探索氢气应用于皮肤疾病的实验研究进展.pdf

山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10探索氢气应用于皮肤疾病的实验研究进展陈艺军1 刘伯言1 吴嘉惠2 刘志超21.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；2.山东第一医科大学第二附属医院皮肤科，山东 泰安 271000摘要：氢气（H2）作为一种安全的新型生物医学效应气体，在皮肤病防治中得到了实验探索和临床应用。本文综述了H在治疗银屑病、皮肤恶性肿瘤、型超敏反应、紫外线损伤、急性炎症性红斑等皮肤疾病中的基础和临床研究进展，阐述了H选择性清除活性氧自由基、下调炎症分子水平、调节特定的信号途径的相关分子机制，并对H使用方法进行归纳，以期为H在皮肤疾病中更广泛的临床应用提供参考。关键词：H2；皮肤疾病；医学效应doi：10.3969/j.issn.2097-0005.2023.10.011Progress in the exploration of the application of hydrogen in skin diseasesCHEN Yijun1，LIU Boyan1，WU Jiahui2，LIU Zhichao21.Department of Graduate Studies，Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250117，China；2.Department of Dermatology，The Second Affiliated Hospital of Shandong First Medical University，Taian 271000，ChinaAbstract：As a new biomedical effect gas with great safety，hydrogen（H2）has attracted a widespread attention in the application of skin diseases.This paper reviews the experimental research progress of H2 in more than ten kinds of skin diseases，such as psoriasis，skin tumor，type I hypersensitivity reaction，ultraviolet damage，acute inflammatory erythema and so on.The relevant mechanisms such as selective scavenging of ROS，the inhibition of inflammatory molecules，and the regulation of specific signaling pathways are discussed.Meanwhile，the methods of H2-application are discussed.The purpose of this review is to provide a scientific reference for the clinical application of H2 in skin diseases.Key words：hydrogen；skin diseases；medical effects；application methods目前发现的皮肤疾病有上千种，临床常见的皮肤疾病包括银屑病、特应性皮炎、天疱疮、各种过敏性皮肤病等，这些疾病严重影响了患者的生活质量。氢分子（H）是自然界已知最小的分子，穿透力强，在常温常压下为无色、无味气体。研究表明，H在体内可以发挥生物医学效应，对缺血再灌注引起的脑、肝、心、肺和肾损伤1-2，以及神经退行性疾病3、脓毒症4、糖尿病5等具有治疗作用。H的作用机制目前涉及选择性抗氧化作用、气体信号分子作用以及调节生物酶活性等6。Dole 等7首次发现，高压H（8个大气压，97.5%H）可以抑制短波紫外线（ultraviolet B，UVB）诱导的小鼠皮肤鳞状细胞癌，但由于很难将高压H运用到普通的临床治疗中，上述结论并未受到广泛关注。另有研究发现，不同浓度的H2吸入，以及富氢水饮用、富氢水沐浴等方式均可以对疾病起到防治作用，这些方便易用且生物安全性极高的使用方式为H2的临床应用创造了条件。