纤维蛋白原血管外沉积在黏膜免疫中作用的研究进展.pdf

2023-07 50（4）国际口腔医学杂志 International Journal of Stomatology纤维蛋白原血管外沉积在黏膜免疫中作用的研究进展杨晓宇 袁泉口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院种植科 成都 610041摘要 纤维蛋白原是一种由肝脏合成的凝血因子，作为血浆蛋白在止血中发挥着重要作用。然而，当局部血管通透性增高时，纤维蛋白原可溢出形成血管外沉积，通过与细胞表面整合素受体相互识别，发挥趋化白细胞聚集，激活免疫反应的作用。研究表明：纤维蛋白原血管外沉积与一系列严重的黏膜疾病密切相关，包括口腔扁平苔藓（OLP）、口腔白斑病（OLK）、牙周炎、结膜炎、消化道和肺部炎症等，是潜在的临床治疗靶点。本文回顾了纤维蛋白原血管外沉积与黏膜免疫的相关研究进展，以期为研发新的临床治疗方法提供思考。关键词 纤维蛋白原；黏膜免疫；炎症中图分类号 R 392.11 文献标志码 A doi 10.7518/gjkq.2023060Research progress on the role of extravascular fibrinogen deposition in mucosal diseases Yang Xiaoyu,Yuan Quan.(State Key Laboratory of Oral Diseases&National Clinical Research Center for Oral Diseases&Dept.of Implantology,West China Hospital of Stomatology,Sichuan University,Chengdu 610041,China)This study was supported by National Natural Science Foundation of China(82125006).Abstract Fibrinogen is a member of coagulation factors synthesized by liver,and it plays an important role in hemostasis.However,in the case of increased vascular permeability,fibrinogen extravasates and accumulates outside blood vessels.Recognized by integrin receptors on the cell surface,extravascular deposited fibrinogen acts as an immune regulator by mediating leukocyte engagement and activation.Current studies suggest the close association of fibrinogen extravascular deposition with a series of severe mucosal diseases,including oral lichen planus(OLP),oral leukoplakia(OLK),pe-riodontitis,conjunctivitis,and inflammation of digestive tract and lung.This association is indicated to be a potential target for clinical therapy.This article reviewed the recent research progress regarding the relationship between extravascular fibrinogen deposition and mucosal immunity to provide motivations for the development of novel therapeutic methods.Key words fibrinogen;mucosal immunity;inflammation纤维蛋白原（fibrinogen）作为“凝血因子（coagulation factor）”为人们所熟知，它由肝脏合成，是凝血系统的重要成员，在凝血酶的激活下形成纤维蛋白（fibrin）单体，并进一步交联结合形成多聚体，为血栓的形成提供支架网络，同时发挥着活化血小板、促进蛋白质聚集的关键作用1。