乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者的效果观察.pdf

第 36 卷第 3 期2023 年 6 月华 夏 医 学Acta Medicinae SinicaVol.36 No.3Jun.2023DOI:10.19296/ki.1008-2409.2023-03-016临床研究CLINICAL RESEARCH乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者的效果观察李 京,吴金海,赵菊馨,王维玖,刘 冬,孙 航(南阳市第一人民医院急诊科,河南 南阳 473000)摘要 目的:探究乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者的效果。方法:选取 107 例早期脓毒症患者,按照治疗方法的不同分为 A 组(39 例)、B 组(38 例)、C 组(30 例)。A 组采用常规治疗联合乌司他丁治疗;B 组在 A 组基础上联合血必净治疗;C 组采用常规治疗。比较各组的外周血 Toll 样受体 4(TLR4)及 NOD 样受体蛋白 3(NLRP3)炎性小体、炎症因子、心肌酶和不良反应。结果:治疗后,B 组 TLR4、NLRP3、炎症因子、心肌酶各指标水平均低于 A 组、C 组,差异有统计学意义(P0.05)。结论:乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者能有效控制体内炎症因子水平,减轻心肌负担。关键词:早期脓毒症;乌司他丁;血必净中图分类号:R246 文献标志码:A 文章编号:1008-2409(2023)03-0081-05Effect observation of ulinastatin combined with Xuebijingon patients with early sepsisLI Jing,WU Jinhai,ZHAO Juxin,WANG Weijiu,LIU Dong,SUN Hang(Dept.of Emergency,the First Peoples Hospital of Nanyang,Nanyang 473000,China)Abstract Objective:To investigate the effect of ulinastatin combined with Xuebijing in the treatment ofpatients with early sepsis.Methods:107 patients with early sepsis were selected and divided into Group A(n=39),Group B(n=38),Group C(n=30).Group A were treated with routine treatment andulinastatin.Group B were with Xuebijing on the basis of Group A.Group C received only routine treatment.Then,the inflammatory bodies,inflammatory factors,myocardial enzymes and adverse reactions of Tolllike receptor 4(TLR4)and NOD-like receptor protein 3(NLRP3)in the peripheral blood of all groupswere compared.Results:After treatment,the indexes of TLR4,NLRP3,inflammatory factors andmyocardial enzymes in Group B were lower than those in Group A and C,which were of statisticaldifferences(P0.05).Conclusion:Ulinastatin combined with Xuebijing can effectively controlthe levels of inflammatory factors and relieve myocardial burden in patients with early sepsis.Keywords:early sepsis;ulinastatin;Xuebijing 脓毒症作为受感染引起的全身综合性炎症反应,严重时会引发脓毒性休克和器官功能障碍等,病死率较高1。目前临床上治疗脓毒症,早期主要通过药物抗感染,控制炎症。乌司他丁、血必净等是治疗脓毒症的常见药物。乌司他丁属于广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂,能有效抑制机体炎症反应,从而延缓患者病情进展2。血必净能调节人体免疫功能,控制多种炎性介质释放,能改善血液循环,保护血管3。但目前关于血必净治疗脓毒症患者的研究较少。鉴于此,本研究旨在探讨乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者的效果。1 资料与方法1.1 一般资料选取南阳市第一人民医院 2017 年 3 月至 2018年 9 月收治的 107 例早期脓毒症患者及作为研究对象,按照治疗方法的不同分为 A 组(39 例)、B 组(38例)、C 组(30 例)。3 组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P0.05),见表 1。