近年来，H应用于皮肤疾病的临床实验研究受到越来越多的关注，本文就H在皮肤疾病中的作用及分子机制实验研究进行综述，初步探讨了H选择性清除活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS)、下调炎症分子水平、调节特定的信号途径等相关分子机制，并对H使用方法进行阐述，以期为H在皮肤疾病中更广泛的临床应用提供科学依据。基金项目：山东省高等学校重大疾病与氢医学转化应用重点实验室资助计划 鲁教科字（2022）7号；山东省卫健委首批氢分子生物医学研究重点实验室资助计划 鲁卫科教字（2022）3号；泰安市科技创新发展项目（2021NS328）；山东第一医科大学博士基金资助计划；山东第一医科大学学术提升计划（2019QL010）。作者简介：陈艺军，硕士研究生，研究方向：皮肤病与性病学，E-mail：。通信作者：刘志超，博士，教授，硕士研究生导师，研究方向：皮肤病与性病学，E-mail：。769山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.101H在皮肤疾病中的使用方法H要通过不同的供体作用于人体，从而发挥生物学作用。在治疗皮肤疾病方面，H供体的种类及使用方法也多种多样，主要包括H吸入、富氢水饮用、静脉滴注以及氢水直接作用于皮肤（氢水浴、氢水湿敷、氢水喷雾、氢水洁面）等。1.1吸入供人体吸入的H2可分为氢氧混合气（66%H，33%O2）和低浓度（4%）H。吸入H作用迅速，可通过肺部随血液扩散到全身直至皮肤。研究表明，吸入H2在动脉血中可以检测到更高的H2浓度，但气体容易扩散，其安全性需要特别注意，且浓度不易控制8-9。1.2口服在常压、室温条件下，100 mL 水中约能溶解1.82 mL H，即0.8 mmol/L。传统制备富氢水的方法有电解水法和金属镁反应法，目前多采用高压下物理混合，可使水中的H达到超饱和状态。研究证明，银屑病患者饮用富氢水可起到一定作用8。口服富氢水安全、便携，但一些患者在临床治疗过程中需禁饮食，因此口服富氢水应用于临床有一定的局限性。1.3静脉输注静脉输液，将袋装生理盐水放在氢水中浸泡10，H通过扩散进入袋子中，这样可以尽量避免氢水的污染。此种方法可在医院使用，不适合家用及长期使用。1.4洗浴、湿敷、喷雾、洁面洗浴、湿敷、喷雾、洁面的方式可以使H直接作用于皮损处，由于H具有分子小、易扩散的特点，可以快速地穿过皮脂膜，起到更好的治疗效果，直接作用于皮肤，更具有皮肤科治疗的特点。缺点是H2比较容易挥发，不易控制H浓度。1.5外用或贴敷纳米生物材料做成自发性产氢敷贴或富含H并能缓释的凝胶局部应用，直接作用于皮肤，此方法更便捷，且能提高局部H2浓度。2H治疗不同皮肤疾病的作用机制2.1选择性抗氧化氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内ROS增加，抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。ROS 主要包含超氧阴离子（O2-）、亚硝酸阴离子（ONOO-）、羟自由基（OH）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO ）等。H2可以选择性清除 OH、ONOO-，但不影响O2-、H2O2和NO 的功能11。并且可以清除丙二醛（malonaldehyde，MDA）等氧化应激产物12，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathionperoxidase，GPX）的活性13，减少氧化损伤。2.2抗炎作用慢性炎症性皮肤病与体内炎症因子水平变化密切相关，研究发现H2可以下调肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-,TNF-）、白细胞介素 17（interleukin 17,IL-17）、白细胞介素6（interleukin 6,IL-6）、白细胞介素8（interleukin 8,IL-8）、白细胞介素12-p70（interleukin 12p70,IL-12p70）8，14等炎症因子的表达，上调抗炎因子白细胞介素10（interleukin 10,IL-10）水平，减少体内炎症反应，保护组织和细胞功能，促进炎症性皮肤病的改善。2.3调控作用H2可以调控 RIP-MLKL-PGAM5/Drp1、ASK-1/JNK等相关通路，减轻皮肤缺血/再灌注损伤15，局部湿敷富氢生理盐水可通过调控Nrf-2/HO-1途径抑制氧化应激，促进伤口愈合16。除此之外，H还可以抑制Lyn磷酸化及其下游分子的信号转导，从而减少肥大细胞脱颗粒，减轻超敏反应17。3H2治疗皮肤病的现状3.1银屑病银屑病是一种由免疫介导的慢性、炎症性皮肤病。