不出优劣，同时也与消旋体差不多，所以临床使用消旋氟卡尼。,手 性 药 物专题知识培训,第77页,对映体活性类型相同但强度不一样,S,-(-)-,氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶,II,活性是,R,-(+)-,型,9.3,倍，是消旋体,1.3,倍。对各种细菌抑菌活性,S,型强于,R,型,8,128,倍。左氟沙星已经取代了市场上使用消旋氧氟沙星。,手 性 药 物专题知识培训,第78页,对映体活性类型相同但强度不一样,S,-(+)-,萘普生（,Naproxen,）抗炎和解热镇痛活性约为,R,-(-)-,体,10,20,倍，所以，临床用其,S,-(+)-,对映体。,手 性 药 物专题知识培训,第79页,只有一个对映体有药理活性,手性药品中最常见现象是只有一个异构体有药理活性，而另一个没有或几乎没有活性，表现出药品与生物靶点作用立体选择性。,手 性 药 物专题知识培训,第80页,肾上腺素能药品,拟肾上腺素药品，,R,构型,抗肾上腺素药品，,S,构型,手 性 药 物专题知识培训,第81页,二氢吡啶类钙拮抗剂,3,5-,二羧酸酯基不一样，组成了分子不对称轴，形成对映体，,S,型为活性体。,手 性 药 物专题知识培训,第82页,甲基多巴（,Methyldopa,）,只有,S-,对映体含有降血压作用,手 性 药 物专题知识培训,第83页,肝保护剂联苯双酯,因为联苯基存在阻转作用，形成两个互为对映体阻转异构体，室温下可稳定存在。右旋体为活性体。,手 性 药 物专题知识培训,第84页,对映体有不一样或相反药理活性,一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂,对映体含有相反作用,一个对映体主要含有治疗作用，另一个对映体主要产生副作用,两种对映体可产生类型不一样药理作用，都可作为治疗药,对映体作用互补性,手 性 药 物专题知识培训,第85页,一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂,R,-(-)-,异丙肾上腺素是,1,受体激动剂，而其,S,-(+)-,异构体则以大约相当亲和性作为,R,-(-)-,体竞争性拮抗剂,平滑肌收缩,l,dl,d,10,-5,10,-4,10,-3,10,-2,手 性 药 物专题知识培训,第86页,一个对映体为另一对映体竞争性拮抗剂,多巴酚丁胺（,Dobutamine,）,R,-(-)-,型对映体对,1,受体激动作用强于,S,-(+)-,型，而对受体呈拮抗作用；反之,S,-(+)-,型对映体对受体呈激动作用。,手 性 药 物专题知识培训,第87页,对映体含有相反作用,巴比妥类化合物,其,S,-(-)-,体是镇静药，对中枢神经系统有抑制作用；而,R,-(+)-,体则是惊厥剂，含有中枢神经系统兴奋作用。左旋体作用更强，所以其外消旋体表现为镇静作用。,手 性 药 物专题知识培训,第88页,一个对映体主要含有治疗作用，另一个对映体主要产生副作用,静脉麻醉药氯胺酮（,Ketamine,）,S,-(+)-,异构体有分离麻醉作用，而,R,-(-)-,异构体则可产生兴奋和精神紊乱。,手 性 药 物专题知识培训,第89页,一个对映体主要含有治疗作用，另一个对映体主要产生副作用,喷他佐辛（,Pentazocine,）镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人担心烦躁。,手 性 药 物专题知识培训,第90页,一个对映体主要含有治疗作用，另一个对映体主要产生副作用,司来吉兰（,Selegiline,）是单胺氧化酶抑制剂，用于抗抑郁，其治疗作用起源于左旋体。右旋体不但无治疗作用，而且其代谢物,(+)-,安非他明（,Amphetamine,）有中枢兴奋作用，所以临床以,R,-(-)-,体供用。