D-二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35D二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会通信作者：周洲，中国医学科学院阜外医院实验诊断中心，北京 100037，Email：zhouzhoufuwaihospital.org【摘要】D二聚体（Ddimer）是交联纤维蛋白的降解产物，是凝血和纤溶系统激活的重要标志物之一，已在多种疾病的诊断及治疗中得到广泛应用。近年来，随着对D二聚体研究的不断深入以及检测技术的发展，D二聚体实验室检测和临床应用方面的问题日渐凸显，报告形式亦缺乏规范性，给实验室检测和临床应用均造成诸多困惑。因此，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会组织国内血栓与止血领域的相关专家商讨并制定了 D二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识。本共识从实验室检测方法、质量要求与性能评价、样本处理与分析影响因素、结果报告，以及在不同疾病诊疗中的应用问题分别进行了阐述，以期解决D二聚体在实验室检测中面临的关键问题，为D二聚体在临床中的合理应用与正确解读提供参考。【关键词】实验室；检测；临床应用；D二聚体Chinese expert consensus on Ddimer laboratory testing and clinical application Chinese Society on Thrombosis and HemostasisCorresponding author:Zhou Zhou,Department of Laboratory Medicine,Fuwai Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100037,China,Email:zhouzhoufuwaihospital.org【Abstract】Ddimer is a degradation product deriving from the plasminmediated degradation of crosslinked fibrin.It serves as a biomarker for the activation of coagulation and fibrinolysis,and has been extensively utilized in the diagnosis and treatment of various diseases.However,in recent years,issues related to Ddimer laboratory testing and its clinical application have become increasingly prominent.The lack of standardization in reports has led to confusion in both laboratory testing and clinical application.To address this,the Chinese Society on Thrombosis and Hemostasis brought together experts in the field of thrombosis and hemostasis in China to discuss and develop the Chinese Expert Consensus on DDimer Laboratory Testing and Clinical Application.This consensus focuses on laboratory testing methods,quality requirements,performance evaluation,sample processing,analysis interference,result reports,and clinical application of Ddimer.Its aim is to optimize the key issues related to Ddimer testing in laboratories and provide guidance for the appropriate use and accurate interpretation of Ddimer in clinical settings.