新型冠状病毒感染与心肌损伤关系的研究进展.pdf

心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8865DOI:10.3969/j.issn.1007-5062.2023.08.018新型冠状病毒感染与心肌损伤关系的研究进展 尤宏钊康连鸣基金项目：中国医学科学院阜外医院青年科学基金(2022-FWQN08)作者单位：100037 中国医学科学院阜外医院 心内科通信作者：康连鸣，主任医师，教授，主要从事心肌病、心力衰竭治疗。E-mail：关键词 新型冠状病毒;心肌损伤;心肌炎;心力衰竭中图分类号 R54 文献标志码 A 文章编号 1007-5062（2023）08-865-04综述新 型 冠 状 病 毒 病（coronavirus disease 2019，COVID-19）,是 由 以 新 型 冠 状 病 毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2）感染引起造成多器官受累的传染性疾病,是当下全球公共卫生重大挑战。SARS-CoV-2 不仅可以导致严重的肺炎，也可以导致其它脏器功能损伤，尤其是心肌损伤一直被持续关注和广泛报道。病毒所致心肌损伤机制尚不完全清楚，可能与病毒通过心肌细胞表面的 ACE-2 受体进入心肌细胞，造成心肌细胞直接损伤，还可能与免疫炎症反应、心脏局部供/需氧不平衡、血栓形成等多种途径造成心肌损伤有关。在疫情早期，我国学者报道因COVID-19 住院的患者中约 19.7%会出现心肌损伤且住院期间的死亡风险明显升高1。Omicron 毒株与原始毒株相比，虽然在重症患者人数和死亡率呈现明显下降趋势2，但在老年和既往存在心血管疾病等高危患者中心肌损伤的发生率却会出现增加3,为 COVID-19 并发症的诊治提出了新的挑战。因此，充分认识 SARS-CoV-2 对心肌损伤的机制和临床表现，有助于在未来疫情中更好的防范。本文就这一热点问题做出相关综述。一、新型冠状病毒造成心肌损伤的机制SARS-CoV-2 造成心肌损伤的机制十分复杂。疫情早期有报道发现 SARS-CoV-2 感染后心肌细胞中 ACE2 受体高表达，并和病毒中 S 蛋白特异性结合，因此认为病毒可以直接侵入心肌细胞导致心肌变性,坏死和功能异常4。随着病理学和分子学研究的逐步深入，人们发现过度的炎症反应和免疫应答是心肌损伤/心肌炎的主要原因5。COVID-19 患者外周血中促进炎症反应细胞因子，如 IL-6、INF-2、IFN-等的表达水平明显升高，并与病情严重程度呈现显著的相关性6，组织病理学提示心肌组织中局灶性淋巴细胞浸润，以CD4+T 细胞为著7。CD4+T 细胞在感染后迅速被激活，产生大量粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，后者会进一步激活 CD14+、CD16+的单核细胞产生更多的 IL-6，参与免疫炎症反应8。Pellegrin等9发现 COVID-19 患者存在明显的心肌细胞坏死，这种心肌坏死病理改变与心梗相比，其微血栓的纤维蛋白明显增加，且末端补体 C5b-9 免疫染色阳性，这提示 SARS-CoV-2 所致微血栓的形成在病毒感染所致心肌炎或心肌损伤中起到重要的作用。病毒导致血管内皮损伤及功能障碍，炎症细胞局部富集加重血管壁的损伤；高炎症状态、心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8866发热、缺血造成的供/氧不平衡等都会造成血流动力学异常10,导致血管收缩，增加血管阻力，血液在局部形成瘀滞11，即微血栓形成。除了炎症反应和微血栓形成,急性呼吸系统窘迫综合征和正压通气造成右心负荷增加以及右心功能不全、应激状态下肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活12、继发细菌感染后造成的脓毒血症等非心脏原因引起的病理生理学过程也在 SARS-CoV-2 造成心肌损伤中起到了重要的促进作用。