无症状老年女性骨质疏松症列线图临床预测模型的构建及效果.pdf

2023 年8 月 第 44 卷 第 4 期 首 都 医 科 大 学 学 报Journal of Capital Medical University Aug.2023Vol.44 No.4基金项目:国家重点研发计划项目(2020YFC2004900)。This study was supported by National Key Research and Development Program of China(2020YFC2004900).Corresponding author,E-mail:spinelu 网络出版时间:2023-07-19 1129 网络出版地址:https:/ 潘福敏 孔 超 鲁世保(首都医科大学宣武医院骨科,北京 100053)【摘要】目的 构建列线图预测模型,专门用于预测无症状的绝经后老年女性骨质疏松症的确切概率。方法将无症状的绝经后老年女性招募到训练组(n=319)和验证组(n=104)。获取并分析他们的临床特征和骨骼矿物质密度结果。通过单变量和多变量 Logistic 回归分析,筛选构建预测模型的因素。通过受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线、校准曲线、决策曲线分析和临床影响曲线对构建的预测模型进行统计学评价。根据模型的临界值对验证集进行实际预测,评价模型的预测效果。结果 多因素 Logistic 回归分析显示,受教育程度较低和体质量较轻是独立的危险因素(P 0.7、良好的校准性、临床获益和临床影响。构建的在线动态列线图(https:/shibaolu.shinyapps.io/DynamicNomogram/)具有交互性且易于推广。以训练集所得的临界值=0.452 为预测无症状绝经后老年女性骨质疏松症的标准,对验证集实际预测结果显示,列线图预测模型的预测效果与训练集比较接近(灵敏度=0.82,特异度=0.63),并且预测结果与实际结果具有中高度的一致性(Kappa 值),表明预测模型具有一定的临床应用价值。结论 该列线图临床预测模型具有良好的实际应用价值和良好的可推广性,有助于实现骨质疏松症的早预测、早诊断和早治疗,从而为无症状绝经后老年女性的骨骼健康作出贡献,促进公共卫生事业的发展。【关键词】骨质疏松症;临床预测模型;列线图;无症状老年女性;筛查;早期诊断【中图分类号】R68 【文献标识码】AConstruction and effect of a nomogram clinical prediction model for predicting osteoporosis in asymptomatic elderly womenWang Jialin,Pan Fumin,Kong Chao,Lu Shibao(Department of Orthopedics,Xuanwu Hospital,Capital Medical University,Beijing 100053,China)【Abstract】Objective To construct and validate a nomogram clinical prediction model dedicated to predicting the exact probability of osteoporosis in asymptomatic postmenopausal elderly women.Methods Asymptomatic postmenopausal elderly women were recruited into the training(n=319)and validation(n=104)groups.Their clinical characteristics and bone mineral density(BMD)results were collected and analyzed.Univariate and multivariate Logistic regression analysis were performed.Construction of general and dynamic nomogram clinical prediction models.Validate the model through receiver operating characteristic(ROC)curves,calibration curves,decision curve analysis(DCA)curves,and clinical impact curves.Results Lower education level and lower body weight were independent risk factors.Based on age,education level,and weight,a nomogram clinical prediction model was constructed,which had moderate predictive value area under the curve(AUC)0.7,good calibration,clinical benefit,and clinical impact.The constructed online dynamic nomogram(https:/shibaolu.shinyapps.io/DynamicNomogram/)was interactive and easy to generalize Taking the critical value 0.452 obtained from the training group as the standard for predicting osteoporosis in asymptomatic postmenopausal