糖化血红蛋白在糖尿病前期与心血管疾病的关系.pdf

小 专 论糖化血红蛋白在糖尿病前期与心血管疾病的关系*高春梅1,王 君2,颜培实1,3,(1大连医科大学研究生院,大连 1 1 6 0 4 4;2北京大学医学部基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系,北京 1 0 0 1 9 1;3大连理工大学附属中心医院心血管内科,大连 1 1 6 0 3 3)摘要 糖尿病前期是在正常血糖与糖尿病(d i a b e t e s m e l l i t u s,DM)之间的中间高血糖状态,该人群较糖尿病患者数量更为庞大,发生心血管事件总数更多。糖尿病前期与心血管疾病(c a r d i o v a s c u-l a r d i s e a s e,C V D)的风险增加相关,但干预糖尿病前期能否带来微血管和大血管的长期获益尚存争议。糖化血红蛋白(g l y c a t e d h e m o g l o b i n A1 c,H b A1 c)不仅是诊断糖代谢异常的指标,还是监测血糖状态的连续指标,其水平升高与心血管病变关系密切。本文就H b A1 c在糖尿病前期和C V D的相关性作一综述,以揭示H b A1 c可作为评估非糖尿病人群心血管风险的综合指标,低于DM阈值的H b A1 c可对心血管风险进行分层,可能为当前和未来的C V D预防策略提供信息。关键词 糖化血红蛋白;糖尿病前期;心血管疾病;动脉粥样硬化中图分类号 R 5 4 1A s s o c i a t i o n B e t w e e n G l y c a t e d H e m o g l o b i n a n d C a r d i o v a s c u l a r D i s e a s e i n P r e d i a b e t e s*GAO C h u n-M e i1,WANG J u n2,YAN P e i-S h i1,3,(1G r a d u a t e S c h o o l o f D a l i a n M e d i c a l U n i v e r s i t y,D a l i a n 1 1 6 0 4 4,C h i n a;2D e p a r t m e n t o f H u m a n A n a t o m y a n d H i s t o l o g y a n d Em b r y o l o g y,S c h o o l o f B a s i c M e d i c i n e,P e k i n g U n i v e r s i t y H e a l t h S c i e n c e C e n t e r,B e i j i n g 1 0 0 1 9 1,C h i n a;3D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y,C e n t r a l H o s p i t a l o f D a l i a n U n i v e r s i t y o f T e c h n o l o g y,D a l i a n 1 1 6 0 3 3,C h i n a)A b s t r a c t P r e d i a b e t e s i s a n i n t e r m e d i a t e s t a t e o f h y p e r g l y c e m i a b e t w e e n n o r m o g l y c e m i a a n d d i a-b e t e s m e l l i t u s(DM),w i t h a l a r g e r p o p u l a t i o n a f f e c t e d c o m p a r e d t o p a t i e n t s w i t h d i a b e t e s a n d a h i g h e r i n c i d e n c e o f c a r d i o v a s c u l a r e v e n t s.P r e d i a b e t e s i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e d r i s k o f c a r d i-o v a s c u l a r d i s e a s e(C V D);h o w e v e r,t h e l o n g-t e r m b e n e f i t s o f i n t e r v e n i n g i n p r e d i a b e t e s o n m i-c r o v a s c u l a r a n d m a c r o v a s c u l a r o u t c o m e s r e m a i n c o n t r o v e r s i a l.G l y