【Key words】Laboratories;Testing;Clinical application;DdimerD二聚体（Ddimer）是交联纤维蛋白的降解产物，是体内凝血和纤溶系统活化的重要标志物12，在涉及凝血紊乱相关疾病的诊疗中得到广泛应用35。近年来，随着对D二聚体研究的不断深入以及检测技术的发展，D二聚体实验室检测和临床应用方面的问题日渐凸显，给实验室检测和临床应 标准与规范 DOI：10.3760/112137-20230721-00066收稿日期 2023-07-21 本文编辑 张媛引用本文：中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会.D二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识J.中华医学杂志,2023,103(35):2743-2756.DOI:10.3760/112137-20230721-00066.2743fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35用均造成诸多困惑3，69。国内D二聚体检测系统多样，不同检测系统结果存在较大偏差，可能导致临床对检测结果产生误解。鉴于此，中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会组织国内血栓与止血领域相关专家，针对实验室及临床的关键问题，起草制定 D二聚体实验室检测与临床应用中国专家共识，以期解决D二聚体在实验室检测中面临的关键问题，为 D二聚体在临床中的合理应用与正确解读提供参考。一、制定过程及推荐意见分级1.制定过程：本共识由来自全国检验与临床等相关领域的多学科专家历经7个月、5轮共同讨论制定。专家委员会讨论了共识题目、需要解决的问题、证据检索以及推荐意见分级等，并对有争议的问题进行讨论改进、逐一调整和反馈。2.证据检索与推荐意见分级：在制定推荐意见时，专家委员会使用了基于所有可用数据的循证方法。分 别 在 PubMed、中 国 期 刊 全 文 数 据 库（CNKI）、中文科技期刊数据库（维普）、万方全文数据库中检索了相关文献，检索的文献类型包括病理生理和机制研究、随机对照试验、荟萃分析、描述性研究、队列研究和综述等。专家委员会对推荐意见进行了以下分级：（1）强推荐；（2）推荐；（3）弱推荐。二、D二聚体病理生理学D二聚体是交联纤维蛋白的降解产物。纤维蛋白原在凝血酶的作用下，形成纤维蛋白单体（fibrin monomer，FM），FM以半交错、重叠的方式自发地聚合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白多聚体，进而在F a催化下共价交联，形成交联纤维蛋白多聚体1011，即不可溶的纤维蛋白。交联纤维蛋白多聚体在纤溶酶的作用下降解生成大量复杂的长片段X寡聚体（Xoligomer），这些长片段继续分解生成含有由两个共价结合的D结构域（D=D，相当于D二聚体）的大小不一的片段组合，其最终末产物为D=D/E3，9，12。纤溶酶作用于纤维蛋白原或者未交联的纤维蛋白不会产生D二聚体，所以无交联纤维蛋白形成情况下发生的原发性纤溶亢进也不会产生D二聚体。由于D二聚体只在交联纤维蛋白降解时产生，因此 D二聚体可作为机体凝血活化和继发纤溶激活的标志物1314。纤维蛋白（原）降解产物（FDPs）是纤维蛋白原和（或）纤维蛋白被纤溶酶降解后大小不等片段产物的混合物，D二聚体是否包含在内，取决于是否有交联纤维蛋白形成和被降解（图1）。免疫法测定 D二聚体时，检测到的抗原不一定是单一 D=D 或 D=D/E 结构复合物，而是含有D二聚体结构（D=D）的不同片段的混合物（相对分子质量为190 00010 000 000）11，15。另外，在正常生理状态下，约2%3%的血浆纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白的降解可产生少量的D二聚体9，16。D二聚体在体内的半衰期约为8 h，主要通注：FPA为纤维蛋白肽A；FPB为纤维蛋白肽B；FDPs为纤维蛋白（原）降解产物；Xoligomer 为X寡聚体图1 纤维蛋白（原）降解产物生成示意图9 2744fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35过肾脏和网状内皮系统从循环中清除13，17。