循环血中的纤维蛋白原及纤维蛋白在纤溶酶作用下保持着动态平衡。作为一种血浆蛋白，纤维蛋白原的渗出被视为血管壁破损的标志之一，在损伤及多种炎性病变组织中普遍沉积2。纤维素性炎是一类以黏膜浆膜表面纤维蛋白渗出为主要特征的炎症，当局部组织小静脉或毛细血管损伤较重时，纤维蛋白原大量渗出并在组织因子作用下形成纤维蛋白，主要由细菌毒素及各种内外源开放科学（资源服务）标识码（OSID）综述 收稿日期 20221025；修回日期 20230216基金项目 国家自然科学基金（82125006）作者简介 杨晓宇，学士，Email：xiaoyu_通信作者 袁泉，教授，博士，Email： 457国际口腔医学杂志 International Journal of Stomatology2023-07 50（4）性毒物引起，且常伴随大量中性粒细胞浸润。同时，纤溶酶原（plasminogen，Plg）基因突变所致的纤溶酶缺乏是一种罕见的常染色体遗传病，临床表现为伤口愈合困难以及全身多处黏膜重度炎症，包括牙周炎、结膜炎、肺、肠道及阴道炎症等3。随着纤维蛋白原蛋白结构及分子机制研究的深入，越来越多的证据表明，组织中沉积的纤维蛋白原或纤维蛋白不仅是血浆渗出的标志，更发挥着炎症介质的作用。纤维蛋白原的结构决定了其可以被多种细胞表面受体识别，并激活下游信号通路，而具体作用过程又因所在组织或疾病模型的微环境不同而展现出特异性，关于其促炎机制目前主要有以下几种假说。1）纤维蛋白原链中390-396号氨基酸结构域可被白细胞表面的整合素M2识别4，趋化以中性粒细胞为代表的髓系免疫细胞聚集并激活其炎症反应。值得一提的是，由整合素M2介导的黏附仅识别固定化的纤维蛋白原或纤维蛋白，而不被循环中的纤维蛋白原激活，这解释了循环血液中的纤维蛋白原并不激活白细胞产生免疫效应的生理现象。目前，学者们应用对纤维蛋白原结 合 位 点 进 行 改 造 的 转 基 因 小 鼠（Fib390-396A），已证实了纤维蛋白原-M2的结合在关节炎5、神经炎症6、肾炎7及牙周炎8中的促炎作用。Ryu等9致力于纤维蛋白原与中枢神经系统疾病的研究，其2018年发表的文章报道了一种靶向于纤维蛋白原链上M2识别位点的单克隆抗体5BE，其在不影响凝血的条件下有效抑制颅内炎症及氧化应激损伤，可用于多发性硬化症的治疗。2）纤维蛋白原可被白细胞表面整合素X2和内皮细胞表面受体VE-cadherin同时识别，发挥吸引白细胞向内皮黏附的桥梁作用10。3）纤维蛋白及其降解产物可激活内皮细胞表面的极低密度脂蛋白受体（very low density lipoprotein receptor，VLDLR），从而促进白细胞迁移11。对于纤维蛋白原血管外沉积介导的免疫异常，第一种假说占主导地位。纤维蛋白原沉积在疾病中的作用近年来得到广泛关注，已知其在中枢神经疾病、肾炎、心血管疾病、肥胖等疾病的发生中扮演着重要角色4,6。黏膜屏障是机体抵抗外界威胁的第一道免疫防线，纤维蛋白原及纤维蛋白在黏膜组织的沉积已被报道与多种黏膜免疫异常相关。本综述回顾了纤维蛋白原渗出及黏膜内沉积与口腔、呼吸道、肠道疾病的研究进展，为相关疾病的鉴别诊断，以及疾病治疗靶点提供新的思考。1 口腔黏膜1.1 口腔黏膜疾病以口腔扁平苔藓（oral lichen planus，OLP）、口腔白斑病（oral leukoplakia，OLK）等为代表的口腔黏膜疾病是一种慢性黏膜炎症，在人群中发病率高且具有癌变风险，而其临床表现存在许多相似之处，常需要病理检测辅助诊断。现有研究显示，纤维蛋白原在基底膜的沉积主要与扁平苔藓关系最为密切。20世纪80年代，Schidt等12就发现纤维蛋白原直接免疫荧光（direct immunofluorescence，DIF）可用于辅助OLP的鉴别诊断，他们对279名口腔黏膜病患者的病理检测切片进行分析，结果显示：45名OLP患者中90%显示基底膜纤维蛋白原荧光阳性，而30名OLK患者中只有7%显示纤维蛋白原沉积。于世凤等131989年的临床研究显示：47例OLP病损全部呈现上皮基底膜区纤维蛋白原阳性；而OLK及慢性炎症的病灶上皮基底膜区则均未检测到纤维蛋白原荧光。