结核分枝杆菌细胞壁脂质成分生物活性的研究进展.pdf

基金项目:河西学院青年教师科研基金项目(Q N 2 0 1 9 0 1 5)通信作者:王小莲C o r r e spo n d e n c e t o:WA N G X i a o l i a n E-m a i l:z hy yz h w x l 1 2 6.c o md o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 3-6 1 8 4.2 0 2 3.0 1.0 0 7综述结核分枝杆菌细胞壁脂质成分生物活性的研究进展何娟娟,王小莲河西学院医学院,甘肃 张掖 7 3 4 0 0 0摘 要:结核分枝杆菌(M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s)作为全球流行性、慢性传染病结核病的病原体,其致病机制、耐药性与其特异性细胞壁成分密切相关,尤其是脂质成分,如脂阿拉伯甘露聚糖、海藻糖二霉菌酸酯、酚糖脂等糖脂类。因此,结核分枝杆菌细胞壁脂质成分的相关研究对结核病的诊断、防治具有重要价值。本文对结核分枝杆菌细胞壁部分脂质成分的生物学活性作一综述,以期为结核分枝杆菌相关基础研究提供参考。关键词:结核分枝杆菌;细胞壁结构;脂质;生物活性中图分类号:R 3 7 8.9 文献标识码:AP r o g r e s s o n b i o a c t i v i t y o f l i p i d s o f M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s c e l l w a l lH E J u a nju a n,WA N G X i a o l i a nM e d i c a l C o l l e g e o f H e x i U n i v e r s i t y,Z h a n g y e 7 3 4 0 0 0,G a n s u P r o v i n c e,C h i n aA b s t r a c t:M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s(M.t u b e r c u l o s i s)i s t h e pa t h oge n o f t u b e r c u l o s i s,a gl o b a l epi d e m i c a n d c h r o n i c i n f e c t i o u s d i s e a s e.I t s pa t h oge n i c m e c h a n i s m a n d d r ug r e s i s t a n c e a r e c l o s e ly r e l a t e d t o i t s spe c i f i c c e l l w a l l c o mpo n e n t s,e spe c i a l ly l ipi d s,s u c h a s l ipo a r a b i n o m a n n a n s,t r e h a l o s e-6,6-d i myc o l a t e s,ph e n o l i c glyc o l ipi d s a n d o t h e r glyc o l ipi d s.I t i s o f gr e a t v a l u e t o s t u dy t h e l ipi d s o f M.t u b e r c u l o s i s c e l l w a l l f o r t h e d i agn o s i s a n d pr e v e n t i o n o f t u b e r c u l o s i s.I n o r d e r t o pr o v i d e a r e f e r e n c e f o r t h e r e l a t e d b a s i c r e s e a r c h o f M.t u b e r c u l o s i s,t h i s r e v i e w s u mm a r i z e d t h e r e c e n t pr ogr e s s o n t h e b i o a c t i v i ty o f v a r i o u s l ipi d s o f M.t u b e r c u l o s i s c e l l w a l l.K e y w o r d s:M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s;C e l l w a l l s t r u c t u r e;L ipi d;B i o a c t i v i ty 结核分枝杆菌(Myc o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s)是一种极具危害性的兼性细胞内寄生菌。