目前银屑病具体的发病机制尚未明确，部分理论支持银屑病的发生与T细胞及其分泌的炎症因子有关，如Th1细胞及其相关细胞因子IL-2、TNF-a和干扰素（interferon，IFN-），Th17细胞及其相关细胞因子IL-17、IL-22、IL-23，炎症因子的变化通过某些信号转导通路，包括JAK/STAT、NF-B、Notch、MAPK、PI3K/Akt等促进银屑病的发生发展。研究表明，ROS（如 OH及ONOO-）的产生也是促进银屑病发生发展的重要原因，ONOO-可以激活P38-MAPK通路，产生TNF-、IL-6、IL-8等炎症因子加重银屑病炎症反应18，并且MDA也已被证实可加重银屑病。有学者将抗氧化剂富马酸酯应用于银屑病的治疗，但其作用机制尚不明确19。H作为一种良好的抗770山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10氧化剂，具有选择性消除ROS的能力。为研究H对银屑病的作用机制，Ishibashi等8在研究中使3例银屑病患者交替使用3种给氢方式：吸入H（3%），输注富氢（1 ppm）生理盐水，饮用含高浓度富氢水（5 7 ppm），观察H2对银屑病皮损的治疗情况。治疗期间患者的症状减轻，但在更换给氢方式的洗脱期间，患者的症状加重。给氢治疗结束之后，患者的症状得到明显的改善，银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI）评分及视觉模拟（visual analogue scale，VAS）评分均下降，检测患者血清中炎症因子TNF-、IL-17和IL-6的水平也下降。比较3种给氢方法，发现吸入H2会在动脉血中产生更高浓度的H2。Zhu等20使用平行对照的研究方法，让41例银屑病患者沐浴氢水（浓度1 ppm，pH 6.8 7.3，温度38 42），每周2次，每次10 15 min，连续治疗8周。治疗结束后发现，绝大多数银屑病患者的症状相较于对照组得到明显好转，瘙痒程度减轻。以上研究表明，H2对银屑病可起到一定的改善作用，其机制可能与H2的抗氧化功能有关，但在以上试验中，H2治疗期间银屑病患者均未停止使用治疗银屑病药物，因此银屑病皮损的改善不能排除银屑病药物的作用，但H2的使用会加速银屑病症状的改善，单独使用H2是否可以改善银屑病目前尚不明确，且目前仅限于H2作用于银屑病的临床试验，缺乏基础实验研究，将H2应用于基础实验，进一步讨论其中机制是下一步研究的重点。3.2紫外线损伤皮肤长期暴露在紫外线的照射下，可以导致皮肤红斑、水肿、增厚、色素沉着、细胞损伤、免疫抑制、光老化以及肿瘤的发生21，且紫外线照射会引起皮肤屏障中的免疫平衡紊乱，加重皮肤的炎症反应。用UVB照射无毛小鼠诱导小鼠皮肤损伤14，使小鼠沐浴氢水 pH（10.27 0.3）之后，检测小鼠血清中炎症指标，发现促炎细胞因子IL-1、TNF-、IL-12p70水平降低，抗炎因子IL-10水平和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GPX）活性提高，并且皮肤及血液中的ROS水平也降低。表明H可以通过改善免疫平衡以及清除ROS，减轻UVB对皮肤产生的炎症反应。胶原蛋白存在于结缔组织和真皮细胞外基质中，为皮肤提供支撑和弹性，紫外线损伤可加速胶原蛋白流失，产生皱纹22。6名受试者每天浸泡富氢电解温水（41，浓度 0.2 0.4 ppm）5 min 以上，连续浸泡3个月，发现4名受试者的颈纹得到改善，为了阐明其机制，同时进行了细胞实验，将OUMS-36成纤维细胞、HaCat角质形成细胞分别接种在 HW 和 RW 的培养基中，每日进行 2 次 UVA（315 400 nm）照射，结果显示，在OUMS-36成纤维细胞中，HW 组 I 型胶原纤维较 RW 组丰富，对HaCat角质形成细胞进行分析，H2干预可提高细胞存活率，并且抑制细胞内的DNA损伤23。该研究表明，H可以抑制UVA诱导的ROS产生，减少胶原蛋白的破坏，从而改善UVA诱导的皱纹产生，为H抗皱提供了一定的理论基础。紫外线照射可造成皮肤黑色素沉着，在对皮肤色素沉着的研究中发现，患者浸泡富氢水（3 3.1 ppm，40），1次/d，每次10 min，持续1 6个月后发现，长达25年、分布广泛的斑点变小、颜色变浅24，推测H可能通过激活角质细胞增殖，将黑色素和脂褐素排出皮肤表面，或被其美白能力还原漂白。此项试验为氢化妆品的使用提供一定的理论依据。3.3缺血再灌注皮肤损伤缺血再灌注损伤会产生大量ROS，损伤脂质、蛋白质和核酸，导致细胞和组织的损伤；同时，也可引起炎症反应，如趋化中性粒细胞和巨噬细胞浸润，促进炎症因子的产生，进而导致组织坏死25。