帕立骨化醇与西那卡塞治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效比较.pdf

基金项目:河南省科技发展计划项目(152102310209);河南省新乡市科技攻关计划项目(GG2019032)作者单位:453000新乡医学院第五临床学院(鲁旭柯、武梦梦);453000新乡医学院附属人民医院肾内科(杨福燕、刘雨辰)通信作者:杨福燕,电子信箱:fufuyan 帕立骨化醇与西那卡塞治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效比较鲁旭柯杨福燕刘雨辰武梦梦摘要目的比较帕立骨化醇与西那卡塞治疗维持性血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的疗效和安全性。方法前瞻性选取 2020 年 9 月 2021 年 9 月于新乡医学院附属人民医院血液净化中心行维持性血液透析治疗的继发性甲状旁腺功能亢进患者 50 例,采取单盲设计和随机数字表法将其分为观察组和对照组,每组各 25 例,观察组患者采用帕立骨化醇治疗,对照组患者采用西那卡塞治疗,持续治疗 6 个月。观察治疗前和治疗 1、3、6 个月后的全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)、血钙、血磷、钙磷乘积、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平及药物不良反应。结果治疗 6 个月后,观察组患者的总有效率为 91.66%,高于对照组(86.36%),差异有统计学意义(P 0.05);观察组患者的 iPTH、ALP 水平较对照组下降更明显,差异均有统计学意义(P 0.05);就血磷、血钙水平和钙磷乘积而言,对照组下降更明显,差异均有统计学意义(P 0.05)。结论帕立骨化醇、西那卡塞均可有效降低维持性血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进患者的 iPTH、ALP 水平,且帕立骨化醇疗效优于西那卡塞,但西那卡塞在降低血钙、血磷水平及钙磷乘积方面优于帕立骨化醇,远期疗效及安全性需延长研究时间、扩大样本量进一步评价。关键词帕立骨化醇西那卡塞维持性血液透析继发性甲状旁腺功能亢进中图分类号R589文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.07.016Efficacy Comparison of Paricalcitol and Cinacalcet in the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in Maintenance Hemodialysis Pa-tients.LU Xuke,YANG Fuyan,LIU Yuchen,et al.The Fifth Clinical College of Xinxiang Medical University,Henan 453000,ChinaAbstractObjectiveTo compare the efficacy and safety of paricalcitol and cinacalcet in the treatment of maintenance hemodialysispatients with secondary hyperparathyroidism.MethodsFifty patients with secondary hyperparathyroidism who received maintenance he-modialysis treatment in Hemopurification Center of Peoples Hospital Affiliated to Xinxiang Medical University from September 2020 toSeptember 2021 were selected,and they were divided into observation group and control group by single-blind method and random num-ber method,25 cases in each group,patients in observation group were treated with paricalcitol,and patients in control group were treatedwith cinacalcet,continued treatment for 6months.The intact parathyroid hormone(iPTH),serum calcium,serum phosphorus,calcium-phosphorus product,alkaline phosphatase(ALP)and the incidence of adverse reactions before treatment and 1month,3months and6months after treatment were observed.Results After 6months of treatment,the total effective rate in