据世界卫生组织(W o r l d H e a l t h O rga n i z a t i o n,WH O)报道,全球每年有1 0 0多万人死于结核分枝杆菌感染引起的结核病,同时每年有近1 0 0 0 万新发结核病患者,结核分枝杆菌潜伏感染人群接近2 0亿1。此外,多重耐药结核分枝杆菌的出现和增多,也给结核病的治疗和预防带来了严峻挑战。为此,联合国2 0 3 0年可持续发展议程 提出2 0 3 0年之前要消除结核病,WH O也提出了在2 0 3 5年“终结结核病”的目标。结核分枝杆菌的细胞壁主要由具有独特和非典型结构的多糖和脂质组成,约占细胞壁干重的6 0%2,该百分比可能会因物种、分离培养、生长条55微生物与感染 J o u r n a l of M i c r o b e s a n d I nfe c t i o n s,F e b r u a ry 2 5,2 0 2 3,1 8(1):5 5-6 4 h t tp:jm i.f u d a n.e d u.c n件不同而异。细胞壁成分可保护结核分枝杆菌免受环境的影响,还能在感染期间调节宿主免疫反应,从而在结核分枝杆菌感染发病机制中发挥重要作用。结核分枝杆菌细胞壁中的脂质成分与其致病能力密切相关,随着脂质含量增多,其毒力增强3。此外,在分枝杆菌中发现的各种海藻糖脂、聚酮化合物和大多数其他脂类在非分枝杆菌生物中是不存在的4。因此,结核分枝杆菌细胞壁中所包含的糖类、脂质,尤其是糖脂类成分的研究对结核病的诊断、防治具有重要价值。本文针对结核分枝杆菌细胞壁中的部分脂质成分的生物活性作一综述,以期为其相关基础研究提供参考。1 结核分枝杆菌的细胞壁结构综合目前国际上关于分枝杆菌的细胞壁结构模型,结核分枝杆菌细胞壁的结构如图1所示,从内向外依次为细胞膜、肽聚糖(pept i d oglyc a n,P G)层、外膜层、荚膜。细胞膜:结核分枝杆菌具有典型的细菌细 胞 膜。P G层:P G与 阿 拉 伯 半 乳 聚 糖(a r a b i n oga l a c t a n,A G)共价连接,A G在其非还原端酯化为-烷基、-羟基长链分枝菌酸(myc o l i c a c i d,MA)。外膜层:结核分枝杆菌外膜是不对称的双层结构5,主要由MA和磷脂构成,非共价连接嵌入丰富的脂质和脂多糖,如磷脂酰肌醇甘露糖苷(ph o sph a t i dyl i n o s i t o l m a n n o s i d e,P I M)、结核菌醇 二 分 枝 菌 酸(ph t h i o c e r o l d i myc o c e r o s a t e,P D I M)、酚糖脂(ph e n o l i c glyc o l ipi d,P G L)、海藻糖单霉菌酸酯(t r e h a l o s e m o n o myc o l a t e,TMM)、海藻 糖 二 霉 菌 酸 酯(t r e h a l o s e-6,6-d i myc o l a t e,T DM)、硫脂(s u l f o l ipi d,S L)、甘露糖帽修饰的脂阿拉伯甘露聚糖(m a n n o s e-c ap pe d l ipo a r a b i n o m a n n a n,M a n L AM),以及各种酰基海藻糖,如二酰基海藻糖(d i a cyl t r e h a l o s e,D A T)等。其中,L AM(M a n L AM)通过P I M锚定基因与细菌细胞膜相连接并贯穿细胞壁到达外膜外6。外膜为高度不可渗透的不对称双层结构,赋予分枝杆菌对许多治疗药物的特征性抗性5,7。荚膜:结核分枝杆菌最外层松散附着着主要由-D-葡聚糖和蛋白质以及少量脂质(占外膜2%3%)构成的荚膜层。荚膜上还含有D-阿拉伯糖-D-甘露聚糖(D-a r a b i n o-D-m a n n a n)等8。