elderly women,the actual prediction results of the validation group showed that the prediction effect of the nomogram prediction model was relatively close to that of the training group(sensitivity=0.82,specificity=0.63),and the predicted results had a medium to high degree of consistency(Kappa value)with the actual results,indicating that the predictive model has certain clinical application value.ConclusionsThis nomogram clinical prediction model has good practical application value and good generalizability,which could help achieve early prediction,early diagnosis and early treatment of osteoporosis,thus contributing to the bone health of asymptomatic postmenopausal elderly women and promoting the development of public health.【Key words】osteoporosis;clinical prediction model;nomogram;asymptomatic elderly women;screening;early diagnosis首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷 随着全球老龄化进程的加快,骨质疏松症(osteo-porosis,OP)的发病率在发展中国家急剧上升,在中国,人均预期寿命逐渐提高,但基本公共卫生服务却相对滞后1-3。OP 以其发病率高、起病隐匿、预后差等特点,逐渐成为老年人特别是绝经后女性的隐形杀手4-5。由于绝经后老年女性激素水平的波动,骨密度可能会在没有任何症状的情况下迅速而隐秘地丢失,最终可能导致突然的骨质疏松性骨折,甚至死亡。那么,如果能够预测无症状的绝经后老年女性发生骨质疏松的概率,从而开展有针对性的抗骨质疏松治疗,必将带来巨大的临床效益。OP 的诊断和分级需要特定的检查,当今最广泛接受的是基于双能 X 射线吸收测定法(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)的骨骼矿物质密度(bone mineral density,BMD)的测量6-7。具体可参考世界卫生组织(World Health Organization,WTO)1994 年的报告8,即 T 值-2.5 标准差的绝经后老年女性定义为 OP,即相应的金标准。但 DXA 检查也存在不可避免的缺陷,DXA 是一种辐射性的 X 线检查,且检查成本高,难以在经济和基本公共卫生服务不发达的地区推广3,9-10。因此,如果能提前筛查出一部分骨质疏松高概率人群,再进行 DXA 检查,进而再明确骨质疏松的诊断,必将带来巨大的经济效益和临床效益。近年来,逻辑回归、列线图(nomogram)、机器学习等临床预测模型逐渐应用于特定疾病的诊断预测和临床结局预测11-14。列线图临床预测模型在其预测效能被科学方法证实后,已被用于预测包括胃癌、结直肠癌甚至新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在内的多种疾病的诊断和预后15-17。据报道18,借助流行病学和遗传预测因子的列线图临床预测模型可以准确预测中国西南地区的麻风病发病率。此外,Liu 等19发表在 The Lancet Digital Health 上的一项研究显示,基于年龄、呼吸频率和格拉斯哥昏迷量表的列线图预测模型能够预测无创呼吸的 COVID-19 患者发生呼吸衰竭风险的概率,从而有助于进一步的个性化治疗。尽管如此,目前国内关于预测无症状绝经后老年女性骨质疏松概率列线图的构建和验证的研究较少,这值得进一步探索。因此,本研究试图通过分析骨密度和临床特征,构建列线图预测模型,预测无症状绝经后老年女性OP 的概率,从而实现 OP 的早期诊断和早期治疗,最终带来临床和经济效益。1 对象与方法1.1 研究对象以 2021 年 6 月至 2022 年 5 月的来自北京多个居民社区的绝经后老年女性为调查对象,将 2021 年 6 月至2021 年12 月选取的319 名调查对象为训练组,2022年 1 月至 2022 年 5 月选取的 104 名调查对象为验证组。纳入标准:绝经后老年女性;能够进行 DXA;在北京地区居住 5 年以上;能够完成纸质问卷和体格检查。排除标准:腰椎、骨盆或髋关节外伤和手术史;腰、臀部疼痛或明显不适,即视觉模拟量表评分3 分;患有精神疾病、身体受限或无法沟通的;恶性肿瘤或结核病史。所有调查对象均已阅读并签署知情同意书。四川大学华西医院生物医学研究伦理委员会已批准本研究,本研究的课题隶属于四川大学华西医院的一个大课题,华北地区的工作由首都医科大学宣武医院在北京实施推广审批号为 2021 年审(577)号。1.2 调查内容使用问卷调查和体格检查进行调查,内容包括年龄、是否体力劳动者、腰围、体质量、身高和教育水平。腰围、体质量和身高的测量由经验丰富的工作人员按照标准程序进行。1.3 骨质疏松诊断标准及 DXA 检查DXA 用于测量腰部区域和左右臀部的骨矿物质密度(GE Lunar iDXA,美国 GE Healthcare 公司)。机器由专业技术人员按照制造商的说明进行校准,并根据制造商的规格进行例行检查和维护。