上皮性卵巢癌治疗进展.pdf

既往大多数被诊断为晚期上皮性卵巢癌的患者都尝试了初次减瘤术后联合化疗然而对于无法进行初次减瘤术的晚期 患者新辅助化疗后的间歇性肿瘤减瘤手术是一种替代治疗方法 目前对于 新辅助化疗又存在新的争议对影响治疗的基因突变进行基因检测是所有 女性的治疗标准 使用聚 核糖聚合酶抑制剂、贝伐珠单抗和(或)靶向同源重组缺陷药物的维持治疗在 的治疗中得到了越来越广泛的应用为 患者带来了新的治疗策略【关键词】上皮性卵巢癌新辅助化疗辅助治疗减瘤术中图分类号:文献标志码:卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一上皮性卵巢癌()为最常见的卵巢肿瘤占卵巢癌 被发现时通常已处于疾病晚期主要是因为缺乏非特异性症状和有效的筛查方法 近来初次减瘤术()后辅以铂类辅助化疗一直是晚期患病女性的标准治疗方法 然而新辅助化疗()已逐渐成为某些患者的一线治疗方案 治疗的研发也开始从类似于肺癌和结肠癌生物标志物方面着手 包括乳腺癌易感基因()和表现出同源重组缺陷()的肿瘤鉴定 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶()抑制剂新的治疗方式的出现、免疫治疗和腹腔热灌注化疗()有望改变 的治疗模式提高 较低的生存率 目前正在进行少数期临床试验以确定免疫治疗和铂类化疗联合对晚期 患者的疗效 本文对 治疗方式的应用进行综述 新辅助化疗与初次减瘤术 后再辅以铂类为基础的化疗仍然是晚期 患者的标准治疗方法 因此所有疑似 期或期 的女性在开始治疗前都应由妇科肿瘤学家进行评估以确定患者是否适合 对于体积较大的期或期患者如果不太可能完全减瘤至无肉眼残留病变()或手术条件较差的患者可以考虑 虽然在 和 之间的选择仍有争议但妇科肿瘤学会()和美国临床肿瘤学会()临床实践指南指出对于那些极有可能实现手术后残留癌灶小于 的患者建议使用 而不是 间歇性减瘤术()后实现满意减瘤(无残留或 )与较高的中位生存期()(个月)和无进展生存期()(个月)相关 后减瘤不满意的患者中位(个月)和(个月)最低 初步临床评估应包括胸部、腹部和骨盆的影像学检查以评估疾病的进展程度和手术切除的可行性 项期试验评估了 后 与 后铂类化疗的有效性性和安全性 两项期临床试验表明与 相比 具有非劣效性()是一项期试验涉及 例 期 女性结果显示 后 与 中位 的差异无统计学意义(个月 个月)但接受 的患者手术后并发症更少 另一项 试验中 例临床 期疾病的患者被随机分到 组和 组然后进行 个周期的化疗或首先接受 个周期 后再进行减瘤术在意向治疗分析中 组的中位总生存期为 个月而接受 组为 个月 最近对这两项试验的汇总分析显示在近 年的长期随访中 和 具有相似的()而在以上两项期临床试验基础上另一项以 为主要终点临床试验 的非劣效性尚未得到证实所以关于 是否能够真正代替 仍然存在争议然而由于此项研究数量较少所以也不能否认以往研究的非劣效性 在 环境下贝伐珠单抗与标准方案联合使用可改善晚期 患者的 但是含贝伐珠单抗的 对 的影响仍需进一步研究 目前正在进行少数期临床试验以确定免疫治疗和铂类化疗联合对晚期 患者的疗效目实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .前结果尚未公布对 和 试验的质疑是手术时取得较低的满意减瘤率和选择较高肿瘤负荷的患者 证明 试验有效性的最佳终点尚不完全清楚 妇科癌症组间第 次卵巢癌共识会议总结了 和 是一线临床试验常用的主要终点 生活质量评估、大体切除率、病理完全缓解率、治疗缓解率和分子定义的完全缓解率可作为 研究的终点 美国食品和药品监管局()卵巢癌临床试验终点研讨会提到虽然 和 是广泛使用的主要终点但在 试验中常规使用这些终点是有争议的 病理完全缓解率可以作为 试验替代的终点除了上述优点外 也存在局限性包括可能出现耐药性和高复发率 有研究报道 合并 治疗的患者比 治疗的患者铂耐药率和复发率更高 耐药性产生的原因可能是开始化疗时肿瘤的负荷较高 由于血供不足大肿瘤可能得不到足够的化疗药物浓度从而产生耐药和新的突变 在化疗过程中突然中断和耐药性的产生有关系在 期间未发现残留癌灶、干细胞的增加和 诱导的基因突变可能是 患者出现铂耐药的机制 减瘤术后的腹腔热灌注化疗对于期 联合顺铂(/)可在进行 时考虑 最近发表的一项期多中心试验结果显示与单纯手术相比将 作为单一腹腔化疗添加到 中可使无复发生存期()提高 个月 提高 个月且未增加围手术期并发症发生率 该试验纳入了 例期 的患者进行卡铂和紫杉醇为基础的 个周期的 并且 个化疗周期后病情无进展在 期内随机分配能够达到完全或者最佳减瘤的患者 结果手术组的 为 个月手术联合 组为 个月 手术组中位 为 个月手术联合 组中位 为 个月 两组中发生 级或 级不良事件的患者的年龄分布百分比相似(手术组为 手术联合 组为 )此外尽管两组进行肠切除术的总体百分比相似(两组均为)但 组的结肠造口/回肠造口率高于手术组考虑到没有证据表明 治疗 与较高的吻合口漏率相关这一较高的发生率归因于外科医生的偏好 以上研究填补了文献中的空白并为 的管理提供了另一种选择但 尚未被广泛采用应该在具有这方面专长的机构中进行临床实践 主要的辅助治疗 早期 的辅助治疗建议对早期 患者进行辅助治疗的决定应根据组织学类型、危险因素、分期的充分性、共性和对以铂类为基础化疗的反应进行个体化 进行的回顾性分析比较了 个周期与个周期的卡铂和紫杉醇的辅助化疗显示 个周期的高级别浆液性卵巢癌()患者的 改善 在非浆液性癌中 个周期和 个周期之间 差异无统计学意义 试验最初的分析发现在早期 患者中辅助化疗提高了 但不能改善 在亚组分析中发现进行全面手术分期是一个独立的预后因素在那些最佳手术分期的患者中 和 更好 经过 年的中位随访并分析了来自 试验的数据发现支持最初的大多数主要结论不但实现最佳手术分期后的 得到改善而且在接受辅助化疗的患者中也是如此()但是辅助化疗的益处似乎仅限于手术分期不满意的患者 晚期 的辅助治疗 的标准一线化疗方案是每 周 次铂类联合紫杉醇的化疗用药共计 个周期 一项具有里程碑意义的 期试验 显示与顺铂联合环磷酰胺相比顺铂联合紫杉醇可延长期和期 患者的 和 静脉化疗联合腹腔化疗在进行减瘤术后在理想的无肉眼残留病灶的患者中从未采用过 方案时静脉化疗或静脉化疗联合腹腔联合化疗是一个合理的选择自 年以来发表了 个里程碑式的试验 其中有 个试验显示腹腔化疗和静脉化疗相比有明显生存获益 在 和 组中所有完成 个周期化疗女性所获得的生存益处更大 但是腹腔化疗治疗并没有被广泛接受作为治疗标准 临床医生对腹腔化疗作为标准治疗方案的犹豫不觉可能是由于其存在较高的毒性、不方便、导管相关并发症和临床试验设计等问题 年发表在新英格兰杂志上的一项具有里程碑式的期试验比较腹腔顺铂化疗和静脉顺铂化疗对先前未经治疗的期 患者生存的影响结果表明与静脉输注顺铂相比腹腔顺铂可显著提高期 患者的生存率 一项期随机试验提示与静脉紫杉醇联合顺铂相比静脉紫杉醇联合腹腔顺铂和紫杉醇可提高期 患者的生存率但是实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .腹腔治疗组的 级和 级疼痛、疲乏以及血液、胃肠道、代谢和神经毒性反应比静脉治疗组更常见另一项基于 的研究 试验结果显示和静脉化疗相比没有显示出腹腔化疗的 获益(个月 个月)对这项试验的质疑之一是贝伐珠单抗被用于所有研究组这可能限制了腹腔治疗的效果 但是尽管如此对照组的(个月)表现优于(个月)的历史对照组 剂量密集性化疗在 中剂量密集性静脉化疗与标准剂量静脉化疗(每 周 次)作为一线治疗策略进行了比较得出了不同的结果 试验将每 周静脉卡铂和紫杉醇与每周紫杉醇联合每 周静脉卡铂和进行比较结果显示前者(个月 个月)和中位(个月 个月)显著获益在 试验中 期 的女性随机接受卡铂和紫杉醇治疗或剂量密集性化疗(每 周卡铂 每周紫杉醇)两组均允许使用贝伐珠单抗 的研究人群使用贝伐珠单抗结果显示与标准治疗方案相比每周接受紫杉醇治疗的女性 没有显著改善 然而在未接受贝伐珠单抗治疗的亚组患者中每周紫杉醇 比每 周紫杉醇长 个月(个月 个月)涉及 例 期 的女性随机分为第 组(卡铂 或、紫杉醇/每 周)、第 组(卡铂 或 每 周紫杉醇 /每周)、第 组(卡铂、紫杉醇 /每周)结果显示每周剂量密集化疗可作为 的一线治疗但与标准 周化疗方案相比两种每周方案均未观察到 显著增加(个月 个月 个月)剂量密集组的 级药物毒性更高(第 组.第 组.第 组:)试验是在 试验的基础上此次研究发现在日本新诊断 的女性中每周剂量紫杉醇(/)联合 周卡铂化疗比标准 周卡铂 紫杉醇化疗更有效临床 和 均有显著改善此次研究是在欧洲人群中进行的此队列中显示对这两种剂量密集化疗方案的耐受性都较好 的患者接受了 个周期以铂类为基础的化疗而在 中每周化疗的患者中只有 接受了含铂的化疗 但是在 两组中出现的 级或更高级别化疗相关毒性发生率较低 两组出现中性粒细胞减少伴发热在(每 周卡铂和每周紫杉醇)的发生率为而 相同治疗组的发生率为 级或更高级别的周围神经病变也观察到同样的结果()同时出现 级或更高级别的贫血的结果也是如此()表明了在两个研究人群中对卡铂 紫杉醇耐受性是不同的 试验是一项大型的国际研究包括接受 和 的患者与目前的实践标准一致 化疗完成率很高超过 的患者接受了至少 个周期的铂类化疗 试验结果表明周剂量密集紫杉醇联合 周或每周卡铂作为一线治疗方案对高危 是可行的但是不应作为日本女性以外 患者一线治疗的标准 初始治疗后的维持治疗 抗血管生成抑制剂 贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子()的人源化单克隆抗体 由于其毒性与全身化疗无重叠一般耐受性良好但也有严重的副反应如高血压、蛋白尿、出血、血栓形成和危及生命的肠穿孔 在两个具有里程碑意义的试验中和 两项期随机临床实验对晚期 患者进行了联合化疗和单药贝伐珠单抗维持治疗的研究结果显示 无法验证在中看到的总体生存获益即使是在根据 高风险标准对患者进行分类后但是研究结果显示的确改善了患者的 和 特别是在腹水女性中更明显 近期一项荟萃分析研究了 单独或联合化疗和(或)靶向疗法治疗复发性和原发性晚期 的有效性和安全性结果显示 可显著改善复发性和原发性 患者的 这与给药方案和患者 突变状态无关目前虽然有研究证实了 抑制剂的临床作用尤其是在 方面但是在生活质量或 方面没有客观的临床获益所以这种靶向治疗管理应该是个体化的同样贝伐珠单抗用于治疗复发性卵巢癌是合理的 帕铂抑制剂除了 抑制剂外一线化疗后的其他维持策略包括 抑制剂 这种情况下的最佳药物仍在研究中但靶向治疗正在期临床试验中进行测试 两种 抑制剂获 批准用于一线铂类化疗后的维持治疗 