c a t e d h e m o g l o b i n(H b A1 c)s e r v e s a s n o t o n l y a d i a g n o s t i c i n d i c a t o r o f a b n o r m a l g l u c o s e m e t a b o l i s m,b u t a l s o a f u n d a m e n t a l b i o m a r k e r f o r c o n t i n u o u s g l u c o s e m o n i t o r i n g,w i t h i t s e l e v a t e d l e v e l s c l o s e l y r e l a t e d t o c a r d i o v a s-c u l a r d i s e a s e s.T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n H b A1 c,p r e d i a b e t e s,a n d C V D,a i-m i n g t o e l u c i d a t e t h e u t i l i t y o f H b A1 c a s a c o m p o s i t e i n d i c a t o r f o r a s s e s s i n g c a r d i o v a s c u l a r r i s k i n n o n-d i a b e t i c p o p u l a t i o n s.F u r t h e r m o r e,H b A1 c b e l o w t h e t h r e s h o l d f o r d i a b e t e s c a n s t r a t i f y c a r d i-o v a s c u l a r r i s k,t h e r e b y o f f e r i n g v a l u a b l e i n f o r m a t i o n f o r c u r r e n t a n d f u t u r e s t r a t e g i e s i n t h e p r e-v e n t i o n o f C V D.K e y w o r d s g l y c a t e d h e m o g l o b i n;p r e d i a b e t e s;c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e;a t h e r o s c l e r o s i s引用格式:高春梅,王君,颜培实.糖化血红蛋白在糖尿病前期与心血管疾病的关系.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(4)3 3 63 4 2G AO C h u n-M e i,WANG J u n,YAN P e i-S h i.A s s o c i a t i o n B e t w e e n G l y c a t e d H e m o g l o b i n a n d C a r d i o v a s-c u l a r D i s e a s e i n P r e d i a b e t e s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(4)3 3 63 4 2.D O I1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 6.1 0 0 8收稿日期:2 0 2 3-0 4-1 4;修回日期:2 0 2 3-0 5-0 1;接受日期:2 0 2 3-0 5-0 3*国家自然科学基金(8 1 9 7 1 0 5 3)资助课题 通信作者 w x b u 8 0 a l i y u n.c o m633生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 3 63 4 2 糖尿病(d i a b e t e s m e l l i t u s,DM)是心血管疾病(c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e,C V D)的独立危险因素,目前 糖 化 血 红 蛋 白(g l y c a t e d h e m o g l o b i n A1 c,H b A1 c)水平不仅是DM的诊断标准,还是评估DM患者血糖水平的连续监测指标1。低于糖尿病阈值的糖代谢异常,即所谓的糖尿病前期(定义为H b A1 c 5.76.4%)患病率逐渐上升,在美国,糖尿病前期波及超过三分 之一的成 年人和 五 分 之 一 的 青 少年2。2 0 1 3年中国疾病预防控制中心的调查结果显示,糖尿病前期患病率高达3 5.7%(W a n g等.2 0 1 7)。