对这项研究分组不知情的放射科医生评估了 BMD(g/cm2)。对于绝经后老年女性,WTO 在 1994 年建议,T-1.0标准差,则认为骨密度正常;-1.0 标准差 T -2.5 标准差判断为骨质减少;T-2.5 标准差被判断为 OP8。1.4 Nomogram 预测模型构建利用训练组构建列线图预测模型20。首先根据单因素和多因素 Logistic 回归分析的结果结合临床实际,筛选构建模型的预测因子,根据回归系数绘制列线图。Shinyapps 用于在线开发和发布动态的交互式列线图(https:/www.shinyapps.io/)。利用验证组验证列线图的性能和准确性。基于 Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验,绘制校准曲线并用于评估预测模型的校准度。通过一致性指数(con-036第 4 期王家林等:无症状老年女性骨质疏松症列线图临床预测模型的构建及效果cordance index,C-index)、曲线下面积(area under the curve,AUC)和受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估区分度。还通过 Boot-strap 验证进行了内部验证。通过决策曲线分析(de-cision curve analysis,DCA)和临床影响曲线验证列线图临床预测模型的临床获益和临床影响。详见图 1。1.5 统计学方法本研究使用 SPSS 26.0 和 R 4.2.1 软件进行数据分析。Kolmogorov-Smirnov 检验用于确定连续变量的正态性。正态分布的连续变量使用均值标准差(xs)表示,两组之间均数比较采用 t 检验。非正态连续变量采用 M(P25,P75)表示,两组间中位数比较采用Kruskal-Wallis H 检验。分类变量组间率或百分比比较采用2检验。多因素分析采用 Logistic 回归模型筛选 OP 的预测因素,并以此构建预测列线图模型。使用 ROC 曲线评价模型预测效能,计算灵敏度、特异度和 Kappa 值来评价模型预测的临床效果。以 P 0.05)。2.2 影响绝经后老年女性骨质疏松因素的单变量分析以训练集为基础分析影响绝经后老年女性骨质疏松的因素,单因素分析结果显示,OP 组与非 OP 组间的年龄、受教育水平、体质量和腰围比较,差异有统计学意义(P0.05),是影响绝经后老年女性骨质疏松的因素,详见表 2。图 1 本研究的主要步骤和方法Fig.1 Main steps and methods of this studyDXA:dual energy X-ray absorptiometry;OP:osteoporosis;ROC:receiver operating characteristic;AUC:area under the curve;DCA:decision curve analy-sis.136首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷2.3 影响绝经后老年女性骨质疏松因素的多变量分析以是否 OP 为因变量(是=1,否=0),以表 2 单因素分析有统计学意义的因素为自变量进行多因素Logistic 回归分析。结果显示,在排除因素间的相互作用后,文化程度较低(初中)和体质量(较轻)是无症状老年女性骨质疏松的独立危险因素(P0.05),详见表 3。表 1 训练组和验证组患者临床特征比较Tab.1 Baseline data and comparisons between the training and validation groupsxs,n(%),M(P25,P75)ItemTraining group(n=319)Validation group(n=104)t/2POP0.2900.590 No16049 Yes15955Age/a66.3 6.465.4 6.61.1940.233Manual laborers0.5470.460 No218(68.3)67(64.4)Yes101(31.7)37(35.6)Education level0.4910.782 Junior high school111(34.8)35(33.7)High school145(45.5)51(49.0)Undergraduate63(19.7)18(17.3)Height/cm158.7 5.4158.6 5.20.1130.910Weight/kg61.7 8.661.5 7.70.1900.850Waistline/cm80.0(76.0,87.0)81.0(76.8,87.0)-0.190.850OP:osteoporosis.表 2 影响绝经后老年女性骨质疏松因素的单变量分析Tab.2 Univariate analysis of factors influencing osteoporosis in postmenopausal older womenxs,n(%),M(P25,P75)ItemNon-OP group(n=160)OP group(n=159)2PAge/a65.3 6.367.2 6.4-2.6840.008Manual laborers3.3990.085 No117(73.1)101(63.5)Yes43(26.9)58(36.5)Education Level21.4100.000 Junior high school36(22.5)75(47.2)High school86(53.8)59(37.1)Undergraduate38(23.8)25(15.7)Height/cm158.9 5.0158.4 5.80.9540.341Weight/kg64.5 9.258.9 7.06.046 0.7)。校准曲线显示,表观线和偏差校正线与理想线的偏差不大,表明列线图模型的校准效果较好。