二、新型冠状病毒造成心肌损伤的诊断及临床表现2020 年中国新型冠状病毒肺炎相关心肌损伤的临床管理专家建议中，将心肌损伤定义为：COVID-19 确诊或疑似患者中，出现心肌损伤标志物（心肌肌钙蛋白 I 或心肌肌钙蛋白 T）升高和（或）降低超过第 99 百分位上限，且无心肌缺血的临床证据，可伴 B 型利钠肽或 N 末端 B 型利钠肽原水平升高13。目前的研究认为高龄、既往有心血管疾病病史，如冠心病,房颤以及先天性心脏病等更易出现心肌损伤14。在实际临床工作中，COVID-19 所致心肌损伤的临床表现和严重程度不尽相同，患者可表现为轻微疲劳感和呼吸急促,症状加重时有胸闷、胸痛、心悸和晕厥等症状，危重者可表现为恶性心律失常、心力衰竭甚至是心源性休克15。在 COVID-19 大流行期间，心肌炎曾被认为是心肌损伤的典型表现，按病情严重程度可分为急性心肌炎和暴发性心肌炎。心肌炎患者的临床表现不尽相同，包括病毒感染相关前驱症状，如发热、咳嗽、咽痛、流涕、腹泻等，部分患者可表现心肌酶学异常，但没有临床症状，自然病程具有自限性；更多普通急性心肌炎患者临床表现为胸痛、胸闷、心悸、乏力、活动耐力明显下降等症状；暴发性心肌炎起病急骤，病情迅速进展，可表现为进行性加重的呼吸困难、水肿，乃至晕厥等症状，这可能与严重的低血压,低心排血量以及恶性心律失常相关，早期死亡率极高。心肌炎患者的心电图表现往往是非特异性的（如低电压、广泛导联 ST 段及 T 波改变和传导阻滞等），且除窦性心动过速（120 次/min）外，大多数心电图改变与结局不良事件的发生并不相关。约 70%的患者会出现室壁运动减低、左心室收缩功能减低等。心脏磁共振呈现弥漫性室壁增厚和水肿，甚至类似 Takotsubo 综合征样改变16。在排除急性心肌梗死和应激性心肌病等急性心肌损伤后即可临床诊断 SARS-CoV-2 相关心肌炎。血栓事件是 COVID-19 患者较为常见的致死性心血管事件。SARS-CoV-2 感染不仅增加动脉粥样硬化基础上的斑块破裂和血栓形成风险，导致 1型心肌梗死，还可能发热、缺氧、心动过速和交感过度兴奋等原因，导致心肌氧供-需不匹配，发生 2 型心肌梗死。一项观察性研究表明，在SARS-CoV-2 感染患者合并肌钙蛋白升高的患者中,约61%患者存在心脏核磁的异常，其中仅6.7%有可疑心肌炎的表现，而心梗比例达到了 13%，微梗死比例为 9%,并进一步提出由冠脉事件引起的血栓型和微循环障碍型心肌损伤可能占据了COVID-19 合并心肌损伤的主导地位17。SARS-CoV-2 感染部分患者还会表现为 Takotsubo 综合征样的表现18。可能的机制与血管紧张素 II 的产生和释放可以激活交感神经系统19，大量儿茶酚胺释放导致冠状动脉血管痉挛以及直接细胞毒作用等因素相关。同时,SARS-CoV-2 感染对于心肌梗死患者的长期预后也会产生影响。有病例报道认为 SARS-CoV-2 感染合并心肌梗死患者血栓负荷更重20，且这些患者即便经过了有效的血运重建，术后左心室收缩功能相对更低且住院时间明显延长，院内不良事件的发生风险明显升高21。在 SARS-CoV-2 感染出现心肌损伤的患者中,心律失常的发生率为 6%17%，这一比例在重症患者中更高,可达到 44%22。心电图广泛导联ST-T 改变、QRS 波显著延长、窦性停搏和高度房室阻滞，常常是心肌损伤后发生的心电图改变。心肌细胞水肿导致膜电位不稳定电解质紊乱和血心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8867流动力学变化等因素,是发生心律失常的诱因。作为感染后发生心源性猝死主要因素23。恶性心律失常,特别是心脏骤停的发生与院内不良事件的发生明确相关24,是心肌损伤预后不良的重要危险因素。