尽管糖尿病前期患者发生C V D的平均风险较DM患者低,但在西方国家糖尿病前期患者中可能发生的C V D事件总数更多3,故认识和应对与糖尿病前期相关的心血管风险是全面预防C V D的重要组成部分。本综述探讨了H b A1 c作为从血糖正常、糖尿病前期到糖尿病的连续测量指标,不仅与C V D进展相关并可以预测心血管风险。我们重点总结了将糖尿病前期确定为C V D危险因素的当前相关研究结果,讨论了H b A1 c在临床和未来研究中的潜在转化意义。一、H b A1 c的检测与糖尿病、糖尿病前期的诊断H b A1 c是由葡萄糖分子与血红蛋白非酶促连接而生成。2 0世纪6 0年代末H b A1 c水平异常升高首次于DM患者血清中被偶然发现,之后研究人员逐步 发 展 完 善 了H b A1 c测 定 方 法(R a h b a r等.1 9 6 9)。H b A1 c水平在临床上可代表患者3个月的平均血糖水平,3个月的时间也是携带H b A1 c的红细胞的大致寿命。在1 9 9 7年基于三项横断面研究,确定了H b A1 c 6.5%作为诊断DM的阈值4。基于观察到在H b A1 c 5.76.4%范围内个体发生2型糖尿病(t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s,T 2 DM)的风险增加,美国糖尿病协会(Am e r i c a n D i a b e t e s A s s o c i a-t i o n)于2 0 2 1年在糖尿病医学诊疗标准中明确了糖尿病前期的定义:空腹血糖受损(空腹血糖5.66.9 mm o l/L)或糖耐量减低(糖负荷试验后2小时血糖7.81 1.0 mm o l/L)或H b A1 c 5.76.4%5。最近的一项荟萃分析证实,H b A1 c 6.5%这一阈值是DM视网膜病变风险增加的有力拐点,但这一阈值对其他微血管并发症(糖尿病肾病和/或神经病变)风险划分的证据还不太明确6。在研究DM和C V D关系的早期试验中,一般应用包括空腹血糖、糖耐量试验和H b A1 c等方法来诊断和监测患者的高血糖。因为H b A1 c具有广泛的临床适应性,即使测定技术和各地实验室条件有差异,经过一系列的改进其监测已标准化(比如高效液相色谱法与免疫分析法)(L i t t l e等.2 0 1 1,共识委员会.2 0 0 7),目前它是诊断DM和糖尿病前期以及监测治疗效果的最常见方法5。在DM患者中,相比其他糖代谢紊乱指标包括空腹血糖,H b A1 c进一步被证明与C V D进展有更强的相关性7。H b A1 c测定的一个局限性是可能存在种族差异,有文献报道(B e r g e n s t a l等.2 0 1 7),在非白种人群中,H b A1 c反映平均血糖可能不太准确,该研究指出,给DM患者同时监测H b A1 c和连续血糖监测(c o n t i n u o u s g l u c o s e m o n i t o r,C GM),在C GM平均水平一样的情况下,黑人患者的H b A1 c比白人患者高0.4%,而血清中存在于红细胞以外的其他平均血糖标志物,比如糖化白蛋白和果糖胺,没有观察到类似的种族差异。尽管如此,H b A1 c仍然是目前血糖的定量标准之一。二、糖尿病前期与C V D进展的相关性越来越多的研究证据表明,糖尿病前期与C V D的进展有关(见表1)。表1 糖尿病前期与C V D结局的相关性C V D结局糖尿病前期V S.正常血糖轻度矫正模型HR(9 5%C I)完全矫正模型HR(9 5%C I)参考文献A S C V D1.4 4(1.3 91.4 9)1.1 1(1.0 81.1 5)31.8 1(1.6 32.0 1)1.1 8(1.0 61.3 2)8冠心病1.4 2(1.3 71.4 7)1.1 0(1.0 61.1 4)3卒中1.2 8(1.1 51.4 2)1.0 6(0.9 51.1 8)3心力衰竭1.0 7(1.0 11.1 4)3慢性肾脏病1.4 8(1.4 01.5 6)1.0 8(1.0 21.1 4)3全因死亡1.3 0(1.1 51.4 8)S e l v i n等.2 0 1 41.3 1(1.2 61.3 7)1.1 0(1.0 51.1 4)3A S C V D:动脉粥样硬化性心血管疾病;HR:风险比率;9 5%C I:9 5%置信区间(一)糖尿病前期与动脉粥样硬化的相关性 亚临床动脉粥样硬化是临床动脉粥样硬化的早期负荷状态,及时识别可预防或延缓动脉粥样硬化性心血管疾病(a t h e r o s c l e r o t i c c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e,A S-C V D)的进展。近年来多项研究证明了H b A1 c与非DM人群发生亚临床动脉粥样硬化显著相关。颈动脉内膜-中膜厚度(c a r o t i d i n t i m a-m e d i a t h i c k n e s s,c I MT)已被确定为心血管事件的预测因子以及亚临床动脉粥样硬化的标志物9。