压疮是由于皮肤局部长期受压而导致组织溃烂缺血性坏死的慢性炎症性皮肤病，其发病机制涉及多种因素，研究发现，缺血再灌注损伤是产生压疮的重要原因26。将小鼠背部皮肤拉起放在2个圆形铁氧体磁体之间，引起小鼠局部皮肤血液循环障碍，构建小鼠压疮模型13，然后给予小鼠H（75）吸入，后检测小鼠皮损中相关氧化应激产物的浓度，发现皮肤组织中ROS的浓度降低，而超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、氯霉素乙酰转移酶（chloramphenicol acetyltransferase，CAT）、GPX的活性增强，并且血清中炎症因子TNF-、IL-1、IL-6和IL-8浓度下降，说明H2可以减轻创面炎症反应，促进胶原纤维的生成，从而加速创面愈合。此外，用HW（浓度0.8 1.3 ppm）培养成纤维细胞OUMS-3627，也验证了H可以增强细胞型胶原的构建能力，从而加速创面的愈合。研究表明，H2可减轻由于缺血再灌注造成的皮肤组织损伤，从而提高皮瓣移植的成功率15，28。771山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.103.4特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）AD是一种与遗传过敏因素有关的慢性炎症性皮肤病，表现为瘙痒、多形性皮损并有渗出倾向，常伴发哮喘、过敏性鼻炎，一般由免疫球蛋白 E（immunoglobulin E，IgE）介导产生。AD皮损表现为淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的浸润，炎症细胞释放炎症因子、ROS等生物活性物质，造成皮肤的炎症反应及氧化损伤，加重AD皮损29。在2，4-二硝基氯苯诱导的小鼠AD样皮损模型中10，发现小鼠饮用氢水 pH（7.3 0.2），浓度（1.5 0.2 ppm 可以改善AD样皮损，进一步检测发现氢水组小鼠血清中GPX水平升高，GPX通过清除HO2与有机氢过氧化物，使ROS水平下降，血清中相关炎症因子IL-5、TNF-和IL-6水平显著降低，IgE水平也明显降低。3.5急性炎症性红斑当机体受到损伤，体内释放的TNF-、IL-1、IL-8、GM-CSF等细胞因子刺激吞噬细胞及炎症细胞产生ROS，可引起局部的皮肤炎症反应30。在一项H2治疗皮肤急性炎症性红斑的临床研究中，将500 mL富氢电解质溶液输入到4例由于急性炎症反应而产生皮肤局部红斑的患者体内，2次/d，连续输注3 d之后，患者皮肤红斑消退，皮损逐渐愈合，并且未再复发9。为检测H2在体内的代谢情况，给予2名志愿者以输注富氢盐水、吸入 H2，在开始输注 H2后的15、20、30、40 min分别抽取动脉血检测H2浓度，发现吸入H2较输注富氢生理盐水血液样本中含H2量更高。4例患者经H2治疗后临床症状迅速改善，说明H2安全有效，其机制可能为H2通过清除ROS减轻皮肤的炎症反应，但此研究样本量较少，需要大样本研究进行进一步验证。3.6型超敏反应型超敏反应又称急性过敏反应，涉及多种类型的疾病，如荨麻疹、鼻炎以及支气管哮喘等。肥大细胞是产生型超敏反应的关键细胞，其表面有高亲和力IgE受体FceRI（免疫球蛋白Fc段受体），当抗原与IgE结合时，可激活多种信号转导途径，促使肥大细胞脱颗粒，释放炎性介质、细胞因子和白介素，从而引起超敏反应31-32。Itoh等17发现，口服富氢水对急性过敏反应的模型小鼠具有一定的治疗作用。一般研究认为H的主要作用机制是其对氧化自由基的清除作用，然而急性过敏反应中不存在氧化还原反应，这表明在小鼠的急性过敏反应中，H可能是通过调节特定的信号途径来发挥作用的，而不是通过清除自由基。3.7放射性皮炎放射疗法目前是肿瘤治疗中常见的方法之一，辐射产生的自由基、活性氧等在杀伤肿瘤细胞的同时，也造成了正常组织和细胞的损伤，皮肤作为人体最大的器官及第一道防线，在直接接触射线的情况下可出现红斑、脱屑，甚至溃疡的表现33-34，从而形成放射性皮炎。用射线照射大鼠头颈部构建放射性皮炎模型，照射前给予对照组生理盐水，实验组给予5 mL/kg富氢溶液，通过连续几天的照射发现，对照组开始出现皮肤红斑、脱屑、破溃，而实验组的皮损情况较轻；进行HE染色观察皮损处组织病理变化发现，对照组皮肤组织损伤严重，有大量炎症细胞浸润，部分毛囊上皮破坏；而富氢溶液组的皮损组织切片以上表现则较轻35。Zhou等12通过喷洒富氢水（HRW）的方式干预大鼠放射性皮损，检测皮肤组织中的MDA、SOD，血清中的IL-6、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）水平，实验组MDA和IL-6水平明显降低，而SOD和EGF水平升高，且富氢水含氢的浓度越高，大鼠的皮损恢复也越快。