2015年，Shirol等14报道了35例OLP组织均见纤维蛋白原沉积，而5例正常黏膜均为阴性。Yamanaka等152018年的研究对OLP、苔藓样变、天疱疮、类天疱疮及纤维增生患者的病变组织进行IgA、IgG、IgM、补体C3及纤维蛋白原的DIF检测，结果显示：基底膜区域的纤维蛋白原线性（81.8%）或网状（13.6%）沉积是OLP最普遍且特征性表征，且Logistic回归模型结果提示纤维蛋白原阳性在OLP和OLK两组间存在显著差异，可作为OLP和苔藓样变鉴别诊断的有效工具。相似地，2021年杨芯蕊16验证了纤维蛋白原基底膜沉积在OLP和修复体相关口腔苔藓样接触性病变鉴别中的敏感性和特异性，后者是主要有汞材质的口腔修复体引起的与OLP临床及病理表现相似的口腔黏膜病损。综上所述，纤维蛋白原在基底膜区的沉积可作为OLP鉴别诊断的重要依据，而其具体作用机制尚未有文献报道。除了斑纹类病变，纤维蛋白原沉积在口腔大疱类疾病的诊断中也具有一定意义。Helander等17的研究报道了纤维蛋白原在天疱疮基底膜区沉积，并认为其诊断特异性高于扁平苔藓。458第4期杨晓宇，等：纤维蛋白原血管外沉积在黏膜免疫中作用的研究进展1.2 牙周炎牙周炎是一种常见的牙周支持组织的细菌感染性疾病，常由牙龈炎进展而来，以附着丧失为特征，表现为牙周黏膜组织屏障受损。当皮肤黏膜损伤时，纤维蛋白聚集于出血区域，一方面介导凝血反应，同时也发挥了屏障膜的作用，抵抗环境中微生物入侵。然而，某些细菌的毒力因子可与纤维蛋白原相互识别，此时纤维蛋白原的沉积则会促进病原微生物附着及感染的发生。2006年，葛颂等18通过体外实验发现：纤维蛋白原可以促进牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）向口腔上皮的黏附，他们将不同浓度的纤维蛋白原与人口腔上皮细胞系表皮样癌细胞共培养后加入P.gingivalis进行细菌感染攻击，结果随纤维蛋白原浓度升高，P.gingivalis对口腔表皮样癌细胞的黏附及内化作用显著增强。纤维蛋白与牙周炎的关系于纤溶酶酶原缺乏的疾病模型中被提出。这类患者表现为牙龈结节样增生、假膜形成、快速进展的牙槽骨吸收及牙齿松动脱落，学者们19将这种由纤溶酶缺乏、纤维蛋白局部沉积引起的牙周炎称为“木质牙周炎”（ligneous periodontitis）。随着人类基因组研究的逐渐深入，学者们20发现人纤溶酶基因Plg多态性是欧洲人侵袭性牙周炎的两大危险因素之一。2021年，Silva等8发表在Science上的一篇文章揭示了牙周组织中纤维蛋白原在牙周病发生及进展过程中的关键角色，他们发现当Plg缺乏的小鼠同时存在纤维蛋白原中M2识别位点缺陷时，牙周炎症及骨吸收可以被挽救，通过体内外实验验证了牙周局部微生物促进纤维蛋白沉积，中性粒细胞在表面整合素受体M2的介导下聚集至纤维蛋白原周围，且产生活性氧损伤（reactive oxygen species，ROS）及中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）等炎症效应，导致牙周炎症。1.3 口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）OSCC是头颈部恶性肿瘤中最常见者，以口腔黏膜上皮异常增生为特征，预后不佳。自1878年发现肿瘤细胞具有自发迁移嵌入纤维蛋白血栓的现象后，凝血因子与肿瘤生长代谢的关系逐渐被揭开21。纤维蛋白原在肿瘤中的沉积并不少见，并已在多种恶性肿瘤中被推测与不良预后相关。纤维蛋白在肿瘤中的作用主要包括：为癌细胞提供支架、在整合素介导下促进细胞黏附、参与促血管生成因子合成等22，常认为与肿瘤的不良预后相关。Montague等23通过DIF检测了口腔癌前病损和OSCC组织中纤维蛋白原的沉积状况，结果发现：纤维蛋白原在低级别异型增生、高级别异型增生和 OSCC 中 的 检 测 率 分 别 为 39.6%、47.8%和44.4%。Chu等24检测了唾液中与OSCC相关的生物标志物，结果发现：纤维蛋白原链含量与晚期OSCC密切相关。成血管是恶性肿瘤增殖的关键生物过程，白细胞介素-8（interleukin，IL-8）被认为是一种促血管生成的炎性因子。Lalla等252001年发表的研究显示：纤维蛋白在OSCC中的沉积可原位上调OSCC细胞IL-8表达，从而促进肿瘤组织内部成血管，且随剂量和时间延长上调作用增强。