肾脏微循环研究进展.pdf

微循环学杂 志():./.微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 肾脏微循环研究进展 许梦婷综述刘明明审校 中图分类号 .文献标识码 文章编号 ()【摘要】肾脏是高度血管化的器官负责清除代谢产物、维持血压和调节电解质平衡 肾脏微循环功能障碍和结构异常与多种肾脏疾病的发生发展密切相关 肾脏微循环功能障碍参与急性肾损伤和狼疮肾炎、糖尿病肾病等慢性肾脏病的发生发展与多种因素介导的免疫反应、炎性因子释放和氧化应激损伤肾脏微血管内皮细胞功能、肾小球滤过膜有关 影像学和血清学的发展迭代为肾脏微循环测评提供了技术支撑 血管活性成分、生长因子和中药成分等靶向肾脏微循环的治疗策略为肾脏疾病治疗提供了新思路【关键词】肾脏微循环微血管内皮细胞急性肾损伤慢性肾脏病 【】.【】肾脏是高度血管化的器官参与清除机体代谢产物、维持血压和电解质稳定、调控酸碱平衡等 肾基金项目 国家自然科学基金()北京市自然科学基金()作者单位中国医学科学院 北京协和医学院微循环研究所北京 中国医学科学院国际微血管医学研究中心北京 中国医学科学院糖尿病研究中心北京 通讯作者:.本文 收到 修回脏微循环是一个复杂的微血管网络由微动脉、微静脉、微血管等部分构成 近年来越来越多研究证据表明多种肾脏疾病的发生发展均与肾脏微循环功能障碍有关 本综述拟从肾脏微循环结构与功能、肾脏微循环功能障碍与疾病、肾微循环功能测评技术、靶向肾脏微循环的临床治疗策略四个方面为肾脏疾病临床实践提供新策略 肾脏微循环基本概念与功能.肾脏微循环的结构与功能肾脏微循环由皮质微循环和髓质微循环组成皮质微循环由肾小球和管周毛细血管网组成髓旁肾小球出球小动脉进入髓质后于外髓质形成毛细血管网发出分支形成直小动脉下行在髓质深部形成毛细血管网后折返形成直小静脉构成髓质微循环(图)肾脏微循环负责运输氧气和营养物质故其参与维持肾脏正常生理功能同时调节组织灌注和水盐吸收有助于机体内环境稳态的维持其结构和功能障碍则参与肾脏疾病的发生发展图 肾脏微循环结构示意图微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述.肾脏微循环结构定向发育与调控肾脏微循环结构定向发育是涉及多阶段多细胞的复杂生理过程 肾小体微血管的发育主要包括微血管生成和重塑两个过程微血管内皮细胞通过增殖、迁移和定向分化生成微血管网络后者通过分支、融合和退行性变等方式进行重塑以调整微血管网络的结构和功能 肾小球毛细血管与足细胞的发育同时发生完成肾小球滤过膜的建立 在定向发育的调控过程中系膜细胞被招募至肾小球参与稳定肾小球毛细血管簇 生长激素()、胰岛素样生长因子()、血管内皮生长因子受体()促进肾小球毛细血管环的生长及定向发育 血管紧张素()促进肾小球毛细血管扩张和肾直小血管的组建 肾脏微循环功能障碍与疾病各种因素导致的肾脏微血管稀疏、重构、微血栓形成及微血管完整性破坏等肾脏微循环功能病理改变均可造成肾脏微血管血流灌注水平下降及微血流动力学紊乱肾脏局部缺血、缺氧和肾功能下降推动肾脏疾病进程.