该实验证明，富氢水可以通过抗氧化和抗炎作用缓解放射所造成的皮肤损伤，且疗效和富氢水的浓度有关。3.8带状疱疹后神经痛带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）引起的感染性皮肤病，该病毒具有嗜神经性，临床上多表现为呈单侧分布的簇集性水疱及明显的神经痛。马洪涛等36向大鼠左趾蹼注射50 L带状疱疹病毒溶液构建带状疱疹大鼠模型，之后向带状疱疹样大鼠模型腹腔注射富氢生理盐水，检测大鼠脊髓组织中的TNF-、IL-1和IL-6水平，与对照组相比，实验组大鼠脊髓组织中TNF-、IL-1和IL-6水平降低，同时可减轻大鼠的机械痛敏。说明富氢水可能通过降低炎症因子的释放，减轻炎症对神经的刺激，从而起到缓解带状疱疹后神经痛的作用。3.9痤疮痤疮是由于多种因素导致的慢性炎症性皮肤病，其发病因素主要与皮脂腺分泌旺盛，皮脂腺导管角化，痤疮杆菌大量繁殖以及皮肤炎症有关。皮脂分泌的增加以及ROS释放的增加加重皮肤炎症。有学者首次将H作为外用药妆治疗痤疮，用氢水冲772山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年10月第44卷第10期Journal of Shandong First Medical University&Shandong Academy of Medical Sciences，October 2023，Vol.44 No.10洗的方式对患者进行洁面，每次应用15 min，每周1次，持续4周。4周后评价患者面部皮肤情况，发现氢水洁面后面部的痤疮严重程度明显减轻，皮脂分泌减少，皮肤含水量增加37。该项试验表明，H不仅可以清除体内有害的ROS，还可以降低皮脂水平和炎症反应，为H2治疗痤疮提供了临床依据。3.10寻常型天疱疮寻常型天疱疮是一种自身免疫性疾病，临床表现为正常皮肤或黏膜处出现松弛性水疱，皮损炎症反应产生大量 ROS。Yang 等38将氢水（浓度1.6 ppm）作为敷料外用于2例天疱疮患者皮损表面，2次/d，每次1 h，并停用其他抗生素。在治疗1个月之后创面镜检及真菌、细菌培养均为阴性，10周后创面愈合。H2治疗寻常型天疱疮的机制可能是H2可以通过减轻氧化应激，促进创面愈合。但该试验样本量较小，因此论证强度较低。近几年来，H2的生物学研究得到了飞速发展，虽然已有大量的动物实验证明H2对多数疾病有治疗作用，但缺少严格的随机双盲对照临床试验依据，且大部分临床试验没有检测H2在患者体内的浓度变化，无法获得明确的剂量反应关系。国内外部分专家把H应用于银屑病、特应性皮炎、皮肤淋巴细胞增生性疾病、皮肌炎等难治性皮肤病的治疗，并对相关作用机制进行了初步探索。H应用于难治性皮肤病是希望与挑战并存，透皮免疫治疗等相关新疗法已经日益得到重视，H辅助治疗难治性皮肤病具有很大的潜力，但是相关临床试验研究及作用机制仍处于探索阶段，有待更多临床病例和实验室研究进一步证实。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突参考文献：1Mal O，Zajak J，Hypler R，et al.Inhalation of molecular hydrogen prevents ischemia-reperfusion liver damage during major liver resection J.Ann Transl Med，2019，7（23）：774.2Nie C，Ding X，A R，et al.Hydrogen gas inhalation alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by the inhibition of oxidative stress and NLRP3-mediated pyroptosis in rats J.Life Sci，2021，272：119248.3Noda M，Liu J，Long J.Neuroprotective and preventative effects of molecular hydrogen J.Curr Pharm Des，2021，27（5）：585.4Zhuang X，Yu Y，Jiang Y，et al.Molecular hydrogen attenuates sepsis-induced neuroinflammation through regulation of 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