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。纳入标准:临床诊断为脓毒症4;无受试药物过敏者;患者及家属知情同意。排除标准:有肝、肾等其他器官功能疾病者;恶性肿瘤者;精神病者。表 1 3 组一般资料比较(xs,n)组别n男/女年龄(岁)感染部位(n)肺部感染尿路感染肠道感染其他感染A 组3918/2154.178.63145137B 组3819/1954.858.71155144C 组3013/1755.4210.25107852/F0.4680.5522.963P0.050.050.051.2 方法A 组接受常规治疗联合乌司他丁治疗,B 组在 A组治疗基础上联合血必净治疗,C 组接受常规治疗。常规治疗包括:液体复苏、呼吸支持、抗感染等;乌司他丁治疗包括:将 10 万单位乌司他丁(购自广东天普生化医药股份有限公司,国药准字:H19990133)溶于 500 ml 5%葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注,12 h/次,13 次/d,或是将 10 万单位乌司他丁溶于 2 ml 0.9%氯化钠注射液中静脉滴注,13 次/d。血必净治疗包括:血必净(购自天津红日药业股份有限公司,国药准字:Z20040033)溶于100 ml 0.9%氯化钠注射液中,采用静脉滴注,30 40 min/次,2 次/d。3 组均治疗 7 d。1.3 观察指标外周血 Toll 样受体 4(TLR4)及 NOD 受样体蛋白 3(NLRP3)炎性小体水平。采集患者空腹外周静脉血 5 ml,应用密度梯度离心法分离外周血单核细胞,置于培养皿内,在 37 5%CO2条件下孵育 2 h,收集贴壁细胞并调节浓度至 1106个/ml,对其 TLR4 进行检测;采用酶联免疫吸附剂(ELISA 法)检测 NLRP3水平,试剂盒来自江苏晶美生物科技有限公司。炎症因子:采取患者外周静脉血5 ml,以3000 r/min28第 3 期李 京等:乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者的效果观察第 36 卷的速度离心 10 min 获取血清样本,采用日立 7180 型全自动生化分析仪检测 C 反应蛋白(CRP)、瘤坏死因子-(TNF-)、降钙素(PCT)。心肌酶:采用全自动生化分析仪检测乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。不良反应。包括皮肤瘙痒、皮疹、静脉炎等。1.4 统计学方法采用 SPSS 20.0 统计学软件分析数据,计量资料以(xs)表示,采用 F 检验;计数资料以 n、%表示,采用2检验。P0.05 表示差异具有统计学意义。2 结果2.1 TLR4、NLRP3 水平治疗后,A 组、B 组、C 组 TLR4 和 NLRP3 水平均较治疗前显著降低,且 B 组 TLR4 和 NLRP3 水平明显低于 A 组、C 组(P0.05),见表 2。表 2 3 组 TLR4、NLRP3 水平比较(xs,ng/ml)组别nTLR4治疗前治疗后NLRP3治疗前治疗后A 组392.470.281.450.47acd530.32105.42417.9890.41acdB 组382.350.661.240.38abd550.09100.37372.14107.89abdC 组302.230.521.690.35a541.3884.96476.2473.42aF215.03026.13147.23017.806P0.050.050.050.05 与治疗前比较,aP0.05;与 A 组比较,bP0.05;与 B 组比较,cP0.05;与 C 组比较,dP0.052.2 炎症因子治疗后,A 组、B 组、C 组 CRP、TNF-、PCT 水平均较治疗前显著降低,且 B 组 CRP、TNF-、PCT 水平低于 A 组、C 组(P0.05),见表 3。表 3 3 组 CRP、TNF-、PCT 水平比较(xs)组别nCRP(mg/L)治疗前治疗后TNF-(ng/mL)治疗前治疗后PCT(ng/L)治疗前治疗后A 组3989.723.8417.153.06acd106.758.9169.3810.27acd13.152.085.851.24acdB 组3890.154.3313.042.92abd112.3410.2653.127.96abd14.021.964.330.61abdC 组3088.353.6720.144.28abc103.3823.2774.2112.94abc13.631.747.412.33abcF5132.341150.990123.33093.220530.565178.500P0.050.050.050.050.050.05 与治疗前比较,aP0.05;与 A 组比较,bP0.05;与 B 组比较,cP0.05;与 C 组比较,dP0.052.3 心肌酶指标治疗后,A 组、B 组、C 组 LDH、cTnI、CK-MB 水平均较治疗前显著降低,且 B 组 LDH、cTnI、CK-MB水平明显低于 A 组、C 组(P0.05),见表 4。38第 3 期华 夏 医 学第 36 卷表 4 3 组 LDH、cTnI、CK-MB 水平比较(xs)组别nLDH(U/L)治疗前治疗后CTnI(g/L)治疗前治疗后CK-MB(U/L)治疗前治疗后A 组39602.7879.65376.7947.28acd2.970.511.840.22acd301.7868.97154.1340.12acdB 组38609.1481.21268.5427.87abd3.010.521.570.24abd298.7467.8584.5115.47abdC 组30587.4578.53415.3453.27abc2.910.542.020.17abc295.4878.12200.0553.61abcF307.845249.110344.220724.600195.500213.990P0.050.050.050.050.050.05 与治疗前比较,aP0.05;与 A 组比较,bP0.05;与 B 组比较,cP0.05;与 C 组比较,dP0.05),见表 5。