急性肾损伤()脓毒症是导致 的常见原因 脓毒症过程中炎症细胞产生大量活性氧()和炎性细胞因子 过多的 导致氧化应激毛细血管内皮细胞和肾小球滤过膜损伤肾脏微循环功能障碍参与急性肾损伤的发生发展 炎症反应可上调透明质酸酶活性透明质酸降解增加导致微血管内皮细胞被覆糖萼脱落和变薄微血管通透性增大影响脓毒症患者的肾脏微循环灌注有助于炎性细胞和炎性因子的进一步扩散此外细菌脂多糖可激活 信号通路上调微血管内皮细胞诱导型一氧化氮合酶()的表达水平促进活性氧生成激活 通路介导肾脏微血管内皮细胞凋亡微血管屏障破坏导致白蛋白等内源性大分子渗漏间质水肿引发液体潴留增加氧气和营养物质运输距离导致肾小管细胞损伤 此外肾脏微血管内皮细胞功能障碍促进白细胞释放炎性因子和氧自由基诱导肾小管细胞损伤促进 进展 相关的 亦与肾脏微循环功能障碍有关病理特征表现为肾脏微血管炎症(肾小球炎和肾小管周毛细血管炎)、肾小管周围毛细血管充血和肾脏微血管内皮细胞损伤 病毒感染可直接损伤肾脏微血管内皮细胞 当微血管内皮细胞受损时暴露的基质触发内、外凝血途径和激活血小板 因受损的微血管内皮细胞脱落其本身具有的抗凝功能减弱进一步导致纤溶系统紊乱不仅加重了局部组织的损伤还导致全身性血栓形成和出血倾向增加了 相关的 患者病死率 此外 病毒与 细胞、细胞和巨噬细胞表面的血管紧张素转换酶()受体结合促进白细胞介素()、肿瘤坏死因子()等炎性因子释放促进凝血酶的产生和纤维蛋白沉积造成管周毛细血管内红细胞聚集微血栓形成 而 与足细胞 受体结合则破坏肾小球滤过屏障导致蛋白尿 肾脏微循环相关的肾素血管紧张素醛固酮系统失衡和 浓度降低使微血管异常扩张导致毛细血管完整性破坏渗漏增加肾小球滤过率下降影响肾脏功能此外心力衰竭和心源性休克、肾缺血再灌注损伤、药物毒性和失血性休克等原因造成的 也与肾脏微循环功能障碍导致的微血流动力学异常微血流分布不均、微血管内皮细胞损伤、毛细血管灌注水平下降及微血流氧合不良关系密切微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 肾脏微循环研究进展.慢性肾脏疾病()以肾纤维化和微血管稀疏为特征是一组肾脏疾病的统称多见于狼疮肾炎()、糖尿病肾病()较易进展为终末期肾病 与肾脏微循环关系密切是系统性红斑狼疮()常见肾脏损害表征 患者体内自身抗体与核酸或核蛋白等自身抗原结合形成免疫复合物沉积于肾小球表面或肾小球内部 血管紧张素 型受体抗体普遍存在于活动性 患者中与内膜纤维化和内膜增生型微血管损伤有关 免疫炎症反应释放的炎性细胞因子损伤肾小球滤过膜导致肾小球滤过率下降影响肾脏正常功能 微血管内皮细胞表达的黏附分子在炎症级联反应中介导不同白细胞亚群活化、粘附和迁移故 患者血浆黏附分子水平与 严重程度相关 此外原纤维蛋白 通过激活整合素/信号通路促进肾脏微血管内皮细胞凋亡导致微血管稀疏 补体活化同样可促进 进展 患者肾组织中常见补体 沉积与肾脏微血管病变和较差的肾脏结局相关 早期即可存在肾脏微循环功能障碍表现为肾脏微血管收缩和高凝状态引起的肾脏缺血性病理改变 长期高血糖、炎症反应和氧化应激是肾微血管内皮细胞损伤的重要病理机制 高血糖可直接损伤肾小球微血管内皮细胞、系膜细胞和足细胞导致肾小球基底膜增厚、肾小球硬化和肾脏微血管病变 此外高血糖可通过非酶糖基化作用生成晚期糖基化终产物()进一步损伤肾脏微血管结构和功能 与晚期糖基化终产物受体()结合后通过激活、信号通路调控炎性因子、黏附分子和炎症反应因子(、和 等)基因的表达调节微血管内皮细胞生长、分化和凋亡促进细胞外基质合成致肾小球硬化和肾间质纤维化加剧肾小球和肾脏微血管功能障碍 炎症反应则可增加肾小球毛细血管通透性导致蛋白尿和肾小球滤过功能下降进一步损伤肾脏功能 此外氧化应激产生的活性氧可与蛋白质、脂质和核酸发生反应破坏微血管内皮细胞功能和微血管结构肾小球滤过膜受损影响肾脏功能 肾纤维化是 晚期常见病理改变与肾脏微血管管径异常收缩和迂曲程度增加有关反映了微血管内皮细胞生成细胞外基质和降解失衡 