趋化因子在儿童感染性肺部疾病中的作用研究进展.pdf

肺部感染在儿童中有较高发病率,病原多为细菌、病毒、支原体、真菌等,发病机制复杂,研究发现除病原直接损伤外,机体免疫反应广泛参与其中。趋化因子及趋化因子受体参与免疫反应,在感染性肺部疾病中作用日益受到关注,我们总结趋化因子在儿童感染性肺部疾病中的作用最新研究进展,有助于了解感染性肺部疾病免疫机制,为临床治疗方案提供思路。关键词 趋化因子;免疫反应;肺部感染;儿童D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 5.0 0 5文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 5-0 0 1 3-0 3文献标识码:A 感染性肺部疾病在我国儿童是常见疾病,病原多为细菌、病毒、支原体、真菌等,发病机制复杂,致病机理文献都集中在微生物研究上,比如特定耐药基因、毒力因子等,不同病原感染其发病机制不完全相同,不同宿主对同一病原体反应也不同。人体抵御病原体第一道防线是先天免疫系统。通过模式识别受体识别入侵病原体会导致促炎细胞因子和趋化因子产生,募集和激活效应免疫细胞。先天免疫反应非特异性炎症性质导致对宿主有害免疫病理损伤。比如研究显示C OV I D-1 9 患者肺外损伤的发病机制可能是多因素的,C OV I D-1 9 的肺外器官损伤可能是由 S A R S-C o V-2 侵袭、内皮细胞损伤或继发于过度的局部和全身炎症反应介导的损伤1;肺炎支原体发病机制中免疫损伤机制越来越受到关注。研究显示病原体引起直接损伤及宿主免疫应答为肺部感染性疾病主要发病机制。1 趋化因子参与免疫反应趋化因子是一大类小细胞因子,分子量通常为7至1 5 k D a;截至目前,已发现超5 0种趋化因子,根据其氨基端(N端)半胱氨酸的排列方式不同,可分为C X C、C X 3 C、C C和X C四个家族;根据功能不同,可分为促炎趋化因子(C C L 1-5 和 C X C L 1-1 1)和体内平衡 趋 化 因 子(C C L 2 7、C X C L 1 2、C C L 2 1、C X C L 1 3、C C L 2 5、C C L 1 9、C C L 1 3等);根据趋化作用的细胞类型不同,可定向趋化相应的反应细胞至作用部位,参与免疫反应;趋化因子受体是在白细胞表面发现含有7个跨膜结构域G蛋白偶联受体(G P C R),目前发现人体中有2 0多种趋化因子受体,一种趋化因子可以和多种趋化因子受体结合,一种趋化因子受体也可以结合多种趋化因子,相互作用构成复杂趋化因子调控网络;趋化因子及其受体能特异性控制免疫细胞迁移和驻留。趋化因子在免疫系统的发育和稳态中发挥核心作用,参与所有保护性或破坏性免疫和炎症反应2。2 趋化因子与肺部感染关系2.1 趋化因子相关的基础实验研究:目前动物实验多以小鼠作为研究对象,病原大部分为病毒、细菌、非典型病原体。Q i a o S等研究发现鼠衣原体(C m)感染肺部可以上调中性粒细胞相关趋化因子如角质形成细胞趋化因子(K C)、M I P-2和I L-6。阻断内源性I L-1 7 A,上调的M I P-2和I L-6 减少,导致肺中性粒细胞募集减少;研究表明,I L-1 7 A通过影响趋化因子和粘附分子表达来减少衣原体感染鼠肺部早期中性粒细胞的聚集。J a n e s c h P等通过测定年轻成年小鼠及老年小鼠肺细胞因子和趋化因子基础水平,然后诱导小鼠肺炎球菌肺炎感染,通过测定I F N-、M I G(C X-C L 9)、MC P-1(C C L 2)、I P-1 0(C X C L 1 0)、T A R C(C C L 1 7)和MD C(C C L 2 2)等,发现衰老增加对肺炎链球菌肺炎易感性。年轻小鼠肺部细菌负荷与细胞因子或趋化因子水平之间相关性表明,适当控制炎症31现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1*基金项目:三门峡市科技攻关项目(2 0 2 2 0 0 2 0 8 8)。通信作者,E-m a i l:r u o l i n 2 2 2 31 2 6.c o m。反应有助于宿主抵抗肺炎球菌感染。M c M a h a n RH等3利用肺炎链球菌感染的小鼠模型来研究年龄对感染后先天免疫反应的影响。发现老年小鼠肺部免疫反应的加剧与肺中促炎细胞因子增加无关,而肺中性粒细胞免疫细胞募集趋化因子表达升高。H a o X Y等在建立甲型流感(H 1 N 1)感染小鼠肺部模型时发现在受感染小鼠的肺中检测到高水平的促炎细胞因子和趋 化 因 子。P a n d e y P等4在 小 鼠 呼 吸 道e c-t r o m e l i a病毒(E C T V)感染模型中,使用西多福韦治疗降低病毒载量。使用依那西普治疗会降低炎症细胞因子和趋化因子(包括T N F、I L-6、I L-1、I L-1 2 p 4 0、T G F-和C C L 5)的水平,并抑制 S T AT 3 细胞因子信号通路的激活,联合应用西多福韦和依那西普,下调核因子-B信号传导,降低e c t r o m e l i a病毒感染小鼠的发病率和死亡率。提出同时抗病毒和针对特定炎性细胞因子或细胞因子信号通路靶向对肺炎的治疗是有效 的。