2 消化道黏膜2.1 炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）IBD是一种多病因的慢性肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohns disease，CD），以肠道黏膜免疫异常为特征，具体发病机制尚不明确26。1993年，More等27报告了纤维蛋白原在CD病变组织中普遍沉积：在无溃疡组织中，可观察到纤维蛋白原在炎性血管内的沉积，而在炎症进展期，则可见纤维蛋白原沉积于上皮基底膜区。2010年，Steinbrecher等28发现：纤维蛋白原缺乏的小鼠可明显抵抗右旋糖酐硫酸钠（dextran sodium sulfate，DSS）诱导的结肠炎，他们认为局部沉积的纤维蛋白原促进局部IL-6等促炎因子分泌。Zhang等29发现：在小鼠DSS诱导溃疡性结肠炎模型过程中，结肠黏膜内纤维蛋白原沉积逐渐增多，而使用纤维蛋白原的聚合抑制剂GFRP（Gly-Pro-Arg-Pro acetate，GFRP）后结肠炎减轻，经体外验证发现纤维蛋白原通过激活AKT信号通路，促进微丝解聚从而增强了血管通透性，介导炎症发生发展。Soomro等30对1 129名患者的粪便进行分析，结果发现：相较于对照组，UC及CD患者粪便中的纤维蛋白原均显著升高。2021年，研究团队31再次对纤维蛋白原在IBD中的促炎机制进行探究，他们分别对Fib390-396A转基因小鼠和野生型小鼠施加DSS刺激，5 d后2组肠黏膜上皮均未发生明显改变，但相较于野生组，突变组炎 459国际口腔医学杂志 International Journal of Stomatology2023-07 50（4）细胞浸润明显减少，粪便中尿嘧啶含量显著降低，结肠上皮双氧化酶（dual oxidase 2，Duox2）表达降低，2组间微生物群也出现了显著差异。Duox2主要通过介导肠道上皮对微生物紊乱的应答产生ROS，提示了在IBD的发生过程中，黏膜沉积的纤维蛋白原通过介导白细胞浸润、影响微生物构成及触发Duox2介导的ROS损伤来促进疾病进展。2.2 结肠肿瘤Steinbrecher等282010年的研究同样发现纤维蛋白原缺乏对DSS诱导的结肠腺瘤形成有明显保护作用，在对照组小鼠全部出现腺瘤表型的情况下，Fib390-396A转基因小鼠大部分未见可识别的腺瘤，可识别的腺瘤体积及增殖能力显著低于对照组。相较于免疫细胞浸润，上皮细胞的激活在2组间的差异更加显著，研究者28认为：纤维蛋白原-M2的沟通主要通过影响炎症因子的释放及其介导的上皮的激活影响腺瘤生成。腹膜播种转移是结肠肠癌手术治疗的一大风险，Lepsenyi等322021年的研究发现：结肠癌细胞CT-26在CXCL2-CXCR2激活下向腹膜伤口处胞外基质（extracellular matrix，ECM）迁移，而当阻断V整合素后，由纤维蛋白原等介导的肿瘤腹膜转移受到显著抑制。2.3 嗜酸性肠炎嗜酸性胃肠炎是以嗜酸性粒细胞胃肠黏膜表面浸润为病理特征的一类肠道疾病，临床表现为剧烈腹痛和大量腹水。1992年，Presterl等33报道的1例嗜酸性肠炎伴低蛋白原血症的病例显示：患者纤维蛋白原自血液渗出沉积于浆膜下，介导了以嗜酸性细胞为主的免疫细胞募集，引起肠道IgE增多及炎症损伤。2.4 放射性肠病对于因腹盆腔恶性肿瘤而进行放射治疗的患者，放射性肠病是一种常见的并发症，表现为肠黏膜损伤及肠壁组织纤维化增厚。Wang等342017年发表的研究显示：纤维蛋白原的沉积介导放射性肠病的发生，野生型小鼠肠组织放射治疗后黏膜内纤维蛋白原明显增多，而纤维蛋白原敲除（Fib-/-）小鼠则表现出放射后肠黏膜损伤、肠壁厚度及中性粒细胞浸润显著减轻。3 呼吸道黏膜3.1 真菌过敏性气道疾病当真菌入侵人体时，局部组织中纤维蛋白原一方面通过激活免疫细胞表面受体介导抗真菌反应，另一方面也参与了气道过敏性反应。真菌蛋白溶解酶对基质蛋白的剪切是启动气道高敏反应的关键步骤。真菌蛋白溶解酶可剪切纤维蛋白原为纤维蛋白原裂解产物（fibrinogen cleavage product，FCP），主要表现为纤维蛋白原链的丢失。凭借残余的链上的整合素识别位点（Fib390-396），FCP在M2和Toll样受体-4（Toll-like receptor，TLR-4）的识别作用下，形成M2/TLR4/FCP复合体。