中国一项大规模横断面研究发现,在年龄4 0岁的非糖尿病人群中,高于正常阈值的H b A1 c水平与c I MT风险增加相关,这在年龄6 0岁的人群中尤为明显1 0。733生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 3 63 4 2R o s s e l l o等1 1最近在对3 9 7 3名4 05 4岁的非DM患者进行的一项前瞻性研究中,通过超声检测颈动脉、肾下腹主动脉、髂股动脉的斑块和心脏计算机断层扫描评估冠状动脉的斑块,观察到H b A1 c与亚临床动脉粥样硬化存在线性关系。应用美国心血管 病 汇 总 队 列 方 程(P o o l e d C o h o r t E q u a t i o n s,P C E)1 2和欧洲心血管病风险评估计算器(E u r o p e-a n S C O R E c a l c u l a t o r,S C O R E)1 3被评为低危和中危的非DM人群,可观察到在调整混杂因素后,其H b A1 c水平的升高与多部位亚临床动脉粥样硬化仍具有相关性,这种相关性在H b A1 c低于糖尿病前期的水平,尤其是在5.5%水平时依然存在,而在非DM人群中空腹血糖与亚临床动脉粥样硬化却没有这种关联性。这表明H b A1 c可能是识别非DM人群亚临床动脉粥样硬化更有用的生物标志物。该研究还发现,如果将H b A1 c纳入传统的S C O R E风险计算器中,将会提升原计算器对亚临床动脉粥样硬化高风险患者的识别能力(一致性指数 0.7 5 1 v s.0.7 3 2,P0.0 0 1)。然而,目前欧洲S C O R E风险计算器并没有将血糖状态纳入评估指标;我国最新的 中国心血管病一级预防指南 中推荐的成人心血管病一级预防风险评估流程图中,也只是把年龄大于4 0岁的DM人群直接列为高危人群,未纳入糖尿病前期状态及非DM的H b A1 c指标。这些问题在今后的临床研究工作中需进一步探讨和商榷。糖尿病前期与临床A S C V D事件同样密切相关。有研究表明,在H b A1 c 5.86.8%的无其他基础疾病的人群中,H b A1 c水平略低于DM诊断阈值的人群发生心 血管事件 和全因 死 亡 率 的 风 险 最高1 4,与正常血糖相比,糖尿病前期与C V D风险增加近1 5%及全因死亡风险增加1 3%相关1 5。与此同时,D e J o n g等1 6在一项基于英国生物银行(UK B i o b a n k,UK B)数据库超过4 5万名尚无C V D的受试者的前瞻性研究中发现,无论是女性还是男性,按照从无DM、糖尿病前期、未诊断的DM到既往明确DM的 顺 序,H b A1 c均 与 心 肌 梗 死 呈 线 性 相 关:H b A1 c每增加1%则与心肌梗死风险增加1 7%相关。另外一项对UK B 3 7万名既往未诊断为DM的受试者的研究中,W e l s h等8将H b A1 c添加到美国心脏病学会/美国心脏协会(Am e r i c a n C o l l e g e o f C a r d i o l o g y/Am e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n,A C C/AHA)A S C V D风险计算器(该模型中已经包括DM状态)中时,发现A S C V D风险计算器的心血管病风险识别能力略有提高(一致性指数增加0.0 0 0 7)。此外,社区动脉粥样硬化风险(A t h e r o s c l e r o s i s R i s k i n C o mm u n i t i e s)研究中的一个亚组纳入了入组时无DM但随后发展为DM的患者,结果显示H b A1 c在各种临床结局包括A S C V D的风险识别方面优于空腹血糖(W a r r e n等.2 0 1 7)。最近基于UK B数据库的另一项大型前瞻性研究也得出类 似结论:A S C V D的发病风 险 相 对 于H b A1 c水平的升高呈线性增加,H o n i g b e r g等3在该研究中独立分析了一组“高危糖尿病前期”患者,这些患者均包含以下特点:体重指数较高、既往或现在吸烟、尽管应用抗高血压药物治疗但收缩压高、高密度脂蛋白胆固醇较低而甘油三脂和C反应蛋白增高(血压、血脂和C反应蛋白的数值均位于研究样本中前三分之一)。在研究期间这组患者的A S-C V D发病风险与DM患者几乎相同(1 6.7%v s.1 6.8%),且发生任何临床结局(A S C V D、慢性肾脏病和心力衰竭)的风险几乎是其他糖尿病前期患者的两倍。可见,低于DM阈值的H b A1 c也是亚临床动脉粥样硬化及A S C V D发病的重要危险因素,可对心血管风险进行分层,在早期识别A S C V D患者和A S C V D一级预防中具有潜在价值(见表2)。(二)糖尿病前期与心力衰竭的相关性 最近的几项研究将糖尿病前期与心脏结构、功能变化以及有症状的心力衰竭(h e a r t f a i l u r e,H F)联系起来。