M a ny o f t h e c l a s s e s o f(glyc o)l ipi d s d i s c u s s e d i n t h e pape r a r e r epr e s e n t e d s c h e m a t i c a l ly a n d a r e s h o w n i n pr o b a b l e l o c a t i o n s i n t h e c e l l e n v e l ope.L igh t b l u e s t r ipe s r epr e s e n t ga l a c t o s e r e s i d u e s;pu rpl e s t r ipe s r epr e s e n t a r a b i n o s e r e s i d u e s;b r o w n s t r ipe s r epr e s e n t m a n n o s e r e s i d u e s.L M,l ipo m a n n a n;MA,myc o l i c a c i d;M a n L AM,m a n n o s e-c ap pe d l ipo a r a b i n o m a n n a n;P I M,ph o sph a t i dyl i n o s i t o l m a n n o s i d e;P D I M,ph t h i o c e r o l d i myc o c e r o s a t e;P G L,ph e n o l i c glyc o l ipi d;T MM,t r e h a l o s e m o n o myc o l a t e;T DM,t r e h a l o s e-6,6-d i myc o l a t e;S L,s u l f o l ipi d;D A T,d i a cyl t r e h a l o s e;P A T,po lya cyl t r e h a l o s e.M a n L AM w a s f o r m e d by a r a b i n o syl a t i o n o f P I M a n d c o n n e c t e d w i t h b a c t e r i a l c e l l m e m b r a n e t h r o ugh P I M a n c h o r e d ge n e a n d pe n e t r a t e d i n t o o u t e r m e m b r a n e.图1 结核分枝杆菌细胞壁结构F i g.1 S c h e m a t i c d i a g r a m o f c e l l w a l l o f M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s65微生物与感染 J o u r n a l o f M i c r o b e s a n d I n f e c t i o n s,F e b r u a ry 2 5,2 0 2 3,1 8(1):5 5-6 42 细胞壁的脂质成分及其生物活性2.1 MAMA又称霉菌酸(myc o l a t e),不仅存在于分枝杆菌属,还存在于诺卡菌属、红球菌属、棒状杆菌属,不同属菌株所含MA的碳链长度不同。MA的整体分子结构已于2 0世纪6 0年代后期阐明,结核分枝杆菌中MA的典型结构由-烷基、-羟基长链(C 6 0-C 9 0)脂肪酸组成9。结核分枝杆菌具有3大类MA:-MA(二-顺式环丙烷化)、酮基-MA(-甲基支化酮和顺式、反式环丙烷化)和甲氧基-MA(甲醚和顺式、反式环丙烷化)1 0(见图2),以游离形式或酯化成不同糖脂形式存在,如TMM、T DM、葡萄糖单霉菌酸酯(gl u c o s e m o n o myc o l a t e,GMM)等1 1。不同类型的MA攻击中 性 粒 细 胞、诱 导 泡 沫 巨 噬 细 胞(f o a my m a c r oph age,F M)或采用抗原结构进行抗体识别的能力不同,受分枝结构中支链、顺式/反式环丙烷和含氧基团的化学功能影响。MA可刺激T细胞产生细胞因子1 2-1 3,但与C D 1 d反应性自然杀伤T细胞(n a t u r a l k i l l e r T c e l l,N K T)表达的保守T细胞受体(T c e l l r e c ept o r,T C R)不同,迄今为止鉴定的MA反应性T细胞克隆表达多种T C R1 3,因此明确MA亚类的特异性可为开发脂质作为疫苗成分和确定结核病患者免疫显性抗原提供新信息。小鼠实验证明,含氧MA是结核分枝杆菌毒力所必需的1 4。有研究比较不同 MA组成的分枝杆菌,发现只有具有含氧MA的分枝杆菌才会诱导人类 F M的形成,当巨噬细胞被MA诱导成泡沫细胞后,其自身的自噬功能被抑制,这可能是结核分枝杆菌潜伏感染的一个重要因素1 5。同样,-MA在近端位置的环丙烷化显示会影响“索状”的形成和结核分枝杆菌的毒力1 6-1 7。MA在生物膜形成中发挥作用,是一个很好的药物作用靶标。典型的代表是酮基-MA。通过删除mm a A 4(或h m a)基因所得到的缺乏酮基-MA的结核分枝杆菌突变体,被证明在液态生长条件下具有膜缺陷,对利福平高度敏感1 8。