,Selegiline,Amphetamine,手 性 药 物专题知识培训,第91页,两种对映体可产生类型不一样药理作用，都可作为治疗药,右丙氧芬（,Dextropropoxyphene,）具镇痛作用，其对映体左丙氧芬（,Levopropoxyphene,）无镇痛作用但却是有效镇咳药。二者分别药用，商品名也呈镜像。,手 性 药 物专题知识培训,第92页,两种对映体可产生类型不一样药理作用，都可作为治疗药,奎宁奎尼丁（,quinine,quinidine,）两个异构体都有抗疟、解热、氧化毒性和骨骼肌及心肌抑制作用。然而，奎宁主要用于解热和抗疟，奎尼丁对心肌作用更强，用于心房纤颤和其它心律不齐。,手 性 药 物专题知识培训,第93页,两种对映体可产生类型不一样药理作用，都可作为治疗药,左旋咪唑（,levamisole,）有驱虫和免疫刺激作用，而右旋咪唑（,dextramisole,）有抗抑郁作用。,手 性 药 物专题知识培训,第94页,对映体作用互补性,普萘洛尔,S,-(-)-,对映体受体阻断作用比,R,-(+)-,体强约,100,倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药作用都要好。,手 性 药 物专题知识培训,第95页,手性药品毒理学,对映体之一有毒性,对映体生物转化增加毒性,沙立度胺事件,手 性 药 物专题知识培训,第96页,对映体之一有毒性,抗风湿药青霉胺（,Penicillamine,）,D-,型无生物毒性，而,L-,型毒性强且具潜在致癌作用。,D-Penicillamine,化合物,缓冲液,肾,肝,L-,青霉胺,12,55,27,D-,青霉胺,1.5,7,2.3,青霉胺致突变选择性,手 性 药 物专题知识培训,第97页,对映体生物转化增加毒性,局麻药丙胺卡因（,Prilocaine,）两种对映体局麻作用相近，其,S,-(+)-,型水解迟缓，但,R,-(-)-,对映体可快速水解生成造成高铁血红蛋白症甲苯胺，含有血液毒性。,手 性 药 物专题知识培训,第98页,沙立度胺（,Thalidomide,）事件,在,20,世纪,60,年代出现沙立度胺事件，成为药学史上沉痛教训。,R,-(+)-,和,S,-(-)-,沙立度胺都有镇静作用，可用于缓解妊娠妇女晨吐反应，因而我国仿制时将其称为“反应停”。,S,-(-)-,沙立度胺还有免疫抑制活性。,无数妇女服用了消旋药品，减轻了反应，但随即产下了数千例畸胎。,手 性 药 物专题知识培训,第99页,手 性 药 物专题知识培训,第100页,沙立度胺（,Thalidomide,）事件,原因出自代谢产物。,S,-(-)-,沙立度胺二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸，后者可渗透胎盘，干扰胎儿谷氨酸类物质转变为叶酸生化反应，从而干扰胎儿发育，造成畸胎。而,R,-(+)-,异构体不易与代谢水解酶结合，不会产生相同代谢产物。,手 性 药 物专题知识培训,第101页,沙立度胺（,Thalidomide,）事件,沙立度胺手性中心含有中等强度酸性，室温下在,DMF,水溶液中立体异构化非常慢。当,pH 7.4,时异构化速度加紧，深入将温度升高到,37C,时，外消旋化,t,1/2,=2.5h,。在血清白蛋白溶液中，于,37C,、,pH 9.0,条件下其外消旋化,t,1/2,降低到,3.6min,，所以在血液中存在,R,-,和,S,-,沙立度胺应该是等量。,手性药品药品化学、药品动力学、药理学、毒理学、药剂学、药品分析及制药化学已成为近代药学研究一个主要方向。,手 性 药 物专题知识培训,第102页,手性药品研究中实际考虑原因,劣映体本身或其代谢物产生毒副作用，不再使用外消旋体。,对映体之间相互作用有利，仍使用外消旋体。,在手性药品研发领域，制药工业当前总趋势是，将外消旋体转换成单一对映体，不但提升质量，还延长药品寿命。,外消旋体和其两种单一对映体是不一样,3,种实体，要分别研究。去除分子中无须要手性中心，可有效降低对应工作量。,手 性 药 物专题知识培训,第103页,