该复合体一方面协助淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞识别并清除真菌，另一方面在真菌过敏患者中，可以激活固有免疫，吸引中性粒细胞聚集，最终导致气道高敏性反应。3.2 感染性肺炎及急性肺损伤对于肺部疾病，一方面，血液内纤维蛋白原升高可以影响血流动力学和微血管内皮功能，肺循环微血栓的形成提高了局部缺血及炎症的易感性；另一方面，自血管渗出的纤维蛋白原局部沉积介导免疫细胞趋化及炎性反应；更有学者发现肺泡上皮细胞在炎症刺激下可肝外分泌纤维蛋白原，导致炎症加重。有学者提出：纤维蛋白原首先发现炎症状态下肺泡上皮中纤维蛋白链基因转录增加，体外对肺泡上皮细胞系A549施加IL-6及地塞米松（dexamethasone，DEX）的促炎刺激，成功诱导肺泡上皮细胞合成并分泌纤维蛋白原。作者团队后续在体内肺囊虫肺炎模型中验证了这一现象。纤维蛋白肺泡沉积是急性肺损伤的标志之一：血管内的纤维蛋白原参与炎症或应激状态下肺血管内凝血与纤溶调节，而纤溶障碍可导致纤维蛋白的额外血管外沉积，进一步加重、加速肺损伤。研究发现：肺泡上皮细胞通过调节尿激酶纤溶酶原激活剂（urokinase plasminogen activator，uPA）及其受体uPAR的表达，导致纤维蛋白在肺泡内代谢紊乱。沉积的纤维蛋白在肺泡内发挥炎症介质作用，若无法及时清除则可导致肺泡纤维化甚至肿瘤的发生。化脓性链球菌属于A族溶血菌，致病性强，其中M1型化脓性链球菌引起的肺部感染常导致急性重症肺炎甚至中毒性休克。研究发现：纤维蛋白原在化脓链球菌介导的急性肺损伤中发挥了重要作用。简而言之，化脓性链球菌M1蛋白可吸引纤维蛋白原结合形成复合体，在其招募作用下吸引中性粒细胞聚集及脱颗粒，增加血管通透性，460第4期杨晓宇，等：纤维蛋白原血管外沉积在黏膜免疫中作用的研究进展引起急性肺损伤。3.3 慢性鼻窦炎及鼻息肉（nasal polyps，NP）NP是一类发生于鼻腔或鼻窦黏膜的良性增生性病变，可导致持续性鼻塞、嗅觉减退等，病理表现为高度水肿的鼻黏膜增生，血浆蛋白浸润。一些学者对比了慢性鼻窦炎伴NP患者与健康人群的鼻腔黏膜中纤维沉积状况，免疫荧光结果显示：鼻窦炎伴NP患者鼻腔组织中凝血酶原激动剂（tissue plasminogen activator，t-PA）显著低于对照组，体外实验证实Th2介导黏膜上皮t-PA下调，纤维蛋白沉积，而纤维蛋白网络被认为具有吸引和容纳血浆蛋白的作用，从而介导局部毛细血管持续性水肿，参与NP的形成。4 结论综上所述，纤维蛋白原血管外沉积可发挥炎性介质的作用，导致黏膜免疫失衡，在OLP、OLK、牙周炎、IBD、气道高反应性等黏膜疾病的发生发展中扮演着重要角色。阻断纤维蛋白原血管外沉积介导的免疫反应，有望成为黏膜炎性疾病治疗的新方向。利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。5 参考文献1May JE,Wolberg AS,Lim MY.Disorders of fibrinogen and fibrinolysisJ.Hematol Oncol Clin North Am,2021,35(6):1197-1217.2Luyendyk JP,Schoenecker JG,Flick MJ.The multifaceted role of fibrinogen in tissue injury and inflammationJ.Blood,2019,133(6):511-520.3Ertas U,Saruhan N,Gunhan O.Ligneous periodontitis in a child with plasminogen deficiencyJ.Niger J Clin Pract,2017,20(12):1656-1658.4Vilar R,Fish RJ,Casini A,et al.Fibrin(ogen)in human disease:both friend and foeJ.Haematologica,2020,105(2):284-296.5Flick MJ,LaJeunesse CM,Talmage KE,et al.Fibrin(ogen)exacerbates inflammatory joint disease throu-gh 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