DCA 曲线显示,在训练组中,列线图模型可以在 0 到 0.90 之间的决策阈值下为临床参与者提供临床获益。临床图 4 列线图临床预测模型的区分度和校准度的验证Fig.4 Validation of discrimination and calibration of nomogram clinical prediction modelsA:ROC curve of the training group;B:ROC curve of the validation group;C:calibration curve of the training group;D:calibration curve of the validation group.The“ideal line”is a dotted diagonal line,which represents that the predicted probability with the clinical prediction model constructed under ideal conditions is equal to the actual probability.Both“apparent line”and“bias-corrected line”represent the degree of agreement between the predicted proba-bility of the nomogram clinical prediction model and the actual probability in this study under real conditions.The closer these two lines are to the“ideal line”(diagonal dotted line),the better the constructed nomogram clinical prediction model and the better its calibration.AUC:area under the curve;OP:osteoporosis;ROC:receiver operating characteristic.436第 4 期王家林等:无症状老年女性骨质疏松症列线图临床预测模型的构建及效果图 5 列线图临床预测模型的临床获益和临床影响的验证Fig.5 Validation of clinical benefits and clinical impacts of nomogram clinical prediction modelsA:Based on the DCA curves of the training group,it showed that the“nomogram model line”could show a greater clinical net benefit compared with the“all line”at the decision threshold of 0-0.90;B:Based on the DCA curves of the validation group,it showed that the“nomogram model line”could show a grea-ter clinical net benefit compared with the“all line”at the decision threshold of 0-0.95;C:clinical impact curve of the training group;D:clinical impact curve of the validation group;DCA:decision curve analysis.影响曲线表明,对于训练组列线图临床预测模型能够在一定程度上为临床参与者提供良好的临床影响,详见图 5。2.6 列线图预测模型预测效果评价以训练集所得的临界值=0.452 为预测无症状绝经后老年女性 OP 的标准,对验证集进行实际预测,结果详见表 4。结果显示,列线图预测模型预测预测效果与训练集比较接近(灵敏度=0.82,特异度=0.63),表明模型预测结果相对稳定;并且预测结果与实际结果具有中高度的一致性(Kappa 值),表明模型具有一定的临床应用价值。3 讨论OP 起病隐匿,DXA 费用高昂,对中国发展中地区绝 经 后 老 年 女 性 的 骨 骼 健 康 构 成 巨 大 威胁10,21-22。同时,列线图临床预测模型在各种疾病536首 都 医 科 大 学 学 报第 44 卷表 4 预测模型对验证集的预测效果Tab.4 Prediction results of the validation set prediction modelPredict resultsResultOPnon-OPSensitivity/%Specificity/%KappaOP4518Non-OP103181.863.30.455Total5549 OP:osteoporosis.的诊断和预测中显示出巨大的潜力19。因此,本研究试图通过探索无症状绝经后老年女性的骨密度和临床特征,构建、验证并推广预测骨质疏松概率的列线图临床预测模型,以实现骨质疏松的早期预测和后续的个性化早期治疗,以及促进老年女性公共卫生事业发展。首先,收集并分析了训练组(n=319)和验证组(n=104)中总共 423 名参与者的个体临床特征和骨密度检查。此外,结果显示两组患 OP 的概率分别高达 49.8%和 52.9%,高于以往多项研究中的概率,令人惊讶且值得深思23。结合本研究人群的基线特征,如此高的发病率可能是由于本研究的研究人群主要为绝经后老年女性,平均年龄高达 66 岁。考虑到女性和高龄是许多研究中 OP 的危险因素,本研究的这一发现可能是合理的24-25。之后,结果还显示,OP 组的参与者受教育程度较低,体质量较轻,腰围较低。然后,多变量分析结果表明,受教育程度较低和体质量较轻是绝经后老年女性骨质疏松的独立危险因素。