S k a l i等(2 0 1 5)对社区动脉粥样硬化风险研究人群中一个无冠心病或H F的亚组,按H b A1 c水平进行分组(正常、糖尿病前期和DM),这项约4 4 0 0人的横断面分析表明,与正常血糖组相比,糖尿病前期和DM均与左室心肌质量增加、舒张功能降低和左室收缩功能轻微降低相关。J a c k s o n等1 7纳入4 7 9 6名心功能为纽约分级I I I V级、左心室射血分数4 5%、氨基末端B型钠尿肽原(N-t e r m i n a l p r o-B-t y p e n a t r i u r e t i c p e p t i d e,NT-p r o B N P)升高且具有结构性心脏病的患者,同样按H b A1 c水平进行分组,随访2年观察该列队的临床结局,发现与H b A1 c正常者相比,糖尿病前期患者的原发性复合结局和H F住院的风险更高,但该风险低于DM患者。在此基础上,H o n i g b e r g等3在UK B数据库的研究中也观察到糖尿病前期患者的H F发病风险相对增加,在人口统计矫正模型中,观察到糖尿病前期患者罹患H F风险增加了4 6%(HR 1.4 6,9 5%C I 1.3 8 1.5 6,P0.7 1);0.9 0则为高准确度。N R I:净重新分类指数,I D I:综合判别改善指数,若N R I或I D I 0,为正改善,即新模型比旧模型的预测能力有所改善;若N R I或I D I 0,为负改善,即新模型预测能力下降;若N R I或I D I=0,为新模型预测能力没有改善。自定义模型:为包含空腹血糖在内的所有协变量(不含H b A 1 c)所构建的模型着H b A1 c水平的升高而逐步增加;然而在完全协变量调整后,发现当H b A1 c5 0%且小于1 5 m L/m i n/1.7 3 m2和/或尿蛋白/肌酐翻倍)无关,在该队列中调整其他合并症后,糖尿病前期相关的C K D与C V D发生风险增加了3 8%,DM相关的C K D与C V D发生风险增加了6 3%。与A S C V D和H F的发病风险相似,H o n i g b e r g等3发现,在轻度和完全协变量矫正模型中,糖尿病前期相关的C K D发生风险分别增加了4 8%(HR 1.4 8,9 5%C I 1.4 01.5 6,P0.0 0 1)和8%(HR 1.0 8,9 5%C I 1.0 21.1 4,P6.2%时发生C K D的风险显著升高。与其他研究结果一致,在糖尿病前期范围内,随着H b A1 c水平的升高,C K D风险持续增加,但与A S C V D和H F发病风险不同的是,基线T 2 DM患者与C K D的归因风险略高于糖尿病前期患者(1 0.5%与9.8%)。(四)糖尿病前期与全因死亡的相关性 即使在糖尿病前期范围内,H b A1 c水平的升高也与全因死亡风险增加相关。B r e w e r等(2 0 0 8)发现了H b A1 c与全因死亡率呈U型曲线关系,H b A1 c 5%的患者全因死亡率均会增加;当将H b A1 c作为一个连续变量进行分析时,发现H b A1 c每增加1%,全因死亡率则增加1 6%(HR 1.1 6,9 5%C I 1.1 11.2 2)。在轻度矫正模型中,H b A1 c 6%时与心血管病致死率增加相关(HR 2.4 6,9 5%C I 1.4 44.1 9)。在基于UK B数据库的研究中,H o n i g b e r g等3发现,与正常血糖相比,糖尿病前期是全因死亡的独立风险因素(HR 1.1 0,9 5%C I 1.0 51.1 4),在完全矫正模型中,发现当H b A1 c 6.2%时,H b A1 c每增加1%,全因死亡风险就会增加1 1%(HR 1.1 1,9 5%C I 1.0 91.1 4)。S e l v i n等(2 0 1 4)的另一项前瞻性研究则根据H b A 1 c水平对患者进行分组,随访6年同时监测超敏肌钙蛋白T(h i g h s e n s i t i v e c a r d i a c t r o p o n i n T,h s-T n T)水平,结果发现该队列中基线为无C V D的糖尿病前期患者的全因死亡率增加,当在随访中检测到h s-T n T升高时,死亡率更是显著增加(HR 1.7 1,9 5%C I 1.4 32.0 6 v s.HR 2.6 1,9 5%C I 1.9 73.4 5)。综合上述研究可以看出,在非DM患者中,低于糖尿病阈值的H b A1 c与动脉粥样硬化、H F、C K D和全因死亡相关。糖代谢异常对心血管系统的影响是全方位的,不仅累及大血管及微血管等全身动脉系统,还累及心肌,而且血糖升高对心血管系统具有连续、持续性的影响,即使严格控制血糖水平,DM患者发生心血管事件的风险依然比糖代谢正常者明显升高(R f l t d e r等.2 0 0 7),因而糖尿病前期的早期933生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 3 63 4 2识别、诊断及干预在C V D一级预防中尤为重要。