三、实验室检测（一）检测方法用单克隆抗体识别全血或血浆中的D二聚体表位是D二聚体检测的基本原理9，13。目前临床常用的商品化 D二聚体检测方法主要包括以下4种：全血凝集检测法、酶联免疫吸附法或酶联免疫荧光法、乳胶增强免疫比浊法及化学发光法1314，1820（表1）。根据试剂和检测系统对静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的诊断效能，可分为高敏感度（95%）和中等敏感度（80%94%）两类10。截至 2023 年 5 月，我国注册上市的 D二聚体检测试剂盒及校准品多达500余种（国家药品监督管理局网站查询）。不同检测系统间的D二聚体结果缺乏可比性，即使是基于相同检测原理的不同试剂盒，检测结果也有差异14。这是由于：（1）D二聚体尚未建立标准化溯源体系。尽管国际血栓与止血协会（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）科学与标准化委员会（Scientific and Standardization Committee，SSC）一直致力于国际标准品的研制，但目前尚未实现3，21；（2）不同试剂盒选择的单克隆抗体对混合片段中D二聚体的亲合性不一致，校准品体系无法溯源10；（3）报告单位、正常参考区间（normal reference interval，NRI）及cutoff值的选择存在差异2，14。因此，检验部门需与临床医师沟通，使其了解 D二聚体检测的性能特征及方法的局限性。推荐意见 1：（1）同一医疗机构应采用同一种D二聚体检测方法（强推荐）；（2）不同检测系统间D二聚体检测结果难以相互比较，连续检测建议使用同一检测系统（强推荐）；（3）检验工作者应熟悉本实验室 D二聚体检测的方法、检测敏感度和阴性预测值等（强推荐）。（二）质量要求与性能评价1.精密度：D二聚体检测的不精密度以变异系数（CV）衡 量。美 国 临 床 实 验 室 和 标 准 协 会（Clinical Laboratory and Standards Institute，CLSI）发布的 用于VTE排除的D二聚体定量批准指南22和中国发布的 D二聚体定量检测 行业标准23均推荐：D二聚体检测的批内精密度要求：正常质控品或血浆标本的CV15%，异常质控品或血浆标本CV10%；D二聚体检测的日间精密度CV15%，当D二聚体用于VTE排除诊断时，cutoff值检测结果的日间精密度CV应7.5%。2.线性范围：因D二聚体在不同疾病情况中的升高幅度不同3，D二聚体线性范围应尽量宽广，检测上限应尽量覆盖疾病所需浓度范围。3.敏感度及阴性预测值：根据D二聚体检测结果排除VTE时，D二聚体在cutoff值浓度水平处的敏感度应97%，阴性预测值应98%（可信区间的下限95%）2223。如果检测方法不够敏感，不能可靠地排除VTE时，实验室和临床均应知晓该测试不适用于此临床用途。4.交叉反应：D二聚体检测试剂应不与其他FDPs存在可变交叉反应9。5.生物变异度与样本保存：D二聚体在离体后的血液样本中至少可以稳定24 h，血浆存于-24-74，可以至少稳定24个月22。使用冻存的血浆样本时，需要在 37 水浴中快速复融后再进行检测。6.cutoff 值：实 验 室 应 使 用 经 临 床 验 证 的cutoff值，因为该诊断阈值在临床决策中起着至关重要的作用9，15。推荐意见2：（1）D二聚体检测的批内精密度：正常质控品或血浆标本CV应15%，异常质控品或血浆标本CV应10%；日间精密度CV应15%，当D二聚体用于VTE排除诊断时，应设置质控靶值水平在cutoff值附近的室内质控，且cutoff值检测结果的日间精密度CV应7.5%（强推荐）；（2）D二聚体在 cutoff值浓度水平处的敏感度应97%，阴性预测值应98%（可信区间的下限95%）（强推荐）。（三）样本处理与分析影响因素D二聚体检测受众多因素影响，遇到可疑或与表1 D二聚体不同检测方法的特点检测方法全血凝集检测法酶联免疫吸附法酶联免疫荧光法乳胶增强免疫比浊法化学发光法类型定性、定量定量定量定量定量检测时间220 min24 h3540 min15 min2540 min优点全血、方便快速敏感敏感、自动、线性范围宽敏感、自动、快速敏感、自动、线性范围宽缺点敏感度欠佳、手工操作、通量低手工操作、耗时、线性范围不理想通量低线性范围不理想缺乏临床验证 2745fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35患者临床表现不相符的结果时，应综合考虑检验前、中、后的潜在影响因素。