急性心力衰竭的发生与 SARS-CoV-2 感染后心肌损伤密不可分25。一项来自武汉的研究发现约23%的住院患者以急性心力衰竭为首发症状，也是最终发展为重症和死亡的高风险人群26。近期研究发现既往有心血管疾病的患者院内死亡风险和院内心血管事件发生风险均显著升高27。一项153 760 例 SARS-CoV-2 感染后康复患者的队列研究发现，一年内出现心血管疾病的风险仍明显高于健康人群，其中心力衰竭风险增加 72%28。三、新型冠状病毒造成心肌损伤的治疗总体治疗原则是降低重症、减少心肌损伤、最大程度保护心脏、呼吸功能。对于有心肌损伤的患者，首先要安静休息，并密切监测生命体征变化，定期复查心肌酶、心电图及超声心动图，根据患者的临床表现以及辅助检查结果，评估疾病严重程度，做出相应的治疗29。对于明确诊断心肌炎的患者，建议在休息的同时，发病 5d 内的患者应尽早给予抗病毒，首先考虑使用 Paxlovid，发病超过 5d 的患者则应以免疫调节治疗为主，辅酶（NAD+）和维生素 C 被认为有益。对于重型、危重型患者，如检测 IL-6水平升高者，可试用 IL-6 抑制剂托珠单抗，但静脉应用免疫球蛋白存在一定争议30。对于伴有重症风险因素且病情进展较快的中型病例以及重型和危重型病例，无禁忌情况下可给予治疗剂量的低分子或普通肝素抗凝31。多项研究都认为COVID-19 住院患者的血栓栓塞事件风险持续存在32，且肺栓塞风险可延长至 6 个月以上。对于住院患者在出院后继续使用预防剂量的利伐沙班的抗凝治疗30d可能可以减低血栓栓塞症的风险32。心力衰竭和心律失常治疗策略与其他心血管疾病大致相同。在没有禁忌证的情况下 受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI、醛固酮受体拮抗剂以及SGLT2 等抗心力衰竭治疗。对于血流动力学稳定的快速型心律失常患者，整体上应遵循相关指南治疗方案33。心源性休克处理原则遵循血流动力学稳定，保证重要脏器灌注。研究报道机械循环支持治疗，包括主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump,IABP)、体 外 膜 氧 合（extra-corporeal membrane oxygenation，ECMO）、左心室辅助装置（Impella）可使合并心源性休克患者获益34-36。感染后的康复运动应遵循循序渐进的原则。有症状的患者在至少 7d 后才能恢复运动，并且建议从最小运动量开始37。对于心肌炎的患者应停止剧烈运动 36 个月，康复期继续口服 受体阻滞剂,血管紧张素转化酶抑制剂和心肌代谢药物如曲美他嗪等,之后经过心肌酶、心电图、24h 动态心电图以及心脏磁共振评估后制定恢复运动的方案。四、结论综上所述,SARS-CoV-2 感染可引起多脏器损伤，其中也包括心肌损伤。心肌损伤的机制涉及诸多病理生理学进程,主要临床表现不一,从无症状的心肌酶升高到心肌炎,心律失常、心肌梗死、心力衰竭乃至心源性休克。对于心肌损伤的早期识别、诊断和优化现有治疗方案是临床上的首要任务,同时应加强对于 SARS-CoV-2 感染造成心肌损伤的基础研究,找到具有疾病特异性的干预靶点也有待于后续的进一步研究。参考文献1Shi S,Qin M,Shen B,et al.Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan,China.JAMA Cardiol,2020,5(7):802-810.2Case BC,Shea C,Rappaport H,et al.The evolving impact of myocardial injury in patients with COVID-19 amid 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