三、糖代谢异常与C V D相关的潜在机制关于从糖尿病前期到显性DM的糖代谢异常与C V D的关联性,研究者进一步提出了有关机制的问题,糖代谢异常通过什么途径能够损害心血管系统呢?众所周知,DM与冠状动脉中膜钙化和含有大量巨噬细胞的坏死核心的动脉粥样斑块有关(Y a h a g i等.2 0 1 7),在伴有胰岛素抵抗(i n s u l i n r e-s i s t a n c e,I R)的1型糖尿病(t y p e 1 d i a b e t e s m e l l i-t u s,T 1 DM)患者中,已经发现冠状动脉钙化的风险增加,但风险的增加与高血糖程度无关(B j o r n s t a d等.2 0 1 6)。这提示通常作为糖尿病前期标志以及DM定义性特征的I R,是C V D的独立危险因素。I R是通过破坏靶器官中不同的分子通路,导致机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态1 8,可导致内皮细胞中P I 3-激酶途径的信号传导受损,减少一氧化氮的产生,减弱胰岛素对血管的有益作用,如血管舒张、血管平滑肌增殖调节和粘附分子 表 达 等(B u y s s c h a e r t等.2 0 1 5,M i l m a n等.2 0 1 1),还通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径发出的胰岛素信号,增加代偿性高胰岛素血症的促生长作用,从而通过有丝分裂和血管收缩促进动脉粥样硬化的进展(M i l m a n等.2 0 1 1)。此外,I R和血糖异常都与血液高凝状态相关,凝血因子水平的升高和纤溶蛋白溶解活性的受损,加上血小板高反应性,促使血液处于高凝状态,结合其他病理生理过程最终导致C V D的发生(M a s c h i r o w等.2 0 1 5)。高血糖也会通过自由基的蓄积直接损伤血管(特别是超氧阴离子)(S o m a n等.2 0 1 3),这些自由基已被证明可以进一步触发由晚期糖基化终产物(a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s,AG E s)、蛋白激酶C和核因子 B(n u c l e a r f a c t o r B,N F B)介导的下游细胞通路,这些介质都与血管炎性反应相关(N i s h i k a w a等.2 0 0 0)。已知AG E s在DM患者中升高,与I R相关(S t i t t等.1 9 9 7),AG E s激活晚期糖基化终产物受体(r e c e p t o r f o r a c t i v a t e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s,R AG E)并通过一系列与I R致血管中膜钙化共享的信号转导途径,最终导致血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞。另外,葡萄糖的直接毒性作用可使内皮细胞复制减少,修复能力下降,导致内皮细胞损伤,促进了动脉粥样硬化的形成(K a y等.2 0 1 6)。H b A1 c还可独立影响其他传统的心血管风险因素(如高血压、肥胖、血脂异常、肾病等),通过对心血管风险因素的调节来诱导C V D的发生(K r a m e r等.2 0 0 3)。如I R和高胰岛素血症可通过降低心房钠尿肽、增强肾素-血管紧张素-醛固酮活性以及增加交 感 神 经 的 兴 奋 性,促 使 血 压 升 高(M a r t n-T i m n等.2 0 1 6),进而通过高血压的发生发展来促发C V D的发生。四、降低糖尿病前期患者C V D风险的相关策略糖尿病前期的发病率逐年上升,与C V D的相关性已被大量研究证实,相关机制较为复杂,仍在进一步探索中,但糖尿病前期的诊断及治疗尚未得到足够重视。目前全球指南均提倡在T 2 DM患者中进行积极的C V D一级和二级预防,但大多数指南并未对糖尿病前期患者提出相应观点1 9,2 0。糖尿病前期患者C V D风险减低的干预措施,除基本的改善生活方式外,主要包括三点,即糖尿病前期的血糖管理、血脂管理和血压管理。(一)血糖管理 目前针对糖尿病前期的血糖管理方案十分有限,美国糖尿病协会建议将二甲双胍用于预防糖尿病前期发展为T 2 DM,尤其是在体重指数3 5 k g/m2、空 腹 血 糖 6.1 mm o l/L和H b A1 c 6.0%的2 55 9岁人群中,以及既往患有妊娠期DM的女性患者中2 0,从而降低其C V D的发病风险。