1.样本采集：可使用血浆或全血样本进行D二聚体检测。单独的D二聚体检测可选择柠檬酸盐、肝素或乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝样本，但肝素和EDTA会影响凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血因子、凝血因子等的检测，而其常与D二聚体共同送检。因此，目前CLSI和WHO推荐采用含3.2%（105109 mmol/L）柠檬酸钠的抗凝血浆进行 D二聚体检测，血液与抗凝剂比例为9 12425。依照 WS/T3592011 的要求采集血浆样本26。采样量偏低可能导致D二聚体结果偏低，样本中有血凝块则可导致D二聚体结果偏高。实验室在分析前及审核显著异常结果时应检查样本质量，以确保结果的准确性27。2.样本运送和处理：样本应在室温环境（1522）下、尽可能短的时间内（通常1 h）转运至实验室，样本测试前可于室温或4 保存24 h。对于标本类型要求为血浆的检测系统，推荐以1 500g离心15 min获取乏血小板血浆25。提高离心力可缩短离心时间，有助于改善急诊样本周转时间，但实验室需验证所用离心条件的可靠性28。3.分析干扰物质：现有研究多数未发现一般程度的脂血、黄疸对D二聚体检测有明显影响，但这些研究多基于某个特定的检测系统，不能代表所有检测系统2931。严重的脂血可通过将血浆高速离心（例如室温下10 000g离心10 min）后吸取下层血浆的方法减少影响。不同原因造成的标本溶血对D二聚体检测结果的影响各异，干扰程度也与检测方法学相关。尽管CLSI建议拒收所有溶血标本25，但临床上大部分溶血标本的溶血程度不严重，实验室也缺乏手段来快速判断标本是否为体外溶血，因此标本中较低浓度的游离血红蛋白（Hb3 d或近12周内大手术沿深静脉走行的局部压痛全下肢水肿与健侧相比，小腿肿胀长周径3 cm既往有下肢深静脉血栓形成病史凹陷性水肿（症状侧下肢）有浅静脉的侧支循环（非静脉曲张）存在与下肢深静脉血栓形成类似或相近的诊断评分111111111-2注：表中分数相加，评分0分为低度临床可能性；评分12 分为中度临床可能性；评分3分为高度临床可能性；若双侧下肢均有症状，以症状严重的一侧评分为准97JIFXWRIIJJFXWRIIJ&7图2 深静脉血栓（DVT）诊断流程图46 2747fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35PE验前概率评分，推荐中、低度临床可能性的患者进行高敏感度D二聚体检测，阴性（低于cutoff值）者可排除 PE，阳性者进一步行 CT 肺动脉造影（CTPA）检查，明确PE的诊断。对临床可能（两分类法）或高度可能（三分类法）疑似PE的患者，推荐直接行CTPA检查，以明确PE的诊断（图3）。对于血流动力学不稳定的疑似PE患者，D二聚体可不作为初始诊断的必要检查。推荐意见 6：（1）应基于临床经验或临床可能性（Wells 评分或校正的 Geneva 评分）联合 D二聚体检测进行急性PE的筛查。临床评估中、低度可能的患者，高敏感度 D二聚体定量检测结果阴性可除外PE，如D二聚体阳性，建议进一步行确诊检查，如CTPA（强推荐）；（2）D二聚体应满足推荐意见2中的要求（强推荐）。4.D二聚体用于 VTE 诊断年龄校正的 cutoff值：D二聚体排除 VTE 的阴性预测值很高，故其cutoff值的确定至关重要。血浆D二聚体水平随年龄增加而逐渐增高，多项研究表明，与固定的cutoff 值相比，年龄校正的 cutoff 值可显著提高50岁以上VTE患者的阴性排除效率5054。2019年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）肺栓塞指南建议50岁以上中、低度临床可能性 患 者，应 采 用 年 龄 校 正 的 cutoff 值（年 龄 10 g/L FEU）49。例如年龄72岁，适用的cutoff值为 720 g/L FEU。推荐意见 7：对于年龄 50 岁以上的低度 VTE 临床可能性患者，应采用年龄校正的cutoff值（年龄10 g/L FEU），低于cutoff值者为阴性（推荐）。