F e r r e r o MR等5讨论趋化 因子受体5(C C R 5)在宿主对流感病毒免疫反应中作用证据,C C R 5及其同源趋化因子C C L 3、C C L 4和C C L 5在流感感染后被迅速诱导,有助于白细胞募集到气道中,从而产生有效抗病毒反应。提出C C R 5 抑制剂在调节严重人类流感感染中的炎症反应的潜在用途。G u o L等的研究发现,C X C L 4 缺乏会减少受感染小鼠肺内中性粒细胞的聚集。确定C X C L 4是一种重要的免疫调节趋化因子,对于保护小鼠免受甲型流感病毒感染至关重要,特别是影响肺损伤的发展和中性粒细胞向肺部炎症部位的动员。2.2 趋化因子与人肺部感染的研究 随着对趋化因子研究深入,基于趋化因子在动物实验中的研究,趋化因子在人类疾病中的研究逐渐受到关注,趋化因子及其受体与一系列异常病理状态有关,包括肺部疾病、移植排斥反应、自身免疫性疾病、代谢和血管疾病以及传染病等。在肺部疾病研究中包括哮喘、慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征、肺部感染性疾病、肺纤维化及移植后闭塞性细支气管炎综合征等,但是在感染性肺部性疾病中尤其受到关注。肺炎链球菌是一种人类共生细菌和主要机会性呼吸道病原体,导致严重侵袭性疾病,近年来,对抗生素耐药问题逐渐明显。B r u c e K E等对趋化因子C X-C L 1 0 和抗菌肽(AMP)L L-3 7和乳链菌肽的抑制进行了系统定量研究。研究提示O p p(Am i A C D E F)寡肽转运蛋白可能是 C X C L 1 0 结合靶标,为肺炎球菌感染治疗提供新的参考。A p r i a n t o R等开发肺炎链球菌对人肺泡上皮细胞的时间分辨感染模型,发现粘附性肺炎球菌,抑制上皮细胞中先天免疫反应,包括趋化因子 I L-8 表达和抗菌肽产生。n g e l a G等在急诊室对2 1个月内因 C A P 住院的5 岁以下儿童进行了评估。测定了白细胞介素和趋化因子等2 0 种病原体及血清细胞因子浓度。发现I L-6 低于1 2.5 p g/m l对肺炎球菌感染阴性预测值为9 0%。研究结果表明入院时血清I L-6浓度与5 岁以下 C A P 住院儿童肺炎球菌感染独立相关。趋化因子在肺炎链球菌肺炎感染中的研究为指导临床及新药研究提供思路。呼吸道合胞病毒(R S V)是引起急性上、下呼吸道感染的常见病原菌,尤其是小婴儿。但是,目前没有可用的疫苗,治疗选择很有限。J i a o L i等研究发现,趋化因子C C L 5在R S V感染后在呼吸道上皮细胞高表达,其受体C C R 1表达下调。首次揭示非免疫细胞表面C C R 1通过不涉及I型干扰素(I F N-I)诱导机制调节R S V复制;对研究R S V感染新的治疗策略具有一定意义。H a n Z等研究发现C X C L 4 通过与硫酸乙酰肝素结合来阻止病毒附着的抗病毒机制,可能会为预防或 诊 断 方 法 开 发 提 供 帮 助。L u i G等 对 患 有R S V感染8 1例成人(7 1例住院患者和1 0例门诊患者)进行一项前瞻性观察性研究。连续测定鼻咽拭子R S V-A和R S V-B病毒载量,以及外周血样本用于测量细胞因子/趋化因子浓度,得出在疾病急性期炎症性细胞因子/趋化因 子I L-6、C X C L 8/I L-8、C X C L 9/M I G 和C X C L 1 0/I P-1 0显着增加。流感病毒是人类呼吸道感染的常见病原之一。甲型流感病毒(I AV)根据其血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白可分为数十种亚型。已发现在动物和人类中传播1 8种流感病毒HA亚型和1 1种流感病毒NA亚型。B e t a k o v a T等总结感染人类和禽流感病毒住院患者血清中诱导细胞因子和趋化因子数据,确定它们在发病机 制中可能 作 用,趋 化 因 子C C L-2/MC P-1、C X C L-8/I L-8、C X C L-9/M I G和C X C L-1 0/I P-1 0与禽流感病毒致病率及死亡率有关;这些细胞因子可以用作新的治疗靶点,以减轻过度炎症反应带来的 不 利 影 响。T h o m a s M等 对 印 度 人 群 中A(H 1 N 1)p d m 0 9 流感和季节性H 3感染细胞因子谱进行比对研究,发现趋化因子作为疾病严重程度和预后指标的潜在作用,研究认为调节宿主免疫反应以限制疾病严重程度可能有助于流感治疗和管理。S i l v a T等6研究证明-趋化因子上调是C C R 5趋化炎症细胞到感染部位首选配体,参与 S AMHD 1 表达,作为流感感染期间共同信号,有助于减少I AV复制,为通过细胞受体进行信号转导新研究开辟前景。冠状病毒是一大类正链非分段R NA病毒,基因组长度为2 6-3 2 k b。通常情况下引起呼吸道症状轻微;但是,近三十年出现了严重的冠状病毒感染肺部引起的流行,包括作为C OV I D-1 9病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(S A R S-C o V-2),与严重C OV I D-1 9相关促炎因子包括趋化因子C C L 2、C C L 3、C X C L 8和C X C L 1 0。