有研究表明,在DM患者中应用胰高血糖素样肽-1(g l u c a g o n-l i k e p e p t i d e-1,G L P-1)受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(s o d i u m-g l u-c o s e c o t r a n s p o r t e r 2,S G L T 2)抑制剂,其主要心血管不良事件减少2 1,2 2,而且S G L T 2抑制剂在减少心血管事件方面的益处同样适用无DM患者2 32 5。G L P-1受体激动剂已被列为减轻体重的一线药物,在一项I I I期临床试验中,对超重或肥胖的非DM成年人进行6 8周治疗后,发现随机接受每周2.4 m g西格鲁肽联合生活方式干预的参与者进展成DM的风险显著降低(0.5%v s.3.0%),从糖尿病前期恢复为血糖正常的概率更高(8 4.1%v s.4 7.8%)2 6。因此,G L P-1受体激动剂可能是糖尿病前期进行血糖管理的理想选择。(二)血脂管理 在非DM患者中,他汀类药物已被证实可增加DM的发病风险,但他汀类药物在减少心血管事件方面的益处却远远超过了其治疗的风险(R i d k e r等.2 0 1 2,K e e c h等.2 0 0 3)。前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白/K e x i n 9(p r o p r o t e i n c o n v e r-t a s e s u b t i l i s i n/k e x i n t y p e 9,P C S K 9)单克隆抗体阿利西尤单抗和依洛尤单抗也可改善糖尿病前期患者的 心 血 管 病 结 局(R a y等.2 0 1 9,S a b a t i n e等.043生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 3 63 4 22 0 1 7)。此外,国外最近批准上市了一种新型的非他汀类降胆固醇药物AT P柠檬酸裂解酶抑制剂,如贝派度酸。一项纳入5项随机对照试验的荟萃分析指出,贝派度酸可使DM的新发或恶化减少3 4%(9 5%C I 1 05 2%)2 7。糖尿病前期通常合并代谢综合症,为C V D发病高风险人群,且高甘油三酯血症是糖尿病前期发病的独立危险因素2 8,因而降脂治疗还需要降胆固醇以外的药物,如贝特类和烟酸类药物。针对非DM患者的随机对照研究表明,与他汀类药物单独治疗相比,非诺贝特联合他汀类药物可辅助减少和稳定斑块2 9。如果甘油三酯不能通过他汀类药物或贝特类药物控制,还可以使用高剂量的n-3脂肪酸进行治疗1 9。(三)血压管理 高血压病和糖尿病前期可协同增加C V D的发病风险。国内外多数指南均对DM患者提出了降压的目标值及治疗方案,但没有关于糖尿病前期患者的明确建议。研究表明,在心血管病高风险人群中,强化降压的有益影响可能同样适用于糖尿病前期患者(B r e s s等.2 0 1 7)。在一项对1 9项随机对照试验的荟萃分析中,发现血管紧张素转换酶抑制剂(a n g i o t e n s i n c o n v e r t i n g e n z y m e i n-h i b i t o r s,A C E I s)或血管紧张素I I受体阻滞剂(a n-g i o t e n s i n r e c e p t o r b l o c k e r s,A R B s)的治疗可将新发糖尿病的风险降低1 6%,而噻嗪类利尿剂或-受体 阻 滞 剂 可 分 别 将 这 一 风 险 增 加2 0%和4 8%3 0。故 糖 尿 病 前 期 患 者 应 首 选A C E I s或A R B s来控制血压。五、结语与展望H b A1 c在糖尿病前期,甚至低于糖尿病前期水平时,都与C V D的发病风险相关。在对C V D的其他常见风险因素进行调整后,这种相关性的程度仅部分减弱,这充分说明糖尿病前期范围内的H b A1 c是一个C V D风险的高效整合因素。随着研究的深入将改变先前H b A1 c不是C V D风险标志物的观念,对C V D一级预防 的风险评估 可能受益于 将H b A1 c纳入的新模型构建中,而且将便于临床医生注意到并解决H b A1 c升高的相关问题,至少糖尿病前期的诊断应该促使临床医生重新评估患者的整体心脏代谢风险状况,干预包括高血压、肥胖、高血脂和吸烟等重要共病心血管病风险因素。此外,筛选出具有与DM患者相似心血管风险的“高危糖尿病前期”患者也是非常有必要和可行的举措。总之,这些临床研究数据强调了将DM及低于DM诊断阈值的H b A1 c水平用于监测动态血糖谱,及其作为心血管风险高效整合因素的重要性。应在此基础上开展临床试验,寻找新的降低心血管风险的方法。有证据表明S G L T 2抑制剂和G L P-1受体激动剂的心血管获益在非DM人群也存在,但其潜在的心血管保护机制尚不清楚。针对糖尿病前期人群,更多心血管风险减低策略需要未来的研究进一步探索。参考文献1 A s s o c i a t i o n D i a b e t e s A s s o c i a t i o n.G l y c e m i c t a r g e t s:S t a n d a r d s o f m e