（二）D二聚体在急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）中的应用AAD是指人体大动脉（主动脉）的内层形成溃疡或裂口，血液从裂口涌入，导致主动脉内层和中层分离形成夹层的一类急性疾病55。AAD患者的血液可在夹层中凝固形成假腔内血栓，引起D二聚体升高。AAD发病急，死亡率高，临床表现多种多样，易 与 急 性 冠 状 动 脉 综 合 征（acute coronary syndromes，ACS）、PE等严重疾病混淆，因此早期快速诊断或排除诊断对挽救AAD患者的生命极为重要。1.D二聚体阴性用于低度临床可能AAD的排除诊断：一项纳入1 850例患者的多中心研究显示，D二聚体阴性结合AAD验前概率评分为低度临床可能性，对 AAD 的阴性预测值可达到 99.7%56。表4 肺栓塞（PE）验前概率Geneva评分标准项目既往PE或DVT病史心率（次/min）759495过去1个月内手术史或骨折史咯血肿瘤活动期单侧下肢痛下肢深静脉触痛和单侧肿胀年龄65岁修订版评分（分）335222341简化版评分（分）112111111注：DVT为深静脉血栓；修订版评分临床概率按照三分类法：03分为低度临床可能，410分为中度临床可能，10分为高度临床可能；修订版评分临床概率按照两分类法：05分为PE不可能，6分为PE可能；简化版评分临床概率按照三分类法：01分为低度临床可能，24分为中度临床可能，5分为高度临床可能；简化版评分临床概率按照两分类法：02分为PE不可能，3分为PE可能表3 肺栓塞（PE）验前概率Wells评分标准项目既往PE或DVT病史心率100次/min过去4周内有手术或制动史咯血肿瘤活动期DVT临床表现其他鉴别诊断的可能性低于PE原始版评分（分）1.51.51.51133简化版评分（分）1111111注：DVT为深静脉血栓；原始版评分临床概率按照三分类法：6分为高度临床可能；原始版评分临床概率按照两分类法：4分为PE不可能，4分为PE可能；简化版评分临床概率按两分类法：01分为PE不可能，2分为PE可能3(3(JJ3(3(I3(3(JJFXWRIIJJIFXWRIIJ&7&7图3 血流动力学稳定的疑似肺栓塞（PE）患者的诊断流程图 2748fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35一项纳入437例疑似AAD患者前瞻性队列研究的系统综述显示，D二聚体结果1 600 g/L 对AAD诊断有一定的提示价值，尽管 D二聚体水平升高不能区分 AAD和 PE，但可以帮助快速判断是否需要行紧急胸部 CT 扫描，以确认或排除这两种疾病59。AAD患者容易误诊为ACS。对有胸痛表现的患者，心电图+肌钙蛋白+D二聚体有助于进行快速鉴别，并判断是否需要进一步的影像学检查。例如，有报告显示对伴有主动脉夹层征象的胸痛患者，正常心电图+正常肌钙蛋白+D二聚体水平升高的组合，高度提示为 AAD，而不太可能是 ACS60。此外，临床低度可能性患者D二聚体阴性可以排除AAD；而临床高度可能性患者，即便D二聚体测试结果阴性，仍然不能排除AAD，应直接进行CT血管造影55，61。推荐意见 8：（1）临床低度可能性患者 D二聚体阴性可以排除AAD；而临床高度可能性患者，应直接进行CT血管造影，D二聚体结果阴性不能排除AAD（推荐）；（2）D二聚体升高可用于AAD的辅助诊断，与其他检查联合用于胸痛患者的鉴别诊断和指导下一步诊疗（弱推荐）。（三）D二 聚 体 在 弥 散 性 血 管 内 凝 血（disseminated intravascular coagulation，DIC）中 的应用1.DIC：是在许多疾病基础上，致病因素损伤微血管体系，导致凝血激活，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进，引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征6265。DIC发病凶险，死亡率高1，66，及时诊断DIC对此类患者具有重要意义。2.D二聚体在DIC诊断中的应用：多种病理生理因素均可导致D二聚体升高，单独D二聚体检测并不适宜用于DIC的诊断，但正常的D二聚体可以排除DIC67。整体的凝血实验对于DIC的诊断是有意义的，包括凝血时间、血小板计数、纤维蛋白相关标志物（fibrinrelated markers，FRMs）等。