冠状病毒感染后引起免疫反应可能是一把双刃剑。临床研究发现,趋化因子参与S A R S-C o V-2感染不同阶段。K h a l i l B A7等描述了趋化因子及其受体在C OV I D-1 9发病机制中作用,强调与41现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1C OV I D-1 9进展相关最突出趋化因子,包括 C C L 2、C X C L 1 0和C X C L 8,以及它们作为潜在生物标志物重要性,有 助 于 确 定 针 对 趋 化 因 子 靶 向 治 疗 方 案。Kw o n J S等对住院3 1例 C OV I D-1 9患者采集鼻咽(N P)和血浆样本,通过E L I S A和细胞计数珠阵列分析血浆样本中抗S A R S-C o V-2抗体和细胞因子/趋化因子,在症状出现后1至2周内,呼吸道中高病毒载量以及细胞因子和趋化因子过度产生与 C OV I D-1 9 严重程度显著相关。肺炎支原体(MP)是儿童社区获得性肺炎(C A P)中最常见病原体之一。目前研究发现宿主免疫反应可能参与儿童MP P发病机制。Y a n g M等使用线性判别分析(L u m i n e x)系统测量了4 5例轻度MP P儿童、4 3例重度MP P儿童和2 6例异物吸入(F B)儿童的支气管肺泡灌洗液(B A L F)中的1 3种细胞因子,研究发现重度MP P中T N F、I L 6、I L 1、MC P 1、I L 4、I F N 和I L 1 0水平较轻度MP P显著升高,有助于早期预警重度MP P。L i M等8收集3 9例儿童MP P临床资料,用酶联免疫吸附(E L I S A)法检测血液样本中细胞因子和趋化因子,发现重症MP P血清C X C L 1 0水平显著高于轻度MP P,其敏感性为8 1.0%,特异性为8 3.3%。发现血清C X C L 1 0水平可能是儿童严重MP P潜在生物标志物。L e e Y C等9研究纳入4 2例MP P患儿,分别在入院时和抗生素或甲基强的松龙治疗1至2周体温下降后收集血浆标本,检测趋化因子水平,MP P患儿血浆中M 1相关趋化因子(C C L 2、C C L 8和C X C L 1 0)减少,M 2相关趋化因子(C C L 1 7和C C L 2 2)增加,难治性支原体肺炎(RMP P)组C X-C L 1 0高于N RMP P组,C C L 3和C C L 1 1低于N RM-P P组,为早期预测RMP P提供方向。3 小 结趋化因子及其受体组成复杂作用网络,随着研究不断深入,发现趋化因子在免疫、感染、炎症、癌症等多个方面发挥重要作用。近年细菌耐药增加及特殊病原体感染等,给临床治疗带来一定困难,通过本综述回顾,发现趋化因子广泛参与肺部炎症性疾病发展过程,通过免疫保护促进疾病恢复也可因过度免疫反应对机体造成损伤,基于相关动物实验研究,趋化因子可能作为一些疾病新的治疗靶点,但是目前尚处于研究阶段,未来需要更多研究来阐明趋化因子及其受体在肺部炎症性疾病中的免疫机制,进一步深入研究趋化因子是否可以作为新的治疗靶点帮助临床诊疗。参考文献1N i n g Q,Wu D,W a n g X,e t a l.T h e m e c h a n i s m u n d e r l y i n g e x t r a p u l m o n a r y c o m p l i c a t i o n s o f t h e c o r o n a v i r u s d i s e a s e 2 0 1 9 a n d i t s t h e r a p e u t i c i m p l i c a t i o nJ.S i g n a l T r a n s d u c t T a r g e t T h e r,2 0 2 2,2 3,7(1):5 7.d o i:1 0.1 0 3 8/s 4 1 3 9 2-0 2 2-0 0 9 0 7-1.2X u e D,Z h e n g Y,W e n J,H a n J,T u o H,L i u Y,P e n g Y.R o l e o f c h e m o k i n e s i n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a(R e v i e w)J.O n c o l R e p,2 0 2 1,4 5(3):8 0 9-8 2 3.d o i:1 0.3 8 9 2/o r,2 0 2 0.7 9 0 6.3M c M a h a n RH,H u l s e b u s H J,N a j a r r o KM,e t a l,A g e-R e l a t e d I n t e s t i n a l D y s b i o s i s a n d E n r i c h-m e n t o f G u t-s p e c i f i c B a c t e r i a i n t h e L u n g A r e A s s o c i a t e d W i t h I