因此,分枝杆菌通过调节生物合成酶的水平和活性来控制MA代谢基因的表达,以满足新膜合成及其复杂细胞壁延伸的需求来适应生存环境1 9。2.2 T MM与T DMTMM由1个海藻糖和1个长链脂肪酸形成,在T DM和细胞壁形成过程中充当供体。在细胞质中海藻糖首先转化为TMM2 0,然后通过特定的非典型脂质转运蛋白MmpL 3.5转运穿过细胞膜,由Ag8 5(A、B、C)复 合 物 催 化TMM转 化 为T DM2 1-2 2。因此,抑制TMM转移与乙酰化的化合物是结核分枝杆菌的有效抑制剂。MmpL 3作为一种重要的转运蛋白,是最有希望的抗分枝杆菌药理学靶点之一2 3。T DM由1个海藻糖和2个长链脂肪酸形成,导致结核分枝杆菌呈索状生长,其又称为索状因子(c o r d f a c t o r),是结核分枝杆菌的重要毒力因子。T DM的生物学活性与溶剂相关。在生理盐水中,T DM是无毒的。当T DM以单分子层存在于脂质微滴表面时,其毒性很强2 4-2 5。T DM与油的混合物是增强和刺激免疫反应最有效的佐剂2 5。最新研究表明,与脂质相互作用,激活T DM毒性是内源性脂质性肺炎触发干酪样坏死的重要原因2 6。无毒的结核分枝杆菌也具有T DM,但表面游离的量非常少2 7。T DM分子很大,覆盖在细菌表面,不溶于水,可阻止吞噬溶酶体融合和吞噬体酸化,从而阻止结核分枝杆菌被巨噬细胞杀死和抗原呈递2 8。T DM及其衍生物海藻糖二十二酸酯(t r e h a l o s e-6,6 -d i b e h e n a t e,T D B)对具有抗菌功能的干扰素(i n t e r f e r o n,I F N-)诱导的基因 包括模式识别受体、主要组织相容性复合体(m ajo r h i s t o c o mpa t i b i l i ty c o mpl e x,MH C)I I类 基 因 和I F N-诱 导 的G T P a s e 有延迟抑制作用。T DM通过下调巨噬细胞表面MH C I I类分子表达以阻止T细胞活化,对I F N-诱导的抗原呈递和抗菌基因表达呈负调节,这可能有助于提高结核分枝杆菌感染的持久性2 9。T DM可刺激机体产生高水平的抗体,因此基于T DM的血清诊断可用于诊断肠结核和眼部结核3 0,抗Ag8 5 B、抗 早 期 分 泌 抗 原 靶6(e a r ly s e c r e t e d a n t ige n i c t a rge t-6,E S A T-6)和抗T DM抗体混合物的检测优于单个抗体的检测3 1。同时,T DM在抗肿瘤3 2、诱导细胞因子3 3、促进血管生成3 4等方面具有重要的研究价值。2.3 L AML AM有3部分结构:D-吡喃甘露糖残基、含D-阿拉伯呋喃糖的阿拉伯聚糖、修饰阿拉伯聚糖末端的加帽基序组成的脂化甘露聚糖核心3 5。结核分枝杆菌中的阿拉伯聚糖末端被修饰了由寡甘露糖苷组成的帽子,生成M a n L AM(见图2)。不同类型的结核分枝杆菌核心甘露聚糖和阿拉伯聚糖结构域基本相同,加帽基序的结构和加帽程度因物种而75 何娟娟,等:结核分枝杆菌细胞壁脂质成分生物活性的研究进展L ipi d s b a s e d o n t h e i r f u n c t i o n a l gr o ups.MA,myc o l i c a c i d;T MM,t r e h a l o s e m o n o-myc o l a t e;T DM,t r e h a l o s e-6,6-d i myc o l a t e;L M,l ipo m a n n a n;P D I M,ph t h i o c e r o l d i myc o c e r o s a t e;P G L,ph e n o l i c glyc o l ipi d;M a n L AM,m a n n o s e-c ap pe d l ipo a r a b i n o-m a n n a n;S L,s u l f o l ipi d;A c2S G L,d i a cyl a t e d s u l f oglyc o l ipi d.图2 结核分枝杆菌细胞壁脂质的代表性结构F i g.2 R e p r e s e n t a t i v e s t r u c t u r e s o f M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s c e l l w a l l l i p i d s85微生物与感染 J o u r n a l o f M i c r o b e s a n d I n f e c t i o n s,F e b r u a ry 2 5,2 0 2 3,1 8(1):5 5-6 4异3 5。