ISTH推荐强调实验室标志物的显性 DIC 标准，增加了D二聚体作为除FDPs之外的另一种FRMs，同时将是否患有相关的潜在疾病作为诊断的前提62，68；D二聚体或纤维蛋白降解产物：中度增加为2分，显著增加为3分；结合潜在疾病的风险评估及血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原积分，总分5分判定为显性DIC。但在临床应用中，如何判断D二聚体的增加幅度给临床带来困惑，在Suzuki等 69 的研究中，将ISTH显性DIC诊断标准中D二聚体3.0 g/ml计为2分，D二聚体7.0 g/ml计为3分，并将DIC评分的cutoff值降低至4分，以获得判定DIC的高敏感度和高特异度。2017年中国弥散性血管内凝血诊断积分系统（Chinese Disseminated Intravascular Coagulation Scoring System，CDSS）强调在基础疾病和临床表现基础上，结合实验室指标（血小板计数、凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间、D二聚体、纤维蛋白原）进行CDSS积分，根据评分结果诊断DIC；非恶性血液病：每日计分1次，7 分时可诊断为 DIC，其中 D二聚体5 mg/L 计为0分、50.8，并显示出较高敏感度和特异度70。如前所述，目前 D二聚体的检测难以标准化，不同检测系统的结果间存在较大差异，因此每个检测系统应评估其相应的诊断DIC的cutoff值。此外，对DIC患者进行D二聚体的连续监测也可为疾病进行性变化提供临床证据，从而指导临床评估和调整治疗策略。推荐意见9：（1）不建议D二聚体单独用于DIC的诊断，应结合其他凝血指标和血小板计数联合评估（推荐）；（2）建议实验室评估或验证其所用D二聚体检测系统相应的诊断DIC的cutoff值（推荐）；（3）连续动态监测DIC患者的D二聚体水平可为临床管理提供依据（推荐）。（四）D二 聚 体 在 新 型 冠 状 病 毒 感 染（COVID19）中的应用COVID19患者因内皮损伤、凝血系统激活以及纤溶抑制，可表现为以高凝为主的凝血紊乱，纤维蛋白过度生成（血栓形成）可致循环微血管和（或）大血管堵塞，继而导致多器官功能障碍71。荟萃分析结果表明，COVID19住院患者VTE发生率 2749fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35可达21.6%35.4%；与未发生VTE患者相比，发生VTE的COVID19患者死亡风险升高2倍以上72。D二聚体水平升高是COVID19相关凝血病最常见的特征73。D二聚体预测COVID19患者VTE风险的价值已被大量临床研究证实，例如法国的一 项 多 中 心 研 究 显 示，D二 聚 体 升 高（3 000 g/L）和白细胞计数升高（12.0109/L）并存时与PE显著相关74。在众多临床实验室指标中，D二聚体具有最高的VTE预测价值75。除了感染急性期，有研究显示 D二聚体峰值水平较高（3 000 g/L）的 COVID19 患者，治愈出院后发生VTE的风险也要升高约4倍76。除预测VTE之外，多项研究表明COVID19患者入院时 D二聚体水平与病情进展密切相关，高水平D二聚体往往提示较差的预后，甚至死亡77。作为应对策略，多个随机对照研究表明，在D二聚体升高的非危重症COVID19住院患者中，与预防剂量相比，给予治疗剂量肝素抗凝能够增加患者存活率7880；而在D二聚体升高的出院患者中，应用预 防 剂 量 直 接 口 服 抗 凝 药（direct oral anticoagulants，DOAC）或称为非维生素 K 拮抗剂口服 抗 凝 药（nonvitamin K Antagonist oral anticoagulants，NOAC）30 d，可降低致死性和非致死性VTE发生率，而不增加出血风险81。据此，ISTH指南推荐在 D二聚体升高、出血风险低的非危重COVID19患者中，应用治疗剂量低分子肝素或普通肝素；而在 COVID19患者出院后，仍有 D二聚体升高者，可考虑应用30 d预防剂量的NOAC82。此外，一些研究证实 D二聚体水平升高是COVID19疫苗接种后疫苗诱导的血小板减少和血栓形成的重要预测因子83。总之，D二聚体检测在COVID19中有预后评估、VTE风险评估、抗凝治疗指导等多方面的应用价值，但其针对各种应用的合适cutoff值和成本效益尚需明确。