n c r e a s e d S u s c e p t i b i l i t y t o S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n i a e I n f e c t i o n i n M i c eJ.F r o n t A g i n g,2 0 2 2,3:8 5 9 9 9 1.d o i:1 0.3 3 8 9/f r a g i,2 0 2 2.8 5 9 9 9 1.4P a n d e y P,A l R u m a i h Z,K e l s M J T,e t a l.T a r g e-t i n g e c t r o m e l i a v i r u s a n d T N F/N F-B o r S T AT 3 s i g n a l i n g f o r e f f e c t i v e t r e a t m e n t o f v i r a l p n e u m o n i aJ.P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2 0 2 2,1 1 9(8):e 2 1 1 2 7 2 5 1 1 9.d o i:1 0.1 0 7 3/p n a s.2 1 1 2 7 2 5 1 1 9.5F e r r e r o MR,T a v a r e s L P,G a r c i a C C.T h e D u a l R o l e o f C C R 5 i n t h e C o u r s e o f I n f l u e n z a I n f e c-t i o n:E x p l o r i n g T r e a t m e n t O p p o r t u n i t i e sJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 2,1 2:8 2 6 6 2 1.d o i:1 0.3 3 8 9/f i mm u.2 0 2 1.8 2 6 6 2 1.6S i l v a T,T e m e r o z o J R,V a l e G D,e t a l.T h e C h e m o k i n e C C L 5 I n h i b i t s t h e R e p l i c a t i o n o f I n f l u e n z a A V i r u s T h r o u g h S AMHD 1 M o d u l a-t i o nJ.F r o n t i e r s i n C e l l u l a r a n d I n f e c t i o n M i-c r o b i o l o g y,2 0 2 1,1 1:5 4 9 0 2 0.7K h a l i l B A,E l e m a m NM,M a g h a z a c h i AA.C h e-m o k i n e s a n d c h e m o k i n e r e c e p t o r s d u r i n g C OV-I D-1 9 i n f e c t i o nJ.C o m p u t S t r u c t B i o t e c h n o l J,2 0 2 1,1 9:9 7 6-9 8 8.d o i:1 0.1 0 1 6/j.c s b j.2 0 2 1.0 1.0 3 4.8L i M,C h e n Y,L i H,e t a l,S e r u m C X C L 1 0/I P-1 0 m a y b e a p o t e n t i a l b i o m a r k e r f o r s e v e r e M y c o-p l a s m a p n e u m o n i a e p n e u m o n i a i n c h i l d r e nJ.BMC I n f e c t D i s,2 0 2 1,2 1(1):9 0 9.d o i:1 0.1 1 8 6/s 1 2 8 7 9-0 2 1-0 6 6 3 2-4.9L e e Y C,C h a n g CH,L e e W J,e t a l,A l t e r e d c h e-m o k i n e p r o f i l e i n R e f r a c t o r y M y c o p l a s m a p n e u-m o n i a e p n e u m o n i a i n f e c t e d c h i l d r e nJ.J M i-c r o b i o l I mm u n o l I n f e c t,2 0 2 1,5 4(4):6 7 3-6 7 9.d o i:1 0.1 0 1 6/j.j m i i.2 0 2 0.0 3.0 3 0.(收稿日期:2 0 2 3-0 3-1 0 修回日期:2 0 2 3-0 6-0 3)51现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1