很容易理解,教育水平往往与经济水平、营养状况和对健康状况的关注有关26。而已有研究27表明,知识水平与骨质疏松发生概率之间存在密切关系。低体质量是 OP 的危险因素,其现象和机制逐渐被阐明。研究28表明,绝经后老年女性减肥后骨折的风险增加。这些结果代表了研究人群的基线特征,并确定了无症状老年绝经后女性 OP 的独立危险因素(较低的教育水平和较低的体质量)。之后,根据相关研究20构建并验证了列线图临床预测模型。根据既定的独立风险因素和临床经验,首先选择年龄、受教育水平和体质量作为模型的预测因子。包含较少预测因子的预测模型更易于实现和推广,有助于骨质疏松等常见疾病的大规模筛查和预测。例如很经典的,中国人骨质疏松自我筛查工具(Osteoporosis Self-assessment Tool for Chinese,OSTC)和亚洲人骨质疏松自我筛查工具(Osteoporosis Self-assessment Tool for Asians,OS-TA)仅包括年龄和体质量这两个预测因素,这可能使它们得以广泛传播和推广29-30。然而,这两种预测工具的局限性在于它们只能预测一个趋势或范围,而不能预测受试者患 OP 的确切概率。本研究构建的列线图临床预测模型可以较好地弥补这一不足。常见列线图使临床医生可以通过标记点和制作垂直线等简单操作直观地预测 OP 的准确概率。动 态 列 线 图(https:/shibaolu.shinyapps.io/DynamicNomogramForOP/)可以通过人机交互实现在线、远程、便捷的预测,非常易于推广。最后,列线图临床预测模型需要经过科学合理的构建后验证。本研究验证了列线图预测模型的中等预测值(AUC 0.7)和良好校准,列线图预测模型的良好临床效益和影响。总体而言,基于一般和在线动态交互,本研究构建的列线图预测模型,可实现对无症状绝经后老年女性骨质疏松发生概率的快速、简便地预测和筛查。具体步骤如下:如果根据此列线图临床预测模型,受试者具有较高的“OP 概率”(0.80),则将推荐该受试者进行 DXA,这可能会提高 OP 的检出率。随后,如果受试者确实处于 OP的早期阶段,比如后续检测的 BMD T-score 为标准差为-2.6,则建议受试者进行适当的抗骨质疏松治疗,以便早发现早治疗,从而降低骨质疏松性骨折等不良预后的发生率和病死率。同样,如果受试者确实处于即将发生骨质疏松的阶段,比如后续检测中 BMD 的 T 值标准差为-2.3,则建议受试者进行适当的骨质疏松预防治疗,从而降低骨质疏松的发生率。综上所述,本研究构建的列线图临床预测模型的科学性和可推广性得到了适当验证,并对其对无症状绝经后女性的潜在临床意义和公共卫生价值进行了讨论和论证。总的来说,这项研究有一些值得探索的亮点。636第 4 期王家林等:无症状老年女性骨质疏松症列线图临床预测模型的构建及效果首先,本研究基于居民社区的无症状人群,比从医院体检中心招募的人群更适合作为研究目标。其次,本研究分为训练组和验证组,均经过充分、合理的验证,符合相关研究20,且体现了其普适性。最重要的是,本研究构建的交互式动态列线图具有实际应用价值,易于推广。然而,这项研究不可避免地存在一些局限性。即不同地区的研究人群可能有不同的骨质疏松相关基线数据和危险因素,因此基于北京地区的列线图临床预测模型在其他地区的推广可能会受到限制。因此,开展多中心、跨区域的相关研究是未来的研究方向之一。综上所述,本研究通过对北京市无症状绝经后老年女性的临床资料和 BMD 结果的探索,发现受教育程度较低和体质量较轻是骨质疏松的独立危险因素。随后构建的通用交互式动态列线图简单、科学、易于推广,可协助初级保健从业者实现 OP 的快速预测和筛查,最终为绝经后老年女性的公共卫生事业发展作出贡献。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明王家林:提出研究思路,采集整理和分析统计数据,撰写论文;潘福敏、孔超:设计研究方案;鲁世保:总体把关,审定论文。参考文献 1 Compston J E McClung M R Leslie W D.Osteopo-rosis J.Lancet 2019 393 10169 364-376.2 Sfeir J G Drake M T Khosla S et al.Skeletal aging J.Mayo Clin Proc 2022 97 6 1194-1208.3 Xian W Xu X Y Li J L et al.Health care inequali-ty under different medical insurance schemes in a so-cioeconomically underdeveloped region of China a propensity score matching analysis J.BMC Public Health 2019 19 1 1373.4 Wang L H Yu W Yin X J et al.Prevalence of os-teoporosis and fracture in China the China osteoporo-sis prevalence study J.JAMA Netw Open 2021 4 8 e2121106.5 Anon.Postmenopausal osteoporosis J.Nat Rev Dis Primers 2016 2 16070.6 Haseltine K N Chukir T Smith P J et al.Bone mineral density clinical relevance and quantitative as-sessment J.J Nucl Med 2021 62 4 446-454.7 Schraders K Zatta G Kruger M et 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