推 荐 意 见 10：（1）建 议 将 D二 聚 体 作 为COVID19患者入院常规筛查项目之一，入院时的D二聚体水平有助于评估疾病严重程度和预后（强推荐）；（2）建议定期监测住院COVID19患者D二聚体水平，显著升高的D二聚体（如3 000 g/L）提示 VTE风险增加，需考虑排查VTE及给予血栓预防措施（推荐）；（3）对于 D二聚体升高、出血风险低的非危重型COVID19住院患者，应用治疗剂量低分子肝素或普通肝素优于预防剂量（推荐）；（4）COVID19住院患者出院后，仍有D二聚体升高者应用30 d预防剂量DOAC（如利伐沙班）优于不给予抗凝药物（推荐）。（五）D二聚体在抗凝治疗中的应用1.预测口服抗凝治疗患者的不良预后：抗凝治疗可降低D二聚体水平，VTE患者急性期后抗凝期间若D二聚体阳性，其后续血栓复发风险是D二聚体阴性患者的23倍。对于房颤患者，D二聚体可以预测口服抗凝药治疗过程中的心血管事件。一项对269例房颤患者随访2年左右的前瞻性研究显示，口服华法林治疗期间，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）达标患者中约23%表现出 D二聚体水平异常，而出现 D二聚体水平异常的患者发生血栓事件和合并心血管事件的风险分别是D二聚体水平正常患者的15.8倍和7.64倍84。两项大型国际多中心、双盲、随机对照研究发现，无论是接受维生素K拮抗剂（VKA），还是NOAC抗凝的房颤患者，D二聚体水平与抗凝过程中的不良事件风险呈正相关8586。一项入选618例机械瓣膜置换术患者的长期随访研究显示，机械瓣膜置换术后华法林抗凝期间D二聚体水平异常者发生不良事件的风险约是正常者的5倍，多因素回归分析证实D二聚体水平是抗凝期间血栓或心血管事件的独立预测因子87。因此，D二聚体可以预测口服抗凝药治疗过程中的不良事件。2.指导VTE患者口服抗凝药的停药与延长治疗：一项纳入528例受试者的前瞻性研究显示，VTE患者在接受3个月抗凝治疗后，D二聚体水平正常患者的血栓复发风险低，可以安全停药；水平异常患者则建议继续抗凝治疗88。这一结论也得到了后续一项包含410例受试者的多中心队列研究的验证 89。VTE患者抗凝治疗的最佳时限目前尚无定论，相关指南建议抗凝治疗3个月后根据血栓和出血风险高低，决定是否延长抗凝，而D二聚体检测可以为此提供更加个体化的信息。一项纳入7项研究、共计1 818例受试者的荟萃分析显示，D二聚体异常是VTE患者血栓复发的主要预测因子之一90。D二聚体目前已被列入多个VTE复发风险预测模型，如HERDOO2、DASH、Vienna模型等。也有研究发现D二聚体指导下的抗凝治疗获益存在一定的性别差异，在女性人群中的获益显著高于男性，男性无获益89。3.指导VTE患者停药后是否需要恢复抗凝治疗：一项纳入619例受试者的多中心、前瞻性随机对照临床研究（PROLONG研究）发现，在VTE患者 2750fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35停止抗凝后1个月检测D二聚体水平，其中227例（36.7%）患者D二聚体表现为阳性，将此227例患者随机分为恢复抗凝组和不恢复抗凝组，结果显示相较于不恢复抗凝组患者，恢复抗凝组患者VTE复发风险显著降低91。因此该研究建议VTE患者停药后1个月检测D二聚体，若结果阳性，建议恢复抗凝。后续完成的PROLONG 研究进一步发现，VTE患者停药1个月检测D二聚体，阴性患者此后应每2个月检测1次D二聚体；如果D二聚体结果异常，血栓复发风险依然高于持续阴性的停药患者，建议恢复抗凝92。推荐意见11：（1）D二聚体可用于评估口服抗凝药治疗患者的预后（推荐）；（2）D二聚体可用于判断VTE患者是否需要延长抗凝及是否需要恢复抗凝（推荐）。（六）D二聚体在肿瘤中的应用1.D二聚体与肿瘤患者VTE风险评估：肿瘤患者血栓形成风险增加，VTE 是肿瘤患者第二大死因93。基于常规cutoff值的D二聚体水平对VTE诊断的特异性较差9495。D二聚体可用于中到低临床可能性患者VTE的排除，然而在肿瘤患者中，尽管有研究表明设定D二聚体年龄相关cutoff值有助于将肿瘤VTE排除比例提高1倍96，但迄今的研究和指南仍不提倡将D二聚体用于肿瘤VTE的排除94，97。一些研究表明，D二聚体与肿瘤患者VTE风险相关9899。既往有一种经验证的风险评估模型（Khorana评分），包括肿瘤部位、血小板计数、白细胞计数、化疗前血红蛋白水平、促红细胞生成素的使用和体质指数，已用于评估肿瘤患者VTE的风险100。