脂甘露聚糖(l ipo m a n n a n,LM)与P I M作为前体进一步阿拉伯糖基化形成L AM,阿拉伯糖基转移酶E m b C参与L AM的合成,并参与结核分枝杆菌活力的维持,诱导E m b C的活力下降,从而减少L AM的合成 3 6。L AM对天然免疫反应具有深远影响,在诱导人类巨噬细胞和树突细胞产生细胞因子方面表现出不同程度的活性3 7。M a n L AM与天然免疫细胞上的几种C型凝集素配体相互作用3 8,在结核分枝杆菌 感 染 期 间3 9和 卡 介 苗(b a c i l l u s C a l m e t t e-G u r i n,B C G)接种后4 0会诱导产生抗L AM抗体,后者可增强供体巨噬细胞对结核分枝杆菌的摄取和杀伤4 1。人体血清IgG对L AM及其前体阿拉伯甘露聚糖(a r a b i n o m a n n a n,AM)具有特异性,通过抗L AM抗体检测尿液中的L AM,此法填补了急需的简单快速的结核菌检测空白4 2。I s h i d a团队发现2种新的抗AM/L AM单克隆抗体,可识别不同于其他已报道的抗AM/L AM单克隆抗体识别的聚糖表位,对毒性结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌的识别有显著差异,还可检测感染肺中的结核分枝杆菌和L AM4 3。AM及其衍生物阿拉伯甘露聚糖寡糖(a r a b i n o m a n n a n o l igo s a c c h a r i d e,AMO)与各种载体蛋白(如Ag8 5 B)的结合物是结核分枝杆菌疫苗的候选物4 4-4 5。2.4 P D I MP D I M是长链脂质,具有由2个甲基支链脂肪酸长链酯化的苯硫酚核心(见图2)4 6。最新研究认为,P D I M是结核分枝杆菌被巨噬细胞有效吞噬的关键贡献者,其脂质插入巨噬细胞磷脂双分子层内,诱导细胞膜重组,从而促进吞噬作用4 7。被巨噬细胞摄取后,P D I M参与结核分枝杆菌对吞噬体酸化的调节,阻止吞噬体成熟4 7。有研究发现,与野生株相比,P D I M高表达的突变株感染巨噬细胞期间表现出吞噬体逃逸、自噬和坏死的概率增加,提示P D I M 可能参与了巨噬细胞吞噬体逃逸、自噬和细胞凋亡的调节4 8-4 9。P D I M可能会掩盖细菌病原体相 关 分 子 模 式(pa t h oge n-a s s o c i a t e d m o l e c u l a r pa t t e r n,P AM P),导致天然免疫细胞上的T o l l样受体(T o l l-l i k e r e c ept o r,T L R)无法有效识别细菌,从而帮助结核分枝杆菌逃避天然免疫反应5 0。P D I M还与自然或获得性耐药有关。例如,一种P D I M耗尽的海分枝杆菌(Myc o b a c t e r i u m m a r i n u m,M.m a r i n u m)t e s A菌株对利福平、多西环素、环丙沙星和链霉素等抗生素的敏感性增强5 1。P D I M是结核分枝杆菌维持毒力所必需的成分,但其作用可能是间接的。例如牛分枝杆菌(Myc o b a c t e r i u m b o v i s,M.b o v i s)B C G菌株,它的P D I M阳性但无毒。P D I M与众所周知的毒力效应物 E S X-1密切相关。有研究发现,分枝杆菌的吞噬体逃逸需要P D I M和E S X-1共同实现5 2。纯化的P D I M本身不具有免疫原性,不会触发免疫反应5 3,但其通过与E S X-1的复杂联系,可促使疾病过程中受感染的巨噬细胞出现I型I F N反应5 4,须进一步研究。体外传代培养倾向于提高P D I M耗尽细菌的比例5 5,因为P D I M在体外是非必需的,使用固体培养基进行传代可保存P D I M阳性菌株5 6。2.5 P G L大多数分枝杆菌属细菌会产生P G L,但其结构具有种属特异性。结核分枝杆菌的P G L是基于苯酚硫醇的糖脂,具有与P D I M非常相似的脂肪酸主链5 7(见图2)。P G L可抑制T L R 2介导的免疫反应,减少多种促炎细胞因子的产生,如肿瘤坏死因子(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r,T N F-)、白细胞介素6(i n t e r l e u k i n 6,I L-6)、C C趋化因子配体2(C-C m o t i f l iga n d 2,C C L 2)和核因子 B(n u c l e a r f a c t o r B,N F-B)5 8。