the observation group was91.66%,which was higher than that in the control group(86.36%),the difference was statistically significant(P 0.05);the levelsof iPTH and ALP in the observation group decreased more significantly than those in the control group,and the differences were statistical-ly significant(P 0.05);in terms of serum phosphorus,serum calcium levels and calcium-phosphorus product,the control group de-creased more significantly,and the differences were statistically significant(P 0.05).Conclu-sionBoth paricalcitol and cinacalcet can effectively reduce the iPTH and ALP levels in maintenance hemodialysis patients with secondaryhyperparathyroidism,and the efficacy of paricalcitol is better than that of cinacalcet.Cinacalcet is better than paricalcitol in reducing ser-um calcium and phosphorus levels and calcium-phosphorus product.The long-term efficacy and safety need to be further evaluated byextending the study time and expanding the sample size.Key wordsParicalcitol;Cinacalcet;Maintenance hemodialysis;Secondary hyperparathyroidism77医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperpara-thyroidism,SHPT)是慢性肾脏病(chronic kidney dis-eases,CKD)患者常见的并发症,患病率高达 70%,可引起钙磷失衡、骨转运相关疾病、血管及软组织的钙化、心脑血管疾病发生率和病死率升高,严重影响了患者的生活质量1。因此,SHPT 的早期发现、诊断和治疗就显得尤为重要。目前,SHPT 的药物治疗主要包括钙敏感受体激动剂(西那卡塞)、活性维生素 D 类似物(骨化三醇、帕立骨化醇)等2。本研究通过比较帕立骨化醇与西那卡塞治疗 SHPT 的疗效和安全性,为维持性血液透析(maintenance hemodial-ysis,MHD)伴 SHPT 患者的治疗提供了新的思路和理论依据,现报道如下。资料与方法1.研究对象:前瞻性选取 2020 年 9 月 2021 年9 月于新乡市血液净化中心(隶属于新乡医学院附属人民医院)行 MHD 伴 SHPT 的患者 50 例。采取单盲设计和随机数字表法将入组患者分为观察组和对照组,每组各 25 例。纳入标准:均符合改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease:Improving Global Out-comes,KDIGO)指南中的 SHPT 诊断标准3;规律血液透析 6 个月以上,600pg/ml 全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)2000pg/ml;年龄18 岁;每周行高通量血液透析 3 次,每次 4h,透析液钙浓度为 1.5mmol/L;血钙水平为 2.1 2.5mmol/L,血磷水平为 0.81 2.45mmol/L,钙磷乘积 65mg2/dl2;治疗前 2 周停用活性维生素 D 及其类似物、拟钙剂等影响 iPTH 水平的药物。排除标准:原发性甲状旁腺功能亢进及甲状旁腺超声提示甲状旁腺腺瘤患者;严重的心脑血管疾病(如大面积脑梗死、脑出血,严重的冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死等)患者;合并严重感染、结核、恶性肿瘤、精神及神经疾病等;消化道严重溃疡、出血患者;对本研究药物过敏的患者。剔除标准:治疗期间持续 iPTH 50%或 单次 iPTH 水 平 2.6mmol/L,或钙磷乘积65mg2/dl2;维持原剂量:不满足减少剂量或增加剂量的条件;增加原剂量的50%:iPTH 水平下降幅度 30%或 iPTH 水平300pg/ml,且血钙2.6mmol/L、钙磷乘积 50%或单次 iPTH水平 150pg/ml,或血钙 1.88mmol/L;维持原剂量:不满足减少剂量或增加剂量的条件;增加剂量,每次 25mg,调整间隔4 周:iPTH 水平下降幅度 2.1mmol/L。3.