而有研究证实在该评分系统中增加D二聚体水平的测定可以进一步提高VTE风险预测能力101。2.D二聚体与肿瘤筛查及预后判断：肿瘤引起的凝血激活与肿瘤的生长密切相关。在没有血栓形成的乳腺癌、前列腺癌、肺癌及妇科肿瘤患者中即可能存在D二聚体水平升高102。组织因子是激活外源性途径的关键因子，在肿瘤转移和进展中起着至关重要的作用。因此，D二聚体水平升高可能是组织因子异常活跃的结果，这提示一般人群中出现不明原因的D二聚体升高时，要考虑对肿瘤的排查。远处转移是肿瘤患者预后不良的主要原因103，凝血与纤溶激活伴随肿瘤生长、转移、血栓形成和血管生成全过程104。荟萃分析表明不同类型实体肿瘤患者治疗前血浆D二聚体升高与不良生存率相关105，因此，血浆D二聚体水平可能有助于评估肿瘤患者的预后。除了肿瘤，D二聚体升高可见于多种临床状况，仍需更多研究数据以明确D二聚体在不同类型肿瘤筛查、预后判断中的敏感度与特异度，以及D二聚体是否可以整合到一些肿瘤分期系统中。推荐意见 12：（1）由于排除效率较低，不提倡将 D二聚体常规用于肿瘤患者 VTE 的排除（推荐）；（2）D二聚体与其他临床因素结合，可用于肿瘤患者VTE风险的评估（推荐）；（3）肿瘤治疗前，D二聚体结果有助于实体肿瘤患者的预后评估（弱推荐）。（七）D二聚体在妊娠期中的应用妊娠期受激素水平等影响，血液中纤维蛋白原、F等凝血因子水平增加，抗凝蛋白活性降低，使机体呈现出高凝倾向以减少母体分娩时的出血106，因此，妊娠期健康女性D二聚体可生理性增高，且水平随孕周的增加而逐渐上升107。妊娠期D二聚体的正常参考区间不同于正常人群，有部分研究建立了针对不同妊娠周期的D二聚体参考区间107108，但受采血时机不同、人群选择偏倚、检测平台差异等多种因素影响，目前尚无广泛接受的妊娠期D二聚体正常参考区间。研究显示，妊娠期间VTE风险增加45倍109。由于妊娠期正常的生理性D二聚体增高与VTE导致的病理性增高重叠，妊娠期间VTE的临床诊断仍然具有挑战性。多项研究应用YEARS算法（临床评估是否存在DVT的临床表现、咯血和高度疑似PE）结合 D二聚体的检测来排除妊娠期 PE，若YEARS 算 法 中 各 项 均 不 符 合，D二 聚 体 1 000 ng/ml可排除PE；即使YEARS算法临床评估1项及 1项以上符合，但 D二聚体500 ng/ml也可排除 PE，使用YEARS算法结合D二聚体可以减少影像学检查和辐射暴露110113。但目前由于D二聚体水平在不同检测系统中存在较大的差异，在临床应用过程中应谨慎。五、结语因 D二聚体尚未实现标准化，在临床应用过程中，检验部门需与临床医师紧密沟通，使其了解所使用 D二聚体试剂和检测方法的性能及局限性，并在特定临床背景下对检测结果进行解释。D二聚体除在上述疾病中具有重要的检测价值之外，在其他疾病和临床情况下如溶栓治疗、重症、ACS等的风险评估中也具有重要意义，但需要未来 2751fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华医学杂志 2023 年9 月19 日第 103 卷第 35 期Natl Med J China,September 19,2023,Vol.103,No.35更多的循证医学证据支持。共识制定专家组组长：周洲（中国医学科学院阜外医院实验诊断中心）执笔者（按姓氏汉语拼音排序）：华潞（中国医学科学院阜外医院呼吸和肺血管病中心）；唐宁（华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科）；许俊堂（北京大学人民医院心内科）；张李涛（武汉亚洲心脏病医院检验中心）；张洋（中国医学科学院阜外医院实验诊断中心）；张真路（武汉亚洲心脏病医院检验中心）；周静（四川大学华西医院检验科）；周洲（中国医学科学院阜外医院实验诊断中心）专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：戴菁（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科）；翟振国（中日友好医院呼吸与危重症医学科）；江虹（四川大学华西医院检验科）；李传保（北京医院检验科）；李登举（华中科技大学附属同济医院血液科）；梁岩（中国医学科学院阜外医院重症医学科）；陆林（上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科）；梅恒（华中科技大学同济医学院附属协和医院血液