抗血管生成因子血管抑素通过增加肾毛细血管脆性和微血管内皮细胞脱落造成肾小管和肾间质损伤加重肾脏微血管稀疏 肾脏微血管内皮细胞凋亡与 患者血管内皮生长因子和肝细胞生长因子活性下降有关 此外蛋白聚糖和糖胺聚糖覆盖于肾小球内皮表面参与维持肾小球屏障通透性 患者糖胺聚糖合成减少和蛋白聚糖分解增加、肾小球微血管内皮细胞基质金属蛋白酶 和 表达上调、血栓调节蛋白表达下降协同介导肾小球微血管内皮细胞糖萼完整性破坏推动 进展其它肾脏疾病如慢性肾小球肾炎、肾小管间质性肾炎、高血压肾病等的进展和预后也被证实与肾脏微血管收缩舒张异常、通透性增加、氧化应激和微血管内皮细胞凋亡导致的肾小球硬化及间质纤维化、肾小球滤过率下降有关 肾脏微循环功能测评技术.影像学生物医学成像技术的进步促进了超声、电子计算机断层扫描和基于激光的临床肾脏微循环结构和功能成像肾脏超声造影成像具有安全无创等优点可用于、等肾脏微循环功能评价 超分辨率超声成像()可动态检测肾脏微血管形态和微血流动力学变化 超微血管成像()可分离重叠的微血流信号与肾脏运动伪影帧率和分辨率均较高可实现肾脏微血管密度和微血流的测评 超声定位显微镜()可实现微米尺度肾脏微血管成像结合单个微气泡造影剂可评估微血管血流速度微计算机断层扫描技术()可测量肾小球微血管密度等结构参数肾脏 灌注成像、磁共振动脉自旋标记技术可分析肾皮质和髓质微血管功能和微循环灌注水平肾脏血氧水平依赖磁共振成像()成像可监测脱氧血红蛋白的波动情况评估肾脏氧含量 激光散斑对比成像()可实时动态观测肾脏微循环血流多尺度激光散斑对比成像系统结合不同倍率 微血流成像的特点可用于评估肾脏微血流动力学 此外双光子显微镜光源为红外脉冲激光具有较强的穿透力和较低光毒性故可对肾脏微循环进行长时程检测支持对微血流动力学、血氧分压和单根微血管血流信号的变化进行跟踪 基于光声显微镜()的无标记 许梦婷肾脏成像技术可量化毛细血管血流灌注量、血红蛋白浓度及氧饱和度实现氧代谢率的测定 光片荧光显微镜()可获得全肾脏毛细血管三维整体成像 各肾脏微循环测评技术优势及局限性见表 微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 表 肾脏微循环测评技术优势及局限性成像技术优势局限性无创、可定量评估肾微循环血流灌注的变化有辐射、需造影剂成像迅速、光毒性及光漂白性小、时空分辨率高横向分辨率低、组织厚度大时光散射会造成成像质量降低安全性、实时性、可重复性较好需要造影剂、受限于声学衍射无创、无需外源造影剂、可重复性好受微血流速度影响无创、空间分辨率超过声衍射极限扫描时间长、图像质量依赖于微泡在血管中的浓度和分布适用范围广、无创、无需造影剂、高帧成像可测评微血流、可重复性较好易引起运动伪像、时相性差灵敏度高、成像分辨率高采集时间较长非接触、实时动态只能采集平面信息无法实现立体探测可评估肾脏氧合水平、无创、无需造影剂易形成运动伪影穿透力强、光毒性及光漂白性小、光亮度和信噪比高、可长时程检测扫描速度慢、多色成像易串色灵敏度高、信噪比高、实时无创评估微循环血流和氧穿透深度较差需要耦合剂注:超声造影磁共振动脉自旋标记技术双光子显微镜.