检测指标:入组患者在透析前留取空腹静脉血,采用 BC-20 全自动血细胞形态分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)检测血红蛋白(he-moglobin,HGB)(比色法),ZY-1200 全自动生化分析仪(上海科华生物工程股份有限公司)检测血钙(偶氮胂法)、血磷(紫外直接法)、碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)(AMP 缓冲液法)、血清白蛋白(albumin,ALB)(溴甲酚绿法)及 C 反应蛋白(Creactive protein,CRP)(免疫比浊法)水平,Cobas e601型全自动电化学发光仪(瑞士罗氏公司)检测 iPTH(自动免疫分析法)水平,通过血钙、血磷计算钙磷乘积。4.临床疗效:根据治疗前后患者的血清 iPTH 水平变化幅度进行药物疗效评估,其中 iPTH 水平下降超过原基础水平 75%为显效;iPTH 水平下降超过原基础水平 25%75%为有效;iPTH 水平下降未超过87论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7原基础水平 25%为无效4。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数 100%。5.统计学方法:应用 SPSS 25.0 统计学软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差(x s)表示,组内两两比较采用配对样本t 检验,组间两两比较采用独立样本 t 检验,组内及组间多重数据比较采用重复测量资料方差分析;不符合正态分 布 的 计 量 资 料 以 中 位 数(四 分 位 数 间 距)M(Q1,Q3)表示,组间比较采用秩和检验。计数资料以例数(百分比)n(%)表示,组间比较采用 2检验,以 P 0.05,表 1)。表 1两组患者的基线资料比较n(%),x s,M(Q1,Q3)项目观察组(n=24)对照组(n=22)t/z/2P性别1.3070.253男性17(70.83)12(54.55)女性7(29.17)10(45.45)年龄(岁)52.38 12.0555.05 13.08-0.8310.410透析时间(月)70.50(39.75,102.00)73.50(28.25,97.50)-0.4730.636原发病慢性肾小球肾炎10(41.7)9(40.9)糖尿病肾病5(20.8)2(9.1)高血压肾病5(20.8)7(31.8)3.7220.455多囊肾1(4.2)3(13.6)其他原因3(12.5)1(4.6)治疗前 ALB(g/L)37.97 4.0438.97 3.14-0.9280.359治疗前 HGB(g/L)111.38 18.78115.27 18.08-0.7160.478治疗前 CRP(mg/L)8.51(5.60,15.00)11.89 6.64-0.6600.5092.两组患者的临床疗效比较:详见表 2(2=8.270,P=0.016)。表 2两组患者的临床疗效比较n(%)组别显效有效无效总有效观察组11(45.83)11(45.83)2(8.34)22(91.66)对照组2(9.09)17(77.27)3(13.64)19(86.36)3.两组患者治疗前后 iPTH、ALP 水平比较:治疗后 1、3、6 个月,两组患者的 iPTH、ALP 水平均较治疗前显著下降,差异有统计学意义(P 0.01);观察组患者的 iPTH 水平在治疗后 3、6 个月较对照组下降明显,ALP 水平在治疗后 1、3、6 个月较对照组下降明显,差异均有统计学意义(P 0.05,表 3)。表 3两组患者治疗前后 iPTH、ALP 水平比较x s,M(Q1,Q3)项目观察组(n=24)对照组(n=22)t/zPiPTH(pg/ml)治疗前936.01(783.49,1170.07)906.25(661.15,1279.34)0.0880.930治疗后 1 个月681.06 247.03637.70(548.28,984.18)1.0120.312治疗后 3 个月403.73(297.46,729.37)680.41 276.29-2.4300.015治疗后 6 个月371.99 243.84544.25 277.52-2.2410.030ALP(U/L)治疗前161.00(118.25,191.50)180.77 76.29-0.4180.676治疗后 1 个月105.50(75.75,145.50)125.00(101.25,198.00)-2.0130.044治疗后 3 个月82.50(64.00,114.50)147.73 65.00-2.8270.005治疗后 6 个月70.00(59.00,107.25)120.50(95.25,186.75)-3.4750.001与治疗前比较,P 0.05);血钙在治疗后 3、6 个月较治疗前升高,差异均有统计学意义(P 0.05)。与治疗前比较,对照组血钙在治疗后3、6 个月显著下降,差异均有统计学意义(P 0.01);血磷及钙磷乘积在治疗后 1、3、6 个月明显下降,差异均有统计学意义(P 0.05)。对照组血钙、血磷及钙磷乘积在治疗后 1、3、6 个月较观察组下降明显,差异均有统计学意义(P 0.05,表 4)。