表 5 3 组不良反应总发生率比较(n,%)组别n皮肤瘙痒皮疹静脉炎总发生率A 组393(7.69)1(2.56)2(5.13)6(15.38)B 组384(10.53)2(5.26)3(7.89)9(23.68)C 组302(6.67)01(3.33)3(10.00)22.334P0.053 讨论早期脓毒症患者体内炎症递质、细胞因子呈失控的瀑布样释放,不仅可损害多种组织、脏器,而且可引发患者免疫抑制,发生继发性感染,是导致预后不良的关键,因此对早期脓毒症患者应加强炎症控制5。Toll 样受体介导的信号通路是连接固有免疫和获得性免疫的关键桥梁。TLR4 可以识别革兰阴性菌脂多糖(lipopolysaccharides,LPS),而细菌引起的脓毒症中 LPS 占绝大部分。脓毒症患者细胞壁中的脂多糖可与下游蛋白结合形成激活 TLR4 的复合物,诱导细胞释放炎症因子,从而引发一系列炎症反应6。NLRP3 炎症小体作为天然免疫传感器,可对多种结构损伤相关的分子模式做出反应,NLRP3 激活后将引起机体组织线粒体功能障碍并诱发炎症反应造成多器官功能障碍7。本研究结果显示,治疗后,B 组 TLR4、NLRP3、CRP、TNF-、PCT 水平明显低于 A 组、C 组,说明乌司他丁联合血必净治疗有助于降低脓毒症患者体内炎症因子水平且存在更好控制效果,与 Su 等8的研究结果类似。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂,能调节机体,减少炎性因子的释放,限制 TLR4 介导的炎症因子释放过程,使细胞转录翻译减少,抑制 TLR4、NLRP3 表达水平,能有效减轻炎性因子和蛋白酶对机体的免疫炎症损伤,起到抗炎作用9。血必净主要由红花、川芎、当归、赤芍、丹参等中药材组成,其中红花中的活性成分羟基红花黄色素 A 对血小板活化因子受体(PTAFR)有拮抗作用,能增加凝血酶原时间,活化部分凝血酶时间,改善凝血功能,减轻炎症反应;当归中阿魏酸能升高血栓素 A2 和前列环素活性,抵抗血小板聚集,抑制体内因毒素产生的炎症;此外丹参素也能改善血液流通,促进血液循环,起到减轻炎症的作用10。多种成分联合可抑制多种炎性介质释放,有效降低炎性因子水平,改善机体微循环,抗炎抑菌。早期脓毒症患者可出现全身组织低灌注,继发血流动力紊乱,加重心肌负担,损害心功能。心肌酶LDH、cTnI、CK-MB 指标水平能反映患者的心肌受损程度,水平越高说明心肌受损越严重11。本研究结果显示,治疗后,B 组 LDH、cTnI、CK-MB 水平明显低于 A 组、C 组,说明乌司他丁联合血必净治疗可有效减缓患者心肌损伤。分析原因为乌司他丁是一种蛋白酶抑制类药物,能减少炎性因子释放,改善患者体内微循环,缓解缺血再灌注损伤,减轻炎症对组织器官的损害。血必净中的川穹提取物川穹嗪能提高一氧化氮合酶(NOS)的活性,抑制体外血小板聚集,改善肠系膜微循环和增加血液灌注量;赤芍中的赤芍48第 3 期李 京等:乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者的效果观察第 36 卷总苷能降低血液黏度,抗凝血和抑制血栓形成;丹参中的丹参酮、人参皂苷等物质能通过抗炎抑菌、抗氧化、促进血液微循12。其中人参皂苷 Rg1 经动物试验发现可通过 TLR4/NF-kB/NLRP3 途径减缓脓毒症小鼠体内 LPS 诱导的炎症和凋亡,并恢复受损的心脏功能13。此外,红花中的羟基红花黄色素 A 还可以通过激活磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B/己糖激酶途径,抑制 Janus 激酶 2/信号转导及转录活化因子 1 信号通路等多种方式发挥再灌注损伤保护作用14。因此,血必净能改善血液循环,抑制血栓,减少患者内皮细胞紊乱,促进 NOS 表达,减少内皮损伤,保护血管内皮细胞,修复血管屏障功能,从而减轻外周血液循环阻力,增加心肌收缩能力,促进体内毒素清除的同时能有效保护心肌功能。本研究结果显示,3 组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义,说明乌司他丁联合血必净的治疗方式存在较高安全性。综上所述,乌司他丁联合血必净治疗早期脓毒症患者,可以降低炎症反应,减轻心肌负担,安全性较高。参考文献:1 CHIU C,LEGRAND M.Epidemiology of sepsis and septicshockJ.Curr Opin Anaesthesiol,2021,34(2):71-76.2 王韫文,赵敏.乌司他丁对脓毒症休克导致多器官功能衰竭的保护作用J.医学综述,2020,26(1):101-106.3 王印华,王宝华,庞楠,等.血必净注射液对脓毒症患者的免疫调理作用J.中国中西医结合急救杂志,2021,28(2):132-135.4 SINGER M,DEUTSCHMAN C S,SEYMOUR C W,et al.Thethird international consensus definitions for sepsis 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