此外,P G L能通过C C趋化因子受体2(C-C m o t i f r e c ept o r 2,C C R 2)招募巨噬细胞,使细菌传播到下呼吸道5 9。如果结核分枝杆菌不能产生P G L,其将分泌大量与生物合成密切相关的聚糖pH B A D,抑制I F N-的产生,从而抑制免疫反应6 0。C a m b i e r等5 9研究发现了新的结核分枝杆菌逃逸机制,其使用P G L作为毒力因子来触发有害的C C L 2介导的募集信号,细菌不会被常驻巨噬细胞(r e s i d e n t m a c r oph age,RM)破坏,而是通过引导RM将非杀菌单核细胞募集到感染部位来“争取时间”帮助细菌逃逸。P G L与P D I M结构相似,且生物合成均受聚酮合酶(po lyk e t i d e syn t h a s e,P K S)的影响6 1,常将两者并列研究。但P G L具有抗原性,基于P G L-I及其合成模拟物N D-O-B S A的酶联免疫吸附试验(e n zym e-l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s ay,E L I S A)抗体检测被广泛用于多菌型麻风病的诊断6 2。有研究显示,印度尼西亚西爪哇万隆结核病患者血清中抗P G L-I IgG抗 体 的 血 清 阳 性 率为4 1.9 6%6 3。2.6 S LS L是一种在硫酸化海藻糖核心上含有4个酰95 何娟娟,等:结核分枝杆菌细胞壁脂质成分生物活性的研究进展基链的糖脂(见图2)。2 0世纪8 0年代末,有研究证实S L可抑制几种关键宿主细胞对分枝杆菌感染的反应,如巨噬细胞中的溶酶体融合、人中性粒细胞和巨噬细胞的激活,以及细胞因子的产生6 4。但有研究发现,纯化的S L不是经典的促炎刺激物,在多种细胞类型中均未诱导产生T N F6 5。有研究发现,敲除磺基转移酶(s u l f o t r a n s f e r a s e,s t f)s t f 0的结核分枝杆菌突变株无法生成S L-1,但不会损害体外结核分枝杆菌细胞壁的完整性和渗透性;缺乏S L-1的菌株在人类巨噬细胞内的存活率增高,也不影响在鼠巨噬细胞内的存活率;s t f 0突变株对抗菌肽L L-3 7具有更强的抵抗力6 5。此外,一份具有里程碑意义的研究报道了S L新的生物学作用。S h i l o h实验室发现,S L-1能够激活存在于肺部的伤害性神经元,并诱发咳嗽6 6,而咳嗽是结核分枝杆菌传播的主要途径。针对S L在结核分枝杆菌发病机制和毒力中的确切作用尚须进一步深入研究。2.7 S G LS G L是仅在结核分枝杆菌中发现的细胞壁脂质家族,由具有4个不同长度的酰基链的磺基海藻糖核心组成6 7。S G L仅存在于毒力菌株,不存在于模式菌株或疫苗菌株6 8。S G L的合成受P h o P调控6 9。2 0 0 4 年,G i l l e r o n等7 0从结核分枝杆菌中分离出一种新的硫酸化特异性脂质,称为二酰化磺基糖脂(d i a cyl a t e d s u l f oglyc o l ipi d,A c2S G L)(见图2)。其通过C D 1 b分子诱导T细胞反应,使激活的T细胞释放I F N-,同时激活的T细胞能识别结核分枝杆菌感染的抗原呈递细胞,并在体外杀死细胞内驻留的结核分枝杆菌7 0。因此,可利用S G L特异性T细胞研发新的基于脂质的结核病防治策略。3 结语除上述脂质外,结核分枝杆菌细胞壁中还含有一些因含量较低而研究较少的脂类,如甘油磷酸脂7 1。虽然上述脂质成分目前均可通过化学合成进行体外研究7 2,但分枝杆菌细胞壁的各类成分在生长繁殖阶段是动态变化的。例如,细菌在生长停滞状态下TMM和T DM生成减少7 3,而游离MA水平增加7 4;在营养不足、缺氧状态下P D I M合成减少7 5;体外不同营养条件培养下脂质成分的含量和结构也会发生改变7 6。此外,在感染过程中这些脂质成分之间的相互作用也尚未阐明。结核分枝杆菌的致病机制取决于其具有特异性、动态性和免疫调节性的细胞壁成分,须进一步深入研究这些细胞壁成分,尤其是未知且变化的脂质分子,从而有助于了解其感染机制,发现新的药物靶点、疫苗、佐剂及用于结核病诊断的生物学标记等。参考文献1 W o r l d H e a l t h O rga n i z a t i o n.G l o b a l t u b e r c u l o s i s r epo r t 2 0 2 1 R.G e n e v a:W o r l d H e a l t h O rga n i z a t i o n,2 0 2 1.2 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