奥拉帕利是在 的基础上获得 批准的 口服奥拉帕利治疗复发性疾病的益处已经得到证实但奥拉帕利作为新诊断疾病的维持治疗的益处尚不确定 是一项期随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评估奥拉帕利作为单药维持治疗与安慰剂相比的疗效和安全性奥拉帕利维持治疗的使用在新诊断的晚期 和/突变的女性 方面提供了实质性的益处与安慰剂相比奥拉帕利组的疾病进展或死亡风险降低了 近来 批准奥拉帕利加贝伐珠单抗治疗作为一线铂为基础的化疗达到临床完全或部实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .分缓解的 患者的一线维持治疗 奥拉帕利的使用是基于 试验 是一项随机、双盲、国际期试验 符合条件的患者是初诊、晚期、高级别 并且在一线铂类和紫杉醇加贝伐珠单抗治疗后出现缓解 无论手术结果或 突变状态如何患者都符合条件结果显示奥拉帕利加贝伐珠单抗组与安慰剂加贝伐珠单抗组相比 获得 个月的生存获益(个月 个月)这种生存获益同样也适用于 阳性的肿瘤无论 状态如何 另一项 随机、双盲的国际试验例符合条件的患者被随机()分配到奥拉帕利(每天口服奥拉帕利片 )或安慰剂()治疗长达 年 结果显示与安慰剂组相比奥拉帕利维持治疗 显著获益(个月 个月)另外近期一项 在中国 和(或)突变人群中应用奥拉帕利的临床期试验也显示了与安慰剂相比奥拉帕利降低了 的疾病进展或死亡风险以上研究发现有力地支持了奥拉帕利维持治疗作为新诊断的晚期 和接受一线铂类化疗的 女性的治疗标准 无论对 和 奥拉帕利都提供了益处没有证据表明奥拉帕利维持治疗降低了患者接受后续含铂类化疗药物的能力 方面数据仍然缺乏期待目前及后续进行的临床试验 小 结目前 仍然是致死率最高的妇科癌症大多数女性发现时已经表现为晚期 年生存率接近 减瘤术是预后的一个强有力的预测因子因为术后残留肿瘤病灶的程度与 和 存在直接的相关性 配合以铂为基础的化疗仍是晚期 患者的标准治疗方案但 可应用于对于不太可能达到满意减瘤或综合评估后手术效果较差的患者 一线治疗的研究主要集中在铂类和紫杉醇双配常规化疗的优化(如剂量强度、剂量密度、不同药物的联合、腹腔给药等)、缓解期细胞毒性化疗的延长维持 虽然目前关于 的研究已经有所进展但是相当一部分晚期 患者仍然会复发而复发后 的用药方案取决于无铂间期 但在生殖系和体细胞突变的癌症易感性多重研究方面的进展对 患者又出现了新的管理策略:对所有新诊断 的女性进行普遍遗传筛查一线维持治疗的靶向治疗如贝伐珠单抗和(或)抑制剂并且 抑制剂单药目前用于治疗复发性 然而需要更深入地了解 的分子结构以改善生存结果特别是对于罕见的化疗耐药组织 目前临床关于 抑制剂如何选择仍然存在很多争议如应该如何选择 抑制剂抑制剂能否跨线使用 检测的临床意义以及 阴性患者治疗如何选择最佳治疗方案、维持治疗的经济效益比等仍然存在争议需要更多的临床研究来回答这些问题参 考 文 献 .().:/.():.:(/).():.:.():.():.():.():.().:.():.():.:.():./:.():.():.():./实用妇产科杂志 年 月第 卷第 期 .:.():.:.():.:.():.:.():.():.():.:.():.:.():.:.():.():.():.:.():.():.:.():.():.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.:/.:.():.():.():.():./:.():.(收稿日期:修回日期:)