血清学筛选可反映肾脏微循环功能的血清标志物有助于临床肾脏疾病的早期诊断和评估 可溶性血栓调节蛋白、蛋白 与 患者肾脏微循环功能损伤有关 患者微血管内皮细胞糖萼损伤标志物透明质酸和 的升高程度与肾病严重程度和分期相关 肾脏微循环受损与尿白蛋白与肌酐比值相关 同型半胱氨酸、血管内皮生长因子等可反映肾脏微循环功能的指标与 肾脏微血管并发症的发生进展和肾功呈正相关 上述血清标注物为全面准确评估肾脏微循环功能提供了参考依据 靶向微循环的肾脏疾病治疗策略肾脏微循环功能障碍与肾脏疾病密切相关靶向微循环的治疗或辅助治疗策略可为临床肾脏疾病临床诊疗提供新思路前列地尔、前列环素衍生物贝前列素钠等能抑制炎症和氧化应激减轻蛋白尿、扩张微血管、促进 患者肾脏微循环功能恢复延缓 疾病进程 乌司他汀、右美托咪定等可通过抑制、等炎性因子稳定 钙黏蛋白的表达水平保持 患者肾脏微血管屏障完整性和通透性 液体复苏联合去甲肾上腺素可恢复失血性休克相关 肾脏微循环血流灌注和微循环氧水平促进肾脏微血管生成与抑制肾脏纤维化的生长因子和细胞疗法具有一定的转化潜力 与弹性蛋白样多肽载体融合的治疗性融合蛋白可诱导肾巨噬细胞向抗炎 表征转化从而抑制炎症改善肾脏微循环血流灌注、肾小球滤过率和纤维化胶质细胞源性神经营养因子可通过/信号通路增强脂肪间充质干细胞的微血管生成和修复能力抑制肾纤维化 霉酚酸酯可抑制 患者肾血管微血栓形成此外中药成分对调节肾脏微循环同样具有较好功效 白蒺藜皂苷可抑制 /通路抑制炎症反应、减轻肾小球 和补体 沉积降低蛋白尿 参芪地黄汤可改善早期 患者的肾脏微血流动力学减轻蛋白尿 电针针刺“足三里”、“胃脘下俞”可提高肾小管管周毛细血管血流速度缓解肾脏微血管结构及功能损伤 小结和展望肾脏微循环功能障碍参与肾脏疾病发生发展机制其共性病理机制包括各种因素导致的肾脏微血管结构异常、微血管内皮细胞功能障碍及微血流动力学紊乱 开发和应用基于光学和声学的肾脏微循环功能测评平台、寻找肾脏微循环的血清标志物有望为临床评估肾脏微循环提供新的范式和路径筛选靶向微循环的血管活性药物、小分子、中药成分和基于生长因子和细胞疗法等新的方案可为临床肾脏疾病的治疗提供新的候选策略具有一定的转化医学价值 肾脏微循环研究进展本文作者简介:许梦婷()女汉族硕士研究生研究方向:微循环理论和技术的临床转化应用研究微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 参考文献 .():.():.():.():.():.:.():./.():.:.():.:.():.:.():.():.:.():.():.:.宋晓红 刘明明 王春晓 等.自发性高血压大鼠肾脏和胰腺微循环血流灌注和自律运动变化.微循环学杂志 ():.:.():.():.():.赵 鹏.缬沙坦胶囊联合前列地尔注射液治疗慢性肾小球肾炎的价值研究.当代医学 ():.:.:.():.():.:.():.():.():.():.许梦婷 .():.():.():.何小魁 王胜来 田子亮 等.血清血管内皮生长因子及同型半胱氨酸水平与 型糖尿病患者微血管病变的关系.中华检验医学杂志 ():.()():./.():.():.():.().():.():.沈海燕 李向东 李 毅 等.霉酚酸酯对狼疮性肾炎的治疗效果及肾脏病理分析.国际泌尿系统杂志 ():.王 晶 孟祖东 方 勇 等.白蒺藜皂苷对系统性红斑狼疮模型小鼠免疫功能和肾功能的影响.中国药业 ():.郝 尧 张扬帆 胡杰.参芪地黄汤对气阴两虚型早期糖尿病肾病患者血清炎症因子、肾功能及微循环的影响.现代中西医结合杂志 ():.魏文静 廖美华 谭宇航 等.基于双光子技术研究电针对糖尿病小鼠肾血管微循环的调控作用.针刺研究 ():.():.微循环学杂 志 年第 卷第 期综 述 欢迎订阅 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