表 4两组患者治疗前后血钙、血磷水平及钙磷乘积比较x s,M(Q1,Q3)项目观察组(n=24)对照组(n=22)t/zP血钙(mmol/L)治疗前2.20(2.14,2.32)2.20(2.17,2.34)-0.7600.447治疗后 1 个月2.27 0.202.10(2.02,2.15)-3.2010.001治疗后 3 个月2.37 0.16 2.02(1.93,2.15)-5.137 0.001治疗后 6 个月2.32(2.25,2.42)2.00 0.14-4.928 0.001血磷(mmol/L)治疗前2.14(1.74,2.23)2.09 0.24-0.5280.598治疗后 1 个月1.99(1.82,2.15)1.83 0.20-2.3430.019治疗后 3 个月1.95(1.75,2.16)1.66 0.25-3.0470.002治疗后 6 个月1.97 0.341.69(1.44,1.79)-3.883 0.001钙磷乘积(mg2/dl2)治疗前57.84(48.40,62.79)60.30(53.64,63.53)-1.1660.244治疗后 1 个月55.44(47.97,62.21)47.66(41.46,50.99)-3.2000.001治疗后 3 个月55.48(51.12,63.37)41.18 6.66-4.728 0.001治疗后 6 个月56.51 10.6339.83 7.16 6.184 0.001与治疗前比较,P 0.05,P 2.75mmol/L),发生率为 4.17%,且经药物剂量调整后恢复正常,与文献报道相似13。提示合理应用帕立骨化醇能够稳定血钙,减少了高钙血症以及转移性钙化的发生,保证了治疗的可持续性14。活性维生素 D 及其类似物虽应用广泛,但部分患者可对其产生耐药性15。西那卡塞可通过提高甲状旁腺细胞上的钙敏感受体对细胞外钙离子的敏感度,从而抑制 iPTH 的合成及分泌,降低血钙、血磷水平,改善骨代谢16。本研究结果显示,西那卡塞可有效降低患者的 iPTH、ALP、血钙、血磷水平及钙磷乘积,避免了高钙血症、高磷血症的发生,降低了血管钙化的风险,这与 Geoffrey 等17的研究结果一致。有研究发现,西那卡塞易出现低钙血症、恶心、呕吐等不良反应16。本研究中对照组患者出现低钙血症 1例,恶心 1 例,轻度呕吐 1 例,不良反 应发生率为13.64%,且有 2 例因严重低钙血症出现下肢抽搐而退出,提示长期口服西那卡塞可能增加低钙血症、胃肠道反应等不良反应的发生率。因此,对于合并低钙血症、消化道疾病的患者,应慎用西那卡塞。此外,本研究发现,治疗 6 个月后,观察组患者的有效率高于对照组(P 0.05),并且在降低 iPTH、08论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7ALP 水平方面更突出。帕立骨化醇为透析时经透析管路推注,可规律用药,生物利用率较高,而西那卡塞为口服药,受胃肠功能及患者依从性影响较大;且西那卡塞主要与血浆蛋白结合,低蛋白血症、贫血等均可能导致其利用率降低等18。国外的一项回顾性分析(1268 例 SHPT 患者,随访 12 个月)显示,41.1%的患者在接受 西 那 卡 塞 治 疗 后 iPTH 水 平 仍 高 于KDIGO 指南目标范围,表现出对西那卡塞的低反应性和不敏感,提示本组疗效差的患者可能有一部分人存在对西那卡塞不敏感19。ALP 能够反映破骨细胞活性,SHPT 患者常伴有ALP 水平升高13。本研究结果显示,两组患者的 ALP水平均随 iPTH 水平下降而下降,且观察组更明显,提示两种药物可能减少 MHD 患者的骨质破坏,降低骨折的发生率11,20。另外,长期的高血磷、高血钙不仅是患者疾病进展的独立危险因素,也会增加患者心血管病死率和全因病死率21。治疗期间,对照组的血钙、血磷水平及钙磷乘积显著低于观察组,提示西那卡塞降低血钙、血磷的作用优于帕立骨化醇。尽管帕立骨化醇对肠道和骨骼的影响仅为骨化三醇的 1/10,但仍有发生高血钙、高血磷的风险12。因此,对于高血钙、高血磷的 SHPT 患者仍不建议使用帕立骨化醇。本研究尚有以下局限性:单中心研究;样本量偏小,抽样误差大,需继续扩大样本量予以验证;研究时间较短,无法观察患者长期获益情况。综上所述,帕立骨化醇、西那卡塞均能够有效降低 MHD 伴 SHPT 患者的 iPTH、ALP 水平,且帕立骨化醇疗效优于西那卡塞,但西那卡塞在降低血清钙、磷及钙磷乘积方面优于帕立骨化醇。参考文献1 Bellasi A,Cozzolino M,Malberti F,et al.New scenarios in seconda-ry hyperparathyroidism:etelcalcetide.Position paper of working groupon CKD-MBD of the Italian Society of NephrologyJ.J Nephrol,2020,33(2):211-2212 郭亮,周文胜,朱恒涛.继发性甲状旁腺功能亢进治疗进展J.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2020,55(9):883-8